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出境医 / 临床实验 / HMPL-295S1 在晚期恶性实体瘤患者中的研究

HMPL-295S1 在晚期恶性实体瘤患者中的研究

研究描述
简要总结：
本研究的目的是评估 HMPL-295S1 的安全性、耐受性和 PK 特征，并确定晚期恶性实体瘤患者的 MTD 和/或 RP2D。 RP2D确定后，将扩大至该剂量招募10-15名患者，以进一步评估RP2D的安全性和HMPL-295S1的初步疗效。此外，本研究计划对 HMPL-295S1 的药代动力学生物标志物进行探索性研究。

状况或疾病 干预/治疗阶段
晚期恶性实体瘤药物：HMPL-295S1，剂量递增阶段为5mg至200mg，然后是扩展阶段，推荐剂量为28天的治疗周期。阶段1

详细说明：
本研究预计招募52-87名患者，其中30-60名患者进行剂量递增，招募将持续到剂量组中约有12名患者有反应，以确定RP2D（假设两个剂量组将继续招募至12名患者）患者），另外 10-15 名患者将被纳入确定的 RP2D 剂量水平。研究中最终筛选的患者数量将取决于评估的剂量水平数量、每个剂量组中剂量限制性毒性 (DLT) 的发生率和筛选失败率。
学习规划
学习信息布局表
学习类型 ：介入（临床试验）
预计入学人数 ： 87人参加
分配：不适用
干预模式：单组分配
掩蔽：无（打开标签）
主要目的：治疗
官方名称：研究名称 一项评估 HMPL-295S1 治疗晚期恶性实体瘤患者的安全性、耐受性、药代动力学和初步疗效的多中心、开放标签、I 期临床研究
预计学习开始日期 ： 2021 年 5 月 20 日
预计主要完成日期 ： 2022 年 11 月 30 日
预计 研究完成日期 ： 2024 年 5 月 31 日
武器和干预
手臂 干预/治疗
实验：HMPL-295S1 开放标签治疗臂

在剂量递增过程中，每个剂量组首先进行单剂量PK评价。

在第一治疗剂量水平，单剂量治疗期为5天；从第 2 个剂量水平开始，申办者可以根据可用的 PK 曲线确定将单剂量治疗期调整为 3-5 天。随后，患者将在 28 天的治疗周期（每个周期的第 1-28 天）中连续接受口服 HMPL-295S1 QD，直至达到治疗结束标准。 RP2D扩展队列的患者将直接进入连续治疗期。

药物：HMPL-295S1，剂量递增阶段为5mg至200mg，然后是扩展阶段，推荐剂量为28天的治疗周期。

患者以 5mg QD 的 HMPL-295S1 开始初始剂量治疗，在剂量递增期间，每个剂量组将首先进行单剂量 PK 评估。

在第一治疗剂量水平，单剂量治疗期为5天；从第 2 个剂量水平开始，申办者可以根据可用的 PK 曲线确定将单剂量治疗期调整为 3-5 天。

随后，患者将在 28 天的治疗周期（每个周期的第 1-28 天）中连续接受口服 HMPL-295S1 QD，直至达到治疗结束标准。 RP2D扩展队列的患者将直接进入连续治疗期。


结果措施
主要结果测量 ：
  1. 晚期实体瘤患者口服HMPL-295S1单药治疗的安全性和耐受性； [时间范围：从Cycle 0Day1到Cycle1Day28（每个周期为28天）]
    在 DLT 观察期间发生的剂量限制性毒性 (DLT)。

  2. 口服 HMPL-295S1 的最大耐受剂量 (MTD)。 [时间范围：从第 1 个患者的周期 0Day1（每个周期为 28 天）到最后一个患者在递增阶段的最后一次给药的 MTD。 （最多约 2 年）]
    1. 不良事件 (AE) 和治疗相关 AE 的发生。
    2. 生命体征、实验室参数和 12 导联心电图 (ECG) 结果出现临床显着变化的参与者数量。
    3. 导致剂量中断、减量或永久停药的 AE 发生率。

  3. 推荐的口服 HMPL-295S1 的 II 期临床研究剂量 (RP2D)。 [ 时间范围：基线到最后一名患者在升级阶段完成的最后一次肿瘤评估。 （最多约 2 年）]

    研究者和申办者将根据以下因素共同确定 RP2D：

    1. MTD（如果达到）
    2. PK/药代动力学和相关的有效性和安全性。


次要结果测量 ：
  1. 研究口服 HMPL-295S1 的药代动力学 (PK) 特征。 [时间范围：从给药前到第 0 周期的第 5 天。（第 0 周期包含 5 天）]
    HMPL-295S1 的血浆峰浓度 (Cmax)

  2. HMPL-295S1 的 AUCinf（周期 0）。 [时间范围：从给药前到第 0 周期的第 5 天。（第 0 周期包含 5 天）]
    AUCinf：单次（第一次）给药后浓度与时间曲线下从零到无穷大的面积。

  3. HMPL-295S1 的 AUC(0-tlast)（周期 0）。 [时间范围：从给药前到第 0 周期的第 5 天。（第 0 周期包含 5 天）]
    从零时间到最后一个数据点的 AUC。

  4. 客观缓解率 (ORR) [时间范围：从基线到安全随访结束时的最终评估（最多约 3 年）]
    完全缓解 (CR) 或部分缓解 (PR) 作为根据 RECIST 1.1 评估的最佳缓解的患者百分比；

  5. 反应时间 (TTR) [时间范围：从基线到安全随访结束时的最终评估（最多约 3 年）]
    从第一剂 HMPL-295S1 到第一次客观反应的时间。

  6. 反应持续时间 (DoR) [时间范围：从基线到安全随访结束时的最终评估（最多约 3 年）]
    作为客观反应患者从首次出现 CR 或 PR 到 PD 或因任何原因死亡（以先到者为准）的时间；

  7. 疾病控制率 (DCR) [时间范围：从基线到安全随访结束时的最终评估（最多约 3 年）]
    以CR或PR或疾病稳定（SD）为最佳反应的患者比例，且SD持续时间需≥6周；

  8. 无进展生存期 (PFS) [时间范围：从基线到安全随访结束时的最终评估（最多约 3 年）]
    从第一剂研究治疗到 PD 或因任何原因死亡的时间，以先到者为准；

  9. 总生存期 (OS) [时间范围：从基线到安全随访结束时的最终评估（最多约 3 年）]
    从第一剂研究治疗到因任何原因死亡的时间。


其他结果措施：
  1. 探索性目的：研究HMPL-295S1的药效生物标志物。 [时间范围：在Cycle1Day22给药前至给药后4小时（每个周期为28天）]
    治疗前后血液标本中的生物标志物，ERK下游信号核糖体S6激酶（RSK）的磷酸化水平。


资格标准
资格信息的布局表
适合学习的年龄： 18 岁至 75 岁（成人、老年人）
适合学习的性别：全部
接受健康志愿者：不
标准

纳入标准：

必须满足以下所有条件才能注册：

  1. 充分理解本研究并自愿签署知情同意书；
  2. 18~75岁（含）；
  3. 经组织病理学或细胞学证实的晚期恶性实体瘤患者，标准护理失败或不能耐受标准护理，或因各种原因无法获得标准护理，或没有标准护理（无论以前是否做过手术）；
  4. 至少有一处可测量的病灶（根据 RECIST 1.1 标准）；注意：先前照射过的病灶不能视为靶病灶，除非放疗后的放射学证据表明疾病进展明确；
  5. 美国东部肿瘤协作组 (ECOG) 表现状态评分≤ 1；
  6. 根据研究者的判断，预期寿命≥12 周；

  7. 有足够的骨髓、肝、肾功能（采血前两周内不输全血、血液成分、血制品，不使用粒细胞集落刺激因子或其他造血刺激物或药物纠正）：

    • 中性粒细胞绝对计数≥1.5×109/L；
    • HGB≥90 g/L；
    • 血小板计数≥100×109/L；
    • 血清总胆红素≤1.5×正常上限（ULN）[丙氨酸转氨酶（ALT）和天冬氨酸转氨酶（AST）需正常，吉尔伯特病患者血清总胆红素需≤3×ULN]；
    • 无肝转移患者血清ALT和/或AST≤2.5×ULN（肝转移患者ALT和AST≤5×ULN）；
    • 肌酐清除率 ≥ 60 mL/min（根据 Cockcroft-Gault 公式计算，见附录 11）；
    • 国际标准化比值 (INR) ≤1.5，活化部分凝血活酶时间 (aPTT) ≤ 1.5 ULN。
  8. 育龄男性及其育龄异性伴侣必须同意从签署知情同意书到最后一次给药后90天内使用有效的避孕方法；任何有生育能力的女性（包括已接受输卵管结扎的女性）必须在研究药物首次给药前 7 天内接受血清或尿液妊娠试验且结果为阴性；并且她必须同意使用有效的避孕方法，例如双屏障避孕法、宫内节育器等，从签署知情同意书到最后一剂研究药物后 30 天。绝经后妇女（年龄>50岁，绝经1年及以上，无其他生物学或生理原因）和接受不可逆绝育手术（包括子宫切除术、双侧卵巢切除术或双侧输卵管切除术，但不包括输卵管结扎术）的妇女作为不育，不会受此条件限制。

排除标准：

  • 符合下列条件之一的患者不能参加本研究：

    1. 既往抗肿瘤治疗符合以下任何一项：

      1. 既往使用 ERK 抑制剂治疗并患有 PD；
      2. 首次给药前4周内接受过批准的全身抗肿瘤治疗，包括化疗、靶向治疗、免疫治疗、生物治疗等（激素治疗或抗肿瘤适应症明确的中药、中成药洗脱两周）；
      3. 首次给药前4周内其他介入性临床研究（包括小分子化学药物和大分子抗体）的治疗期内。参与非干预性临床研究（如流行病学研究）的患者可纳入本研究；如果他们停留在一项干预性临床研究的生存随访期，也可以入组。
      4. 首次给药前4周内接受过大手术或根治性放疗（骨转移姑息性放疗除外）。
    2. 与既往抗肿瘤治疗（包括手术、化疗、放疗、靶向治疗和免疫治疗）相关的毒性未恢复至≤ CTCAE 1 级，脱发和神经病变' target='_blank'>周围神经病变除外。既往接受过铂类药物治疗的患者外周神经毒性需要恢复至≤CTCAE 2级；
    3. 中枢神经系统（CNS）恶性肿瘤或已知有中枢神经系统转移的恶性实体瘤患者；
    4. 研究筛选前 2 年内合并其他恶性肿瘤或有其他恶性肿瘤病史（不包括皮肤基底癌或鳞状细胞癌、非黑色素瘤皮肤癌、经适当治疗或根治性切除的甲状腺乳头状癌）宫颈原位癌和原位癌' target='_blank'>导管原位癌）；

    5. 已知有临床意义的肝病史，包括病毒性或其他肝炎，但以下患者除外：

      • 如果乙型肝炎病毒 (HBV) DNA 的聚合酶链反应 (PCR) 检测为阴性，则可以招募 HBsAg 阳性患者。研究者可以在研究治疗期间根据患者的病情和诊断常规提供预防性或治疗性抗病毒治疗；
      • 如果 HCV RNA 的 PCR 检测结果为阴性，则可以招募丙型肝炎病毒 (HCV) 抗体阳性的患者。
    6. 感染人类免疫缺陷病毒（HIV）的患者；
    7. 在第一次给药前一周内存在需要系统治疗的活动性细菌、真菌或病毒感染；
    8. 在首次给药前 2 周或 5 个半衰期（以较长者为准，圣约翰草需要 3 周）内使用 CYP3A 强效诱导剂，参见（附录 5）；
    9. 在第一次使用前一周或三个半衰期（以较长者为准）内使用 CYP3A、P-gp 强效抑制剂或 P-gp、BCRP、MATE 2-K、CYP3A、CYP2C8/OATP1B1 和 CYP2D6/CYP3A 的敏感底物剂量，本排除标准将根据临床研究期间HMPL-295S1的实际剂量和测定的血浆浓度进行调整（见附录5）；

    10. 符合以下任何一项心脏检查标准：

      • 遗传性长 QT 综合征或 QTcF>480 毫秒（公式见附录 10），或正在服用已知可延长 QT 间期或导致尖端扭转型心律失常的药物（附录 6）；
      • 需要临床干预的严重心律失常或传导异常；
      • 心脏功能受损或有临床意义的心脏病，包括但不限于急性心肌梗塞、不稳定型心绞痛、冠状动脉旁路移植术、纽约心脏协会（NYHA，见附录 9）评估的 III/IV 级心力衰竭' target='_blank'>充血性心力衰竭、左心室射血分数 (LVEF) <50%，或入组前 6 个月内出现无法控制的高血压。
    11. 孕妇或哺乳期妇女；
    12. 存在多种影响口服药物吸收、分布、代谢或排泄的因素，如无法吞咽、频繁呕吐、慢性腹泻等；
    13. 目前已知或以前的视网膜病变；
    14. 任何其他疾病、代谢异常、体格检查异常或有临床意义的实验室检查异常，一种可能影响患者依从性或提供理由怀疑患者不适合使用研究药物，或将影响对研究药物的解释的疾病或状态研究结果，或使患者处于高风险，根据研究者的判断。
联系方式和地点

联系人
位置联系人的布局表
联系人：李恩清+86(0)21 20671817 enqingl@hutch-med.com
联系人：吴艳+86(0)21 20671770 yanw@hutch-med.com

地点
位置信息布局表
中国, 上海
复旦大学上海肿瘤中心
上海, 上海, 中国, 200032
联系人：钱宇东 180 1731 7810 yuqian_dong@126.com
首席调查员：于贤君
赞助商和合作者
和记医药有限公司
调查员
调查员信息布局表
研究主任：苏卫国和记医药有限公司
追踪信息
首次提交日期ICMJE 2021 年 4 月 26 日
首次发布日期ICMJE 2021 年 6 月 1 日
最后更新发布日期2021 年 6 月 1 日
预计研究开始日期ICMJE 2021 年 5 月 20 日
预计主要完成日期2022 年 11 月 30 日（主要结局指标的最终数据收集日期）
当前主要结局指标ICMJE
（投稿时间：2021年5月25日）
  • 晚期实体瘤患者口服HMPL-295S1单药治疗的安全性和耐受性； [时间范围：从Cycle 0Day1到Cycle1Day28（每个周期为28天）]
    在 DLT 观察期间发生的剂量限制性毒性 (DLT)。
  • 口服 HMPL-295S1 的最大耐受剂量 (MTD)。 [时间范围：从第 1 个患者的周期 0Day1（每个周期为 28 天）到最后一个患者在递增阶段的最后一次给药的 MTD。 （最多约 2 年）]
    1. 不良事件 (AE) 和治疗相关 AE 的发生。
    2. 生命体征、实验室参数和 12 导联心电图 (ECG) 结果出现临床显着变化的参与者数量。
    3. 导致剂量中断、减量或永久停药的 AE 发生率。
  • 推荐的口服 HMPL-295S1 的 II 期临床研究剂量 (RP2D)。 [ 时间范围：基线到最后一名患者在升级阶段完成的最后一次肿瘤评估。 （最多约 2 年）]
    研究者和申办者将根据以下因素共同确定 RP2D：
    1. MTD（如果达到）
    2. PK/药代动力学和相关的有效性和安全性。
原始主要结局指标ICMJE与当前相同
更改历史记录未发布任何更改
当前次要结局指标ICMJE
（投稿时间：2021年5月25日）
  • 研究口服 HMPL-295S1 的药代动力学 (PK) 特征。 [时间范围：从给药前到第 0 周期的第 5 天。（第 0 周期包含 5 天）]
    HMPL-295S1 的血浆峰浓度 (Cmax)
  • HMPL-295S1 的 AUCinf（周期 0）。 [时间范围：从给药前到第 0 周期的第 5 天。（第 0 周期包含 5 天）]
    AUCinf：单次（第一次）给药后浓度与时间曲线下从零到无穷大的面积。
  • HMPL-295S1 的 AUC(0-tlast)（周期 0）。 [时间范围：从给药前到第 0 周期的第 5 天。（第 0 周期包含 5 天）]
    从零时间到最后一个数据点的 AUC。
  • 客观缓解率 (ORR) [时间范围：从基线到安全随访结束时的最终评估（最多约 3 年）]
    完全缓解 (CR) 或部分缓解 (PR) 作为根据 RECIST 1.1 评估的最佳缓解的患者百分比；
  • 反应时间 (TTR) [时间范围：从基线到安全随访结束时的最终评估（最多约 3 年）]
    从第一剂 HMPL-295S1 到第一次客观反应的时间。
  • 反应持续时间 (DoR) [时间范围：从基线到安全随访结束时的最终评估（最多约 3 年）]
    作为客观反应患者从首次出现 CR 或 PR 到 PD 或因任何原因死亡（以先到者为准）的时间；
  • 疾病控制率 (DCR) [时间范围：从基线到安全随访结束时的最终评估（最多约 3 年）]
    以CR或PR或疾病稳定（SD）为最佳反应的患者比例，且SD持续时间需≥6周；
  • 无进展生存期 (PFS) [时间范围：从基线到安全随访结束时的最终评估（最多约 3 年）]
    从第一剂研究治疗到 PD 或因任何原因死亡的时间，以先到者为准；
  • 总生存期 (OS) [时间范围：从基线到安全随访结束时的最终评估（最多约 3 年）]
    从第一剂研究治疗到因任何原因死亡的时间。
原始次要结果测量ICMJE与当前相同
当前的其他预先指定的结果措施
（投稿时间：2021年5月25日）		探索性目的：研究HMPL-295S1的药效生物标志物。 [时间范围：在Cycle1Day22给药前至给药后4小时（每个周期为28天）]
治疗前后血液标本中的生物标志物，ERK下游信号核糖体S6激酶（RSK）的磷酸化水平。
原始的其他预先指定的结果措施与当前相同
描述性信息
简要标题ICMJE HMPL-295S1 在晚期恶性实体瘤患者中的研究
官方名称ICMJE研究名称 一项评估 HMPL-295S1 治疗晚期恶性实体瘤患者的安全性、耐受性、药代动力学和初步疗效的多中心、开放标签、I 期临床研究
简要总结本研究的目的是评估 HMPL-295S1 的安全性、耐受性和 PK 特征，并确定晚期恶性实体瘤患者的 MTD 和/或 RP2D。 RP2D确定后，将扩大至该剂量招募10-15名患者，以进一步评估RP2D的安全性和HMPL-295S1的初步疗效。此外，本研究计划对 HMPL-295S1 的药代动力学生物标志物进行探索性研究。
详细说明本研究预计招募52-87名患者，其中30-60名患者进行剂量递增，招募将持续到剂量组中约有12名患者有反应，以确定RP2D（假设两个剂量组将继续招募至12名患者）患者），另外 10-15 名患者将被纳入确定的 RP2D 剂量水平。研究中最终筛选的患者数量将取决于评估的剂量水平数量、每个剂量组中剂量限制性毒性 (DLT) 的发生率和筛选失败率。
研究类型ICMJE介入性
研究阶段ICMJE阶段1
研究设计ICMJE分配：不适用
干预模式：单组分配
掩蔽：无（打开标签）
主要目的：治疗
条件ICMJE晚期恶性实体瘤
干预ICMJE药物：HMPL-295S1，剂量递增阶段为5mg至200mg，然后是扩展阶段，推荐剂量为28天的治疗周期。

患者以 5mg QD 的 HMPL-295S1 开始初始剂量治疗，在剂量递增期间，每个剂量组将首先进行单剂量 PK 评估。

在第一治疗剂量水平，单剂量治疗期为5天；从第 2 个剂量水平开始，申办者可以根据可用的 PK 曲线确定将单剂量治疗期调整为 3-5 天。

随后，患者将在 28 天的治疗周期（每个周期的第 1-28 天）中连续接受口服 HMPL-295S1 QD，直至达到治疗结束标准。 RP2D扩展队列的患者将直接进入连续治疗期。

研究武器ICMJE实验：HMPL-295S1 开放标签治疗臂

在剂量递增过程中，每个剂量组首先进行单剂量PK评价。

在第一治疗剂量水平，单剂量治疗期为5天；从第 2 个剂量水平开始，申办者可以根据可用的 PK 曲线确定将单剂量治疗期调整为 3-5 天。随后，患者将在 28 天的治疗周期（每个周期的第 1-28 天）中连续接受口服 HMPL-295S1 QD，直至达到治疗结束标准。 RP2D扩展队列的患者将直接进入连续治疗期。

干预： 药物：HMPL-295S1，剂量递增阶段为 5mg 至 200mg，然后是扩展阶段，推荐剂量为 28 天的治疗周期。
出版物 *不提供

* 包括数据提供者提供的出版物以及 Medline 中由 ClinicalTrials.gov 标识符（NCT 编号）确定的出版物。
招聘信息
招聘状态ICMJE暂未招聘
预计入学人数ICMJE
（投稿时间：2021年5月25日）		 87
最初预计入学人数ICMJE与当前相同
预计研究完成日期ICMJE 2024 年 5 月 31 日
预计主要完成日期2022 年 11 月 30 日（主要结局指标的最终数据收集日期）
资格标准ICMJE

纳入标准：

必须满足以下所有条件才能注册：

  1. 充分理解本研究并自愿签署知情同意书；
  2. 18~75岁（含）；
  3. 经组织病理学或细胞学证实的晚期恶性实体瘤患者，标准护理失败或不能耐受标准护理，或因各种原因无法获得标准护理，或没有标准护理（无论以前是否做过手术）；
  4. 至少有一处可测量的病灶（根据 RECIST 1.1 标准）；注意：先前照射过的病灶不能视为靶病灶，除非放疗后的放射学证据表明疾病进展明确；
  5. 美国东部肿瘤协作组 (ECOG) 表现状态评分≤ 1；
  6. 根据研究者的判断，预期寿命≥12 周；

  7. 有足够的骨髓、肝、肾功能（采血前两周内不输全血、血液成分、血制品，不使用粒细胞集落刺激因子或其他造血刺激物或药物纠正）：

    • 中性粒细胞绝对计数≥1.5×109/L；
    • HGB≥90 g/L；
    • 血小板计数≥100×109/L；
    • 血清总胆红素≤1.5×正常上限（ULN）[丙氨酸转氨酶（ALT）和天冬氨酸转氨酶（AST）需正常，吉尔伯特病患者血清总胆红素需≤3×ULN]；
    • 无肝转移患者血清ALT和/或AST≤2.5×ULN（肝转移患者ALT和AST≤5×ULN）；
    • 肌酐清除率 ≥ 60 mL/min（根据 Cockcroft-Gault 公式计算，见附录 11）；
    • 国际标准化比值 (INR) ≤1.5，活化部分凝血活酶时间 (aPTT) ≤ 1.5 ULN。
  8. 育龄男性及其育龄异性伴侣必须同意从签署知情同意书到最后一次给药后90天内使用有效的避孕方法；任何有生育能力的女性（包括已接受输卵管结扎的女性）必须在研究药物首次给药前 7 天内接受血清或尿液妊娠试验且结果为阴性；并且她必须同意使用有效的避孕方法，例如双屏障避孕法、宫内节育器等，从签署知情同意书到最后一剂研究药物后 30 天。绝经后妇女（年龄>50岁，绝经1年及以上，无其他生物学或生理原因）和接受不可逆绝育手术（包括子宫切除术、双侧卵巢切除术或双侧输卵管切除术，但不包括输卵管结扎术）的妇女作为不育，不会受此条件限制。

排除标准：

  • 符合下列条件之一的患者不能参加本研究：

    1. 既往抗肿瘤治疗符合以下任何一项：

      1. 既往使用 ERK 抑制剂治疗并患有 PD；
      2. 首次给药前4周内接受过批准的全身抗肿瘤治疗，包括化疗、靶向治疗、免疫治疗、生物治疗等（激素治疗或抗肿瘤适应症明确的中药、中成药洗脱两周）；
      3. 首次给药前4周内其他介入性临床研究（包括小分子化学药物和大分子抗体）的治疗期内。参与非干预性临床研究（如流行病学研究）的患者可纳入本研究；如果他们停留在一项干预性临床研究的生存随访期，也可以入组。
      4. 首次给药前4周内接受过大手术或根治性放疗（骨转移姑息性放疗除外）。
    2. 与既往抗肿瘤治疗（包括手术、化疗、放疗、靶向治疗和免疫治疗）相关的毒性未恢复至≤ CTCAE 1 级，脱发和神经病变' target='_blank'>周围神经病变除外。既往接受过铂类药物治疗的患者外周神经毒性需要恢复至≤CTCAE 2级；
    3. 中枢神经系统（CNS）恶性肿瘤或已知有中枢神经系统转移的恶性实体瘤患者；
    4. 研究筛选前 2 年内合并其他恶性肿瘤或有其他恶性肿瘤病史（不包括皮肤基底癌或鳞状细胞癌、非黑色素瘤皮肤癌、经适当治疗或根治性切除的甲状腺乳头状癌）宫颈原位癌和原位癌' target='_blank'>导管原位癌）；

    5. 已知有临床意义的肝病史，包括病毒性或其他肝炎，但以下患者除外：

      • 如果乙型肝炎病毒 (HBV) DNA 的聚合酶链反应 (PCR) 检测为阴性，则可以招募 HBsAg 阳性患者。研究者可以在研究治疗期间根据患者的病情和诊断常规提供预防性或治疗性抗病毒治疗；
      • 如果 HCV RNA 的 PCR 检测结果为阴性，则可以招募丙型肝炎病毒 (HCV) 抗体阳性的患者。
    6. 感染人类免疫缺陷病毒（HIV）的患者；
    7. 在第一次给药前一周内存在需要系统治疗的活动性细菌、真菌或病毒感染；
    8. 在首次给药前 2 周或 5 个半衰期（以较长者为准，圣约翰草需要 3 周）内使用 CYP3A 强效诱导剂，参见（附录 5）；
    9. 在第一次使用前一周或三个半衰期（以较长者为准）内使用 CYP3A、P-gp 强效抑制剂或 P-gp、BCRP、MATE 2-K、CYP3A、CYP2C8/OATP1B1 和 CYP2D6/CYP3A 的敏感底物剂量，本排除标准将根据临床研究期间HMPL-295S1的实际剂量和测定的血浆浓度进行调整（见附录5）；

    10. 符合以下任何一项心脏检查标准：

      • 遗传性长 QT 综合征或 QTcF>480 毫秒（公式见附录 10），或正在服用已知可延长 QT 间期或导致尖端扭转型心律失常的药物（附录 6）；
      • 需要临床干预的严重心律失常或传导异常；
      • 心脏功能受损或有临床意义的心脏病，包括但不限于急性心肌梗塞、不稳定型心绞痛、冠状动脉旁路移植术、纽约心脏协会（NYHA，见附录 9）评估的 III/IV 级心力衰竭' target='_blank'>充血性心力衰竭、左心室射血分数 (LVEF) <50%，或入组前 6 个月内出现无法控制的高血压。
    11. 孕妇或哺乳期妇女；
    12. 存在多种影响口服药物吸收、分布、代谢或排泄的因素，如无法吞咽、频繁呕吐、慢性腹泻等；
    13. 目前已知或以前的视网膜病变；
    14. 任何其他疾病、代谢异常、体格检查异常或有临床意义的实验室检查异常，一种可能影响患者依从性或提供理由怀疑患者不适合使用研究药物，或将影响对研究药物的解释的疾病或状态研究结果，或使患者处于高风险，根据研究者的判断。
性别/性别ICMJE
适合学习的性别：全部
时代ICMJE 18 岁至 75 岁（成人、老年人）
接受健康志愿者ICMJE不
联系方式ICMJE
联系人：李恩清+86(0)21 20671817 enqingl@hutch-med.com
联系人：吴艳+86(0)21 20671770 yanw@hutch-med.com
上市地点国家/地区ICMJE中国
删除位置国家/地区
行政信息
NCT 号码ICMJE NCT04908046
其他研究 ID 号ICMJE 2020-295-00CH1
设有数据监控委员会是的
美国 FDA 监管产品
研究美国 FDA 监管的药品：不
研究美国 FDA 监管的设备产品：不
IPD 共享声明ICMJE
计划共享 IPD：不
责任方和记医药有限公司
研究发起人ICMJE和记医药有限公司
合作者ICMJE不提供
调查员ICMJE
研究主任：苏卫国和记医药有限公司
PRS账户和记医药有限公司
验证日期2021 年 4 月

国际医学期刊编辑委员会和世界卫生组织 ICTRP 要求的ICMJE数据元素
研究描述
简要总结：
本研究的目的是评估 HMPL-295S1 的安全性、耐受性和 PK 特征，并确定晚期恶性实体瘤患者的 MTD 和/或 RP2D。 RP2D确定后，将扩大至该剂量招募10-15名患者，以进一步评估RP2D的安全性和HMPL-295S1的初步疗效。此外，本研究计划对 HMPL-295S1 的药代动力学生物标志物进行探索性研究。

状况或疾病 干预/治疗阶段
晚期恶性实体瘤药物：HMPL-295S1，剂量递增阶段为5mg至200mg，然后是扩展阶段，推荐剂量为28天的治疗周期。阶段1

详细说明：
本研究预计招募52-87名患者，其中30-60名患者进行剂量递增，招募将持续到剂量组中约有12名患者有反应，以确定RP2D（假设两个剂量组将继续招募至12名患者）患者），另外 10-15 名患者将被纳入确定的 RP2D 剂量水平。研究中最终筛选的患者数量将取决于评估的剂量水平数量、每个剂量组中剂量限制性毒性 (DLT) 的发生率和筛选失败率。
学习规划
学习信息布局表
学习类型 ：介入（临床试验）
预计入学人数 ： 87人参加
分配：不适用
干预模式：单组分配
掩蔽：无（打开标签）
主要目的：治疗
官方名称：研究名称 一项评估 HMPL-295S1 治疗晚期恶性实体瘤患者的安全性、耐受性、药代动力学和初步疗效的多中心、开放标签、I 期临床研究
预计学习开始日期 ： 2021 年 5 月 20 日
预计主要完成日期 ： 2022 年 11 月 30 日
预计 研究完成日期 ： 2024 年 5 月 31 日
武器和干预
手臂 干预/治疗
实验：HMPL-295S1 开放标签治疗臂

在剂量递增过程中，每个剂量组首先进行单剂量PK评价。

在第一治疗剂量水平，单剂量治疗期为5天；从第 2 个剂量水平开始，申办者可以根据可用的 PK 曲线确定将单剂量治疗期调整为 3-5 天。随后，患者将在 28 天的治疗周期（每个周期的第 1-28 天）中连续接受口服 HMPL-295S1 QD，直至达到治疗结束标准。 RP2D扩展队列的患者将直接进入连续治疗期。

药物：HMPL-295S1，剂量递增阶段为5mg至200mg，然后是扩展阶段，推荐剂量为28天的治疗周期。

患者以 5mg QD 的 HMPL-295S1 开始初始剂量治疗，在剂量递增期间，每个剂量组将首先进行单剂量 PK 评估。

在第一治疗剂量水平，单剂量治疗期为5天；从第 2 个剂量水平开始，申办者可以根据可用的 PK 曲线确定将单剂量治疗期调整为 3-5 天。

随后，患者将在 28 天的治疗周期（每个周期的第 1-28 天）中连续接受口服 HMPL-295S1 QD，直至达到治疗结束标准。 RP2D扩展队列的患者将直接进入连续治疗期。


结果措施
主要结果测量 ：
  1. 晚期实体瘤患者口服HMPL-295S1单药治疗的安全性和耐受性； [时间范围：从Cycle 0Day1到Cycle1Day28（每个周期为28天）]
    在 DLT 观察期间发生的剂量限制性毒性 (DLT)。

  2. 口服 HMPL-295S1 的最大耐受剂量 (MTD)。 [时间范围：从第 1 个患者的周期 0Day1（每个周期为 28 天）到最后一个患者在递增阶段的最后一次给药的 MTD。 （最多约 2 年）]
    1. 不良事件 (AE) 和治疗相关 AE 的发生。
    2. 生命体征、实验室参数和 12 导联心电图 (ECG) 结果出现临床显着变化的参与者数量。
    3. 导致剂量中断、减量或永久停药的 AE 发生率。

  3. 推荐的口服 HMPL-295S1 的 II 期临床研究剂量 (RP2D)。 [ 时间范围：基线到最后一名患者在升级阶段完成的最后一次肿瘤评估。 （最多约 2 年）]

    研究者和申办者将根据以下因素共同确定 RP2D：

    1. MTD（如果达到）
    2. PK/药代动力学和相关的有效性和安全性。


次要结果测量 ：
  1. 研究口服 HMPL-295S1 的药代动力学 (PK) 特征。 [时间范围：从给药前到第 0 周期的第 5 天。（第 0 周期包含 5 天）]
    HMPL-295S1 的血浆峰浓度 (Cmax)

  2. HMPL-295S1 的 AUCinf（周期 0）。 [时间范围：从给药前到第 0 周期的第 5 天。（第 0 周期包含 5 天）]
    AUCinf：单次（第一次）给药后浓度与时间曲线下从零到无穷大的面积。

  3. HMPL-295S1 的 AUC(0-tlast)（周期 0）。 [时间范围：从给药前到第 0 周期的第 5 天。（第 0 周期包含 5 天）]
    从零时间到最后一个数据点的 AUC。

  4. 客观缓解率 (ORR) [时间范围：从基线到安全随访结束时的最终评估（最多约 3 年）]
    完全缓解 (CR) 或部分缓解 (PR) 作为根据 RECIST 1.1 评估的最佳缓解的患者百分比；

  5. 反应时间 (TTR) [时间范围：从基线到安全随访结束时的最终评估（最多约 3 年）]
    从第一剂 HMPL-295S1 到第一次客观反应的时间。

  6. 反应持续时间 (DoR) [时间范围：从基线到安全随访结束时的最终评估（最多约 3 年）]
    作为客观反应患者从首次出现 CR 或 PR 到 PD 或因任何原因死亡（以先到者为准）的时间；

  7. 疾病控制率 (DCR) [时间范围：从基线到安全随访结束时的最终评估（最多约 3 年）]
    以CR或PR或疾病稳定（SD）为最佳反应的患者比例，且SD持续时间需≥6周；

  8. 无进展生存期 (PFS) [时间范围：从基线到安全随访结束时的最终评估（最多约 3 年）]
    从第一剂研究治疗到 PD 或因任何原因死亡的时间，以先到者为准；

  9. 总生存期 (OS) [时间范围：从基线到安全随访结束时的最终评估（最多约 3 年）]
    从第一剂研究治疗到因任何原因死亡的时间。


其他结果措施：
  1. 探索性目的：研究HMPL-295S1的药效生物标志物。 [时间范围：在Cycle1Day22给药前至给药后4小时（每个周期为28天）]
    治疗前后血液标本中的生物标志物，ERK下游信号核糖体S6激酶（RSK）的磷酸化水平。


资格标准
资格信息的布局表
适合学习的年龄： 18 岁至 75 岁（成人、老年人）
适合学习的性别：全部
接受健康志愿者：不
标准

纳入标准：

必须满足以下所有条件才能注册：

  1. 充分理解本研究并自愿签署知情同意书；
  2. 18~75岁（含）；
  3. 经组织病理学或细胞学证实的晚期恶性实体瘤患者，标准护理失败或不能耐受标准护理，或因各种原因无法获得标准护理，或没有标准护理（无论以前是否做过手术）；
  4. 至少有一处可测量的病灶（根据 RECIST 1.1 标准）；注意：先前照射过的病灶不能视为靶病灶，除非放疗后的放射学证据表明疾病进展明确；
  5. 美国东部肿瘤协作组 (ECOG) 表现状态评分≤ 1；
  6. 根据研究者的判断，预期寿命≥12 周；

  7. 有足够的骨髓、肝、肾功能（采血前两周内不输全血、血液成分、血制品，不使用粒细胞集落刺激因子或其他造血刺激物或药物纠正）：

    • 中性粒细胞绝对计数≥1.5×109/L；
    • HGB≥90 g/L；
    • 血小板计数≥100×109/L；
    • 血清总胆红素≤1.5×正常上限（ULN）[丙氨酸转氨酶（ALT）和天冬氨酸转氨酶（AST）需正常，吉尔伯特病患者血清总胆红素需≤3×ULN]；
    • 无肝转移患者血清ALT和/或AST≤2.5×ULN（肝转移患者ALT和AST≤5×ULN）；
    • 肌酐清除率 ≥ 60 mL/min（根据 Cockcroft-Gault 公式计算，见附录 11）；
    • 国际标准化比值 (INR) ≤1.5，活化部分凝血活酶时间 (aPTT) ≤ 1.5 ULN。
  8. 育龄男性及其育龄异性伴侣必须同意从签署知情同意书到最后一次给药后90天内使用有效的避孕方法；任何有生育能力的女性（包括已接受输卵管结扎的女性）必须在研究药物首次给药前 7 天内接受血清或尿液妊娠试验且结果为阴性；并且她必须同意使用有效的避孕方法，例如双屏障避孕法、宫内节育器等，从签署知情同意书到最后一剂研究药物后 30 天。绝经后妇女（年龄>50岁，绝经1年及以上，无其他生物学或生理原因）和接受不可逆绝育手术（包括子宫切除术、双侧卵巢切除术或双侧输卵管切除术，但不包括输卵管结扎术）的妇女作为不育，不会受此条件限制。

排除标准：

  • 符合下列条件之一的患者不能参加本研究：

    1. 既往抗肿瘤治疗符合以下任何一项：

      1. 既往使用 ERK 抑制剂治疗并患有 PD；
      2. 首次给药前4周内接受过批准的全身抗肿瘤治疗，包括化疗、靶向治疗、免疫治疗、生物治疗等（激素治疗或抗肿瘤适应症明确的中药、中成药洗脱两周）；
      3. 首次给药前4周内其他介入性临床研究（包括小分子化学药物和大分子抗体）的治疗期内。参与非干预性临床研究（如流行病学研究）的患者可纳入本研究；如果他们停留在一项干预性临床研究的生存随访期，也可以入组。
      4. 首次给药前4周内接受过大手术或根治性放疗（骨转移姑息性放疗除外）。
    2. 与既往抗肿瘤治疗（包括手术、化疗、放疗、靶向治疗和免疫治疗）相关的毒性未恢复至≤ CTCAE 1 级，脱发和神经病变' target='_blank'>周围神经病变除外。既往接受过铂类药物治疗的患者外周神经毒性需要恢复至≤CTCAE 2级；
    3. 中枢神经系统（CNS）恶性肿瘤或已知有中枢神经系统转移的恶性实体瘤患者；
    4. 研究筛选前 2 年内合并其他恶性肿瘤或有其他恶性肿瘤病史（不包括皮肤基底癌或鳞状细胞癌、非黑色素瘤皮肤癌、经适当治疗或根治性切除的甲状腺乳头状癌' target='_blank'>甲状腺乳头状癌）宫颈原位癌和原位癌' target='_blank'>导管原位癌）；

    5. 已知有临床意义的肝病史，包括病毒性或其他肝炎，但以下患者除外：

      • 如果乙型肝炎病毒 (HBV) DNA 的聚合酶链反应 (PCR) 检测为阴性，则可以招募 HBsAg 阳性患者。研究者可以在研究治疗期间根据患者的病情和诊断常规提供预防性或治疗性抗病毒治疗；
      • 如果 HCV RNA 的 PCR 检测结果为阴性，则可以招募丙型肝炎病毒 (HCV) 抗体阳性的患者。
    6. 感染人类免疫缺陷病毒（HIV）的患者；
    7. 在第一次给药前一周内存在需要系统治疗的活动性细菌、真菌或病毒感染；
    8. 在首次给药前 2 周或 5 个半衰期（以较长者为准，圣约翰草需要 3 周）内使用 CYP3A 强效诱导剂，参见（附录 5）；
    9. 在第一次使用前一周或三个半衰期（以较长者为准）内使用 CYP3A、P-gp 强效抑制剂或 P-gp、BCRP、MATE 2-K、CYP3A、CYP2C8/OATP1B1 和 CYP2D6/CYP3A 的敏感底物剂量，本排除标准将根据临床研究期间HMPL-295S1的实际剂量和测定的血浆浓度进行调整（见附录5）；

    10. 符合以下任何一项心脏检查标准：

      • 遗传性长 QT 综合征或 QTcF>480 毫秒（公式见附录 10），或正在服用已知可延长 QT 间期或导致尖端扭转型心律失常的药物（附录 6）；
      • 需要临床干预的严重心律失常或传导异常；
      • 心脏功能受损或有临床意义的心脏病，包括但不限于急性心肌梗塞、不稳定型心绞痛、冠状动脉旁路移植术、纽约心脏协会（NYHA，见附录 9）评估的 III/IV 级心力衰竭' target='_blank'>充血性心力衰竭、左心室射血分数 (LVEF) <50%，或入组前 6 个月内出现无法控制的高血压。
    11. 孕妇或哺乳期妇女；
    12. 存在多种影响口服药物吸收、分布、代谢或排泄的因素，如无法吞咽、频繁呕吐、慢性腹泻等；
    13. 目前已知或以前的视网膜病变；
    14. 任何其他疾病、代谢异常、体格检查异常或有临床意义的实验室检查异常，一种可能影响患者依从性或提供理由怀疑患者不适合使用研究药物，或将影响对研究药物的解释的疾病或状态研究结果，或使患者处于高风险，根据研究者的判断。
联系方式和地点

联系人
位置联系人的布局表
联系人：李恩清+86(0)21 20671817 enqingl@hutch-med.com
联系人：吴艳+86(0)21 20671770 yanw@hutch-med.com

地点
位置信息布局表
中国, 上海
复旦大学上海肿瘤中心
上海, 上海, 中国, 200032
联系人：钱宇东 180 1731 7810 yuqian_dong@126.com
首席调查员：于贤君
赞助商和合作者
和记医药有限公司
调查员
调查员信息布局表
研究主任：苏卫国和记医药有限公司
追踪信息
首次提交日期ICMJE 2021 年 4 月 26 日
首次发布日期ICMJE 2021 年 6 月 1 日
最后更新发布日期2021 年 6 月 1 日
预计研究开始日期ICMJE 2021 年 5 月 20 日
预计主要完成日期2022 年 11 月 30 日（主要结局指标的最终数据收集日期）
当前主要结局指标ICMJE
（投稿时间：2021年5月25日）
  • 晚期实体瘤患者口服HMPL-295S1单药治疗的安全性和耐受性； [时间范围：从Cycle 0Day1到Cycle1Day28（每个周期为28天）]
    在 DLT 观察期间发生的剂量限制性毒性 (DLT)。
  • 口服 HMPL-295S1 的最大耐受剂量 (MTD)。 [时间范围：从第 1 个患者的周期 0Day1（每个周期为 28 天）到最后一个患者在递增阶段的最后一次给药的 MTD。 （最多约 2 年）]
    1. 不良事件 (AE) 和治疗相关 AE 的发生。
    2. 生命体征、实验室参数和 12 导联心电图 (ECG) 结果出现临床显着变化的参与者数量。
    3. 导致剂量中断、减量或永久停药的 AE 发生率。
  • 推荐的口服 HMPL-295S1 的 II 期临床研究剂量 (RP2D)。 [ 时间范围：基线到最后一名患者在升级阶段完成的最后一次肿瘤评估。 （最多约 2 年）]
    研究者和申办者将根据以下因素共同确定 RP2D：
    1. MTD（如果达到）
    2. PK/药代动力学和相关的有效性和安全性。
原始主要结局指标ICMJE与当前相同
更改历史记录未发布任何更改
当前次要结局指标ICMJE
（投稿时间：2021年5月25日）
  • 研究口服 HMPL-295S1 的药代动力学 (PK) 特征。 [时间范围：从给药前到第 0 周期的第 5 天。（第 0 周期包含 5 天）]
    HMPL-295S1 的血浆峰浓度 (Cmax)
  • HMPL-295S1 的 AUCinf（周期 0）。 [时间范围：从给药前到第 0 周期的第 5 天。（第 0 周期包含 5 天）]
    AUCinf：单次（第一次）给药后浓度与时间曲线下从零到无穷大的面积。
  • HMPL-295S1 的 AUC(0-tlast)（周期 0）。 [时间范围：从给药前到第 0 周期的第 5 天。（第 0 周期包含 5 天）]
    从零时间到最后一个数据点的 AUC。
  • 客观缓解率 (ORR) [时间范围：从基线到安全随访结束时的最终评估（最多约 3 年）]
    完全缓解 (CR) 或部分缓解 (PR) 作为根据 RECIST 1.1 评估的最佳缓解的患者百分比；
  • 反应时间 (TTR) [时间范围：从基线到安全随访结束时的最终评估（最多约 3 年）]
    从第一剂 HMPL-295S1 到第一次客观反应的时间。
  • 反应持续时间 (DoR) [时间范围：从基线到安全随访结束时的最终评估（最多约 3 年）]
    作为客观反应患者从首次出现 CR 或 PR 到 PD 或因任何原因死亡（以先到者为准）的时间；
  • 疾病控制率 (DCR) [时间范围：从基线到安全随访结束时的最终评估（最多约 3 年）]
    以CR或PR或疾病稳定（SD）为最佳反应的患者比例，且SD持续时间需≥6周；
  • 无进展生存期 (PFS) [时间范围：从基线到安全随访结束时的最终评估（最多约 3 年）]
    从第一剂研究治疗到 PD 或因任何原因死亡的时间，以先到者为准；
  • 总生存期 (OS) [时间范围：从基线到安全随访结束时的最终评估（最多约 3 年）]
    从第一剂研究治疗到因任何原因死亡的时间。
原始次要结果测量ICMJE与当前相同
当前的其他预先指定的结果措施
（投稿时间：2021年5月25日）		探索性目的：研究HMPL-295S1的药效生物标志物。 [时间范围：在Cycle1Day22给药前至给药后4小时（每个周期为28天）]
治疗前后血液标本中的生物标志物，ERK下游信号核糖体S6激酶（RSK）的磷酸化水平。
原始的其他预先指定的结果措施与当前相同
描述性信息
简要标题ICMJE HMPL-295S1 在晚期恶性实体瘤患者中的研究
官方名称ICMJE研究名称 一项评估 HMPL-295S1 治疗晚期恶性实体瘤患者的安全性、耐受性、药代动力学和初步疗效的多中心、开放标签、I 期临床研究
简要总结本研究的目的是评估 HMPL-295S1 的安全性、耐受性和 PK 特征，并确定晚期恶性实体瘤患者的 MTD 和/或 RP2D。 RP2D确定后，将扩大至该剂量招募10-15名患者，以进一步评估RP2D的安全性和HMPL-295S1的初步疗效。此外，本研究计划对 HMPL-295S1 的药代动力学生物标志物进行探索性研究。
详细说明本研究预计招募52-87名患者，其中30-60名患者进行剂量递增，招募将持续到剂量组中约有12名患者有反应，以确定RP2D（假设两个剂量组将继续招募至12名患者）患者），另外 10-15 名患者将被纳入确定的 RP2D 剂量水平。研究中最终筛选的患者数量将取决于评估的剂量水平数量、每个剂量组中剂量限制性毒性 (DLT) 的发生率和筛选失败率。
研究类型ICMJE介入性
研究阶段ICMJE阶段1
研究设计ICMJE分配：不适用
干预模式：单组分配
掩蔽：无（打开标签）
主要目的：治疗
条件ICMJE晚期恶性实体瘤
干预ICMJE药物：HMPL-295S1，剂量递增阶段为5mg至200mg，然后是扩展阶段，推荐剂量为28天的治疗周期。

患者以 5mg QD 的 HMPL-295S1 开始初始剂量治疗，在剂量递增期间，每个剂量组将首先进行单剂量 PK 评估。

在第一治疗剂量水平，单剂量治疗期为5天；从第 2 个剂量水平开始，申办者可以根据可用的 PK 曲线确定将单剂量治疗期调整为 3-5 天。

随后，患者将在 28 天的治疗周期（每个周期的第 1-28 天）中连续接受口服 HMPL-295S1 QD，直至达到治疗结束标准。 RP2D扩展队列的患者将直接进入连续治疗期。

研究武器ICMJE实验：HMPL-295S1 开放标签治疗臂

在剂量递增过程中，每个剂量组首先进行单剂量PK评价。

在第一治疗剂量水平，单剂量治疗期为5天；从第 2 个剂量水平开始，申办者可以根据可用的 PK 曲线确定将单剂量治疗期调整为 3-5 天。随后，患者将在 28 天的治疗周期（每个周期的第 1-28 天）中连续接受口服 HMPL-295S1 QD，直至达到治疗结束标准。 RP2D扩展队列的患者将直接进入连续治疗期。

干预： 药物：HMPL-295S1，剂量递增阶段为 5mg 至 200mg，然后是扩展阶段，推荐剂量为 28 天的治疗周期。
出版物 *不提供

* 包括数据提供者提供的出版物以及 Medline 中由 ClinicalTrials.gov 标识符（NCT 编号）确定的出版物。
招聘信息
招聘状态ICMJE暂未招聘
预计入学人数ICMJE
（投稿时间：2021年5月25日）		 87
最初预计入学人数ICMJE与当前相同
预计研究完成日期ICMJE 2024 年 5 月 31 日
预计主要完成日期2022 年 11 月 30 日（主要结局指标的最终数据收集日期）
资格标准ICMJE

纳入标准：

必须满足以下所有条件才能注册：

  1. 充分理解本研究并自愿签署知情同意书；
  2. 18~75岁（含）；
  3. 经组织病理学或细胞学证实的晚期恶性实体瘤患者，标准护理失败或不能耐受标准护理，或因各种原因无法获得标准护理，或没有标准护理（无论以前是否做过手术）；
  4. 至少有一处可测量的病灶（根据 RECIST 1.1 标准）；注意：先前照射过的病灶不能视为靶病灶，除非放疗后的放射学证据表明疾病进展明确；
  5. 美国东部肿瘤协作组 (ECOG) 表现状态评分≤ 1；
  6. 根据研究者的判断，预期寿命≥12 周；

  7. 有足够的骨髓、肝、肾功能（采血前两周内不输全血、血液成分、血制品，不使用粒细胞集落刺激因子或其他造血刺激物或药物纠正）：

    • 中性粒细胞绝对计数≥1.5×109/L；
    • HGB≥90 g/L；
    • 血小板计数≥100×109/L；
    • 血清总胆红素≤1.5×正常上限（ULN）[丙氨酸转氨酶（ALT）和天冬氨酸转氨酶（AST）需正常，吉尔伯特病患者血清总胆红素需≤3×ULN]；
    • 无肝转移患者血清ALT和/或AST≤2.5×ULN（肝转移患者ALT和AST≤5×ULN）；
    • 肌酐清除率 ≥ 60 mL/min（根据 Cockcroft-Gault 公式计算，见附录 11）；
    • 国际标准化比值 (INR) ≤1.5，活化部分凝血活酶时间 (aPTT) ≤ 1.5 ULN。
  8. 育龄男性及其育龄异性伴侣必须同意从签署知情同意书到最后一次给药后90天内使用有效的避孕方法；任何有生育能力的女性（包括已接受输卵管结扎的女性）必须在研究药物首次给药前 7 天内接受血清或尿液妊娠试验且结果为阴性；并且她必须同意使用有效的避孕方法，例如双屏障避孕法、宫内节育器等，从签署知情同意书到最后一剂研究药物后 30 天。绝经后妇女（年龄>50岁，绝经1年及以上，无其他生物学或生理原因）和接受不可逆绝育手术（包括子宫切除术、双侧卵巢切除术或双侧输卵管切除术，但不包括输卵管结扎术）的妇女作为不育，不会受此条件限制。

排除标准：

  • 符合下列条件之一的患者不能参加本研究：

    1. 既往抗肿瘤治疗符合以下任何一项：

      1. 既往使用 ERK 抑制剂治疗并患有 PD；
      2. 首次给药前4周内接受过批准的全身抗肿瘤治疗，包括化疗、靶向治疗、免疫治疗、生物治疗等（激素治疗或抗肿瘤适应症明确的中药、中成药洗脱两周）；
      3. 首次给药前4周内其他介入性临床研究（包括小分子化学药物和大分子抗体）的治疗期内。参与非干预性临床研究（如流行病学研究）的患者可纳入本研究；如果他们停留在一项干预性临床研究的生存随访期，也可以入组。
      4. 首次给药前4周内接受过大手术或根治性放疗（骨转移姑息性放疗除外）。
    2. 与既往抗肿瘤治疗（包括手术、化疗、放疗、靶向治疗和免疫治疗）相关的毒性未恢复至≤ CTCAE 1 级，脱发和神经病变' target='_blank'>周围神经病变除外。既往接受过铂类药物治疗的患者外周神经毒性需要恢复至≤CTCAE 2级；
    3. 中枢神经系统（CNS）恶性肿瘤或已知有中枢神经系统转移的恶性实体瘤患者；
    4. 研究筛选前 2 年内合并其他恶性肿瘤或有其他恶性肿瘤病史（不包括皮肤基底癌或鳞状细胞癌、非黑色素瘤皮肤癌、经适当治疗或根治性切除的甲状腺乳头状癌' target='_blank'>甲状腺乳头状癌）宫颈原位癌和原位癌' target='_blank'>导管原位癌）；

    5. 已知有临床意义的肝病史，包括病毒性或其他肝炎，但以下患者除外：

      • 如果乙型肝炎病毒 (HBV) DNA 的聚合酶链反应 (PCR) 检测为阴性，则可以招募 HBsAg 阳性患者。研究者可以在研究治疗期间根据患者的病情和诊断常规提供预防性或治疗性抗病毒治疗；
      • 如果 HCV RNA 的 PCR 检测结果为阴性，则可以招募丙型肝炎病毒 (HCV) 抗体阳性的患者。
    6. 感染人类免疫缺陷病毒（HIV）的患者；
    7. 在第一次给药前一周内存在需要系统治疗的活动性细菌、真菌或病毒感染；
    8. 在首次给药前 2 周或 5 个半衰期（以较长者为准，圣约翰草需要 3 周）内使用 CYP3A 强效诱导剂，参见（附录 5）；
    9. 在第一次使用前一周或三个半衰期（以较长者为准）内使用 CYP3A、P-gp 强效抑制剂或 P-gp、BCRP、MATE 2-K、CYP3A、CYP2C8/OATP1B1 和 CYP2D6/CYP3A 的敏感底物剂量，本排除标准将根据临床研究期间HMPL-295S1的实际剂量和测定的血浆浓度进行调整（见附录5）；

    10. 符合以下任何一项心脏检查标准：

      • 遗传性长 QT 综合征或 QTcF>480 毫秒（公式见附录 10），或正在服用已知可延长 QT 间期或导致尖端扭转型心律失常的药物（附录 6）；
      • 需要临床干预的严重心律失常或传导异常；
      • 心脏功能受损或有临床意义的心脏病，包括但不限于急性心肌梗塞、不稳定型心绞痛、冠状动脉旁路移植术、纽约心脏协会（NYHA，见附录 9）评估的 III/IV 级心力衰竭' target='_blank'>充血性心力衰竭、左心室射血分数 (LVEF) <50%，或入组前 6 个月内出现无法控制的高血压。
    11. 孕妇或哺乳期妇女；
    12. 存在多种影响口服药物吸收、分布、代谢或排泄的因素，如无法吞咽、频繁呕吐、慢性腹泻等；
    13. 目前已知或以前的视网膜病变；
    14. 任何其他疾病、代谢异常、体格检查异常或有临床意义的实验室检查异常，一种可能影响患者依从性或提供理由怀疑患者不适合使用研究药物，或将影响对研究药物的解释的疾病或状态研究结果，或使患者处于高风险，根据研究者的判断。
性别/性别ICMJE
适合学习的性别：全部
时代ICMJE 18 岁至 75 岁（成人、老年人）
接受健康志愿者ICMJE不
联系方式ICMJE
联系人：李恩清+86(0)21 20671817 enqingl@hutch-med.com
联系人：吴艳+86(0)21 20671770 yanw@hutch-med.com
上市地点国家/地区ICMJE中国
删除位置国家/地区
行政信息
NCT 号码ICMJE NCT04908046
其他研究 ID 号ICMJE 2020-295-00CH1
设有数据监控委员会是的
美国 FDA 监管产品
研究美国 FDA 监管的药品：不
研究美国 FDA 监管的设备产品：不
IPD 共享声明ICMJE
计划共享 IPD：不
责任方和记医药有限公司
研究发起人ICMJE和记医药有限公司
合作者ICMJE不提供
调查员ICMJE
研究主任：苏卫国和记医药有限公司
PRS账户和记医药有限公司
验证日期2021 年 4 月

国际医学期刊编辑委员会和世界卫生组织 ICTRP 要求的ICMJE数据元素

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