1. 评估 COVID19 患者的血清 NAD、Sirtuin1、ADAM17 和 PARP1 水平
2. 研究测量的生物标志物之间的相关性
3. 研究测量的生物标志物相互之间的相关性及其与 covid19 严重程度和结果的相关性，这可能有助于治疗和预防疾病并发症（细胞因子风暴）

2019年12月，中国湖北省武汉市发现多例以发热、咳嗽、呼吸困难为临床表现的肺炎病例（Huang C et al., 2020）呼吸道样本全基因组序列分析提示它是一种新型的β冠状病毒（Lu R, Zhao X, Li J et al., 2020），类似于严重急性呼吸系统综合症冠状病毒（SARS-CoV）]（Zhu N, Zhang D, Wang W et al., 2020）。 2020 年 2 月 11 日，世界卫生组织 (WHO) 正式将其命名为冠状病毒病 (COVID-19)。 COVID-19 可能无症状或表现为 3 个临床阶段，即最初的上呼吸道感染，之后少数患者进展为肺炎阶段，甚至少数患者进入可能致命的高炎症阶段 [（Siddiqi HK 等人） .,2020）。任何治疗的目的都是在早期进行干预，无论是预防性还是治疗性，以防止疾病进展到需要机械通气 (MV) 或发生显着器官功能障碍的程度（Richards G 等人，2020 年） ）。

不良结局的风险因素包括年龄较大、合并症（特别是糖尿病、高血压和心脏病）、非哮喘性呼吸系统疾病、肥胖、免疫抑制和男性（Williamson 等，2020）。高龄、男性、慢性呼吸系统疾病（尽管哮喘控制不佳）、慢性心脏和慢性神经系统疾病与院内死亡率的独立关联与其他国际报告一致——但很难确定为什么会出现这些情况特别是与死亡率有关。（Clohisey S 等人，2019 年）。

虽然促炎细胞因子过度或不受控制释放的一般概念是众所周知的，但实际定义什么是过度炎症反应或“细胞因子风暴”在这个阶段，随着肿瘤坏死的释放，存在不平衡和加剧的炎症反应因子 (TNF-α)、白介素 1β (IL-1β)、白介素 6 (IL-6) 作为促炎介质，白介素 10 (IL-10) 和干扰素 β 作为抗炎介质。目前对 SARS-CoV-2 中 TNF-α、白细胞介素、趋化因子和干扰素之间复杂的相互作用知之甚少；然而，它们与严重的病毒血症有关（Schultz MB 等，2016）。

2 月 13 日，放射学杂志发表了多篇关于 COVID-19 成像特征的文章（Chung M, Bernheim 等人，2019），但都是描述性分析。 2020年2月，中国放射学会发布了COVID-19肺炎的放射学诊断。 CT 在 COVID-19 的筛查和诊断中发挥着重要作用。第一版专家（Lei J, Li J, Li X, Qi X et al., 2020）根据肺部异常的程度和特点，将CT表现分为早期、进行性和重度三个阶段。然而，它并没有阐明炎症程度与患者临床表现之间的关系。根据COVID-19的诊疗方案，根据是否有临床症状、肺炎的严重程度、呼吸衰竭、休克、其他器官衰竭等，将病例分为轻微、普通、严重和危重四组国家卫生健康委员会发布（第 7 版）（中文）（Fang Y, Zhang H et al., 2019）。 (1)轻度型：临床症状较轻，影像学检查无肺炎； (2)普通型：发热、呼吸道等症状，影像学检查有肺炎； (3)重症型：呼吸窘迫，呼吸频率≥30次/分；静息状态下，氧饱和度≤93%； NAD+ 是一种存在于身体每个细胞中的辅助因子，它参与多种代谢途径。它是一种基本的管家分子，在代谢还原-氧化反应中催化电子转移，在三磷酸腺苷 (ATP) 的生产中充当电子穿梭机。

Sirtuins 是一个古老的家族，由 7 个 NAD+ 依赖性脱酰基酶和单 ADP-核糖基转移酶信号蛋白组成，它们本质上参与代谢调节和细胞稳态。特别令人感兴趣的是 SIRT1，它通过增加编码组织金属蛋白酶抑制剂 3 [] 的基因 TIMP3 的表达来下调 ADAM 17（解整合素和金属蛋白酶结构域 17），也称为 TNF-α 转化酶（TACE）（Fontani F et等，2017）。这样做会降低 TNF-α、IL-1b 和 IL-6 的水平。 TNF-α 的增加导致 SIRT1 下调 ADAM 17，从而在负反馈回路中控制 TNF-α 的形成，进而影响依赖于 TNF-α 的 IL-1b 和 IL-6 的产生 []。 ADAM17是蛋白酶编码基因。 TNF-α 和 IL-6 的细胞因子受体必须被蛋白水解切割才能具有全身活性，而 ADAM17 提供了这种功能。如果 SIRT1 未下调 ADAM17 表达，则会释放 TNF-α 和 IL-6，导致不受控制的过度炎症反应，如 COVID-19 可能发生的那样（Cardellini M 等，2009）。 SIRT 1 通过抑制 ADAM17 从而抑制 TNF-α 和 IL-6，发挥抗炎作用。 SIRT1 的上调（Shin MR 等，2015）直接减少病毒复制并抑制 ADAM17 的激活，从而减少 TNF-α、IL-1b 和 IL-6。相反，SIRT1 的消耗会增加病毒复制，而对 ADAM17 活性几乎没有抑制或没有抑制，导致 TNF-α、IL-6 和 IL-1b 不受控制地增加。虽然 TNF-α 的增加通常会增加 SIRT1 活性以下调 ADAM17，但在 NAD+ 或 Zn++ 缺乏的情况下，由于 SIRT1 激活不足，这不会发生，导致 TNF-α 不受控制地增加。

在调整合并症后，年龄增加是与 SARS-CoV-2 相关的院内死亡率的强有力预测指标 老年患者的 NAD+ 水平也最低（Xie J.et al., 2015），而相反，风险最低的婴儿和儿童的风险最高。

氧化应激还会激活 NAD+ 依赖性酶，即聚 ADP 核糖聚合酶 1 (PARP1)（Yoo C.-Het al., 2014）PARP1 的过度活跃导致细胞 NAD+ 池耗尽，导致 ATP 缺乏、能量损失和随后的细胞死亡。这些过程有可能增强促炎级联反应。

NAD+ 缺乏会损害 SIRT1 功能（Guarente L 等人，2014 年）及其成功激活。虽然极端烟酸缺乏与糙皮病的发展有关，但在糖尿病中会发生更微妙的下降，而老化的 PARP-1 是一种丰富的核酶，可通过聚（ADP-核糖）-基化修饰底物。 PARP-1 在 DNA 损伤修复中具有充分描述的功能，并且还作为转录因子的上下文特异性调节器

氧化和还原的烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（分别为 NAD+ 和 NADH）是代谢反应中的关键代谢物。 PARP-1 和 PARP-2 使用 NAD+ 作为其催化活性的辅助因子。持续的 PARP 激活可以将细胞内 NAD+ 的水平降低 80%，并提高烟酰胺 (NAM)。 SIRT1 是 NAD+ 依赖性蛋白脱乙酰酶。 (P. Bai et al., 2011) 众所周知，通过增强的 PARP 活性确保 NAD+ 的减少和 NAM 的增加与 SIRT1 活性的下调相关 (J Biol Chem et al., 2005) 同样，激活SIRT1 降低 PARP 活性。这些观察结果提出了 SIRT1、PARP-1 之间四种可能的串扰

• Cardellini M、Menghini R、Martelli E、Casagrande V、Marino A、Rizza S、Porzio O、Mauriello A、Solini A、Ippoliti A、Lauro R、Folli F、Federici M。TIMP3 在 2 型受试者的动脉粥样硬化斑块中减少糖尿病并通过 SirT1 增加。糖尿病。 2009 年 10 月；58(10)：2396-401。 doi：10.2337/db09-0280。电子版 2009 年 7 月 6 日。
• Chung M、Bernheim A、Mei X、Zhang N、Huang M、Zeng X、Cui J、Xu W、Yang Y、Fayad ZA、Jacobi A、Li K、Li S、Shan H. 2019 新型冠状病毒的 CT 成像特征（ 2019新型冠状病毒）。放射学。 2020 年 4 月；295(1):202-207。 doi：10.1148/radiol.2020200230。 2020 年 2 月 4 日电子版。
• Guarente L. 热量限制和 Sirtuins 重新审视。基因开发2013 年 10 月 1 日；27(19)：2072-85。 doi：10.1101/gad.227439.113。审查。
• Siddiqi HK，Mehra 先生。原生状态和免疫抑制状态的 COVID-19 疾病：临床治疗分期建议。 J 心肺移植。 2020 年 5 月；39(5):405-407。 doi：10.1016/j.healun.2020.03.012。 2020 年 3 月 20 日电子版。

纳入标准：

1. 2020 年 12 月 1 日至 2021 年 3 月 30 日（2021 年冬季第二波）就诊于 Assiut 大学医院的 18 岁及以上成年患者（发病率较高）
2. 由于存在提示肺炎的症状（发烧> 38）和以下至少一种症状而怀疑为covid19；咳嗽、呼吸困难、呼吸急促或缺氧
3. 已接受 RT-PCR（确认为阳性 PCR）
4. 初次 PCR 后 5 天内的胸部 CT

排除标准：

1. 18岁以下的案件
2. 案例表示反对在 syudy 中使用他们的数据
3. 癌症患者（影响研究结果，因为他们破坏了这些生物标志物的水平）

1. 评估 COVID19 患者的血清 NAD、Sirtuin1、ADAM17 和 PARP1 水平
2. 研究测量的生物标志物之间的相关性
3. 研究测量的生物标志物相互之间的相关性及其与 covid19 严重程度和结果的相关性，这可能有助于治疗和预防疾病并发症（细胞因子风暴）

2019年12月，中国湖北省武汉市发现多例以发热、咳嗽、呼吸困难为临床表现的肺炎病例（Huang C et al., 2020）呼吸道样本全基因组序列分析提示它是一种新型的β冠状病毒（Lu R, Zhao X, Li J et al., 2020），类似于严重急性呼吸系统综合症冠状病毒（SARS-CoV）]（Zhu N, Zhang D, Wang W et al., 2020）。 2020 年 2 月 11 日，世界卫生组织 (WHO) 正式将其命名为冠状病毒病 (COVID-19)。 COVID-19 可能无症状或表现为 3 个临床阶段，即最初的上呼吸道感染，之后少数患者进展为肺炎阶段，甚至少数患者进入可能致命的高炎症阶段 [（Siddiqi HK 等人） .,2020）。任何治疗的目的都是在早期进行干预，无论是预防性还是治疗性，以防止疾病进展到需要机械通气 (MV) 或发生显着器官功能障碍的程度（Richards G 等人，2020 年） ）。

不良结局的风险因素包括年龄较大、合并症（特别是糖尿病、高血压和心脏病）、非哮喘性呼吸系统疾病、肥胖、免疫抑制和男性（Williamson 等，2020）。高龄、男性、慢性呼吸系统疾病（尽管哮喘控制不佳）、慢性心脏和慢性神经系统疾病与院内死亡率的独立关联与其他国际报告一致——但很难确定为什么会出现这些情况特别是与死亡率有关。（Clohisey S 等人，2019 年）。

虽然促炎细胞因子过度或不受控制释放的一般概念是众所周知的，但实际定义什么是过度炎症反应或“细胞因子风暴”在这个阶段，随着肿瘤坏死的释放，存在不平衡和加剧的炎症反应因子 (TNF-α)、白介素 1β (IL-1β)、白介素 6 (IL-6) 作为促炎介质，白介素 10 (IL-10) 和干扰素 β 作为抗炎介质。目前对 SARS-CoV-2 中 TNF-α、白细胞介素、趋化因子和干扰素之间复杂的相互作用知之甚少；然而，它们与严重的病毒血症有关（Schultz MB 等，2016）。

2 月 13 日，放射学杂志发表了多篇关于 COVID-19 成像特征的文章（Chung M, Bernheim 等人，2019），但都是描述性分析。 2020年2月，中国放射学会发布了COVID-19肺炎的放射学诊断。 CT 在 COVID-19 的筛查和诊断中发挥着重要作用。第一版专家（Lei J, Li J, Li X, Qi X et al., 2020）根据肺部异常的程度和特点，将CT表现分为早期、进行性和重度三个阶段。然而，它并没有阐明炎症程度与患者临床表现之间的关系。根据COVID-19的诊疗方案，根据是否有临床症状、肺炎的严重程度、呼吸衰竭、休克、其他器官衰竭等，将病例分为轻微、普通、严重和危重四组国家卫生健康委员会发布（第 7 版）（中文）（Fang Y, Zhang H et al., 2019）。 (1)轻度型：临床症状较轻，影像学检查无肺炎； (2)普通型：发热、呼吸道等症状，影像学检查有肺炎； (3)重症型：呼吸窘迫，呼吸频率≥30次/分；静息状态下，氧饱和度≤93%； NAD+ 是一种存在于身体每个细胞中的辅助因子，它参与多种代谢途径。它是一种基本的管家分子，在代谢还原-氧化反应中催化电子转移，在三磷酸腺苷 (ATP) 的生产中充当电子穿梭机。

Sirtuins 是一个古老的家族，由 7 个 NAD+ 依赖性脱酰基酶和单 ADP-核糖基转移酶信号蛋白组成，它们本质上参与代谢调节和细胞稳态。特别令人感兴趣的是 SIRT1，它通过增加编码组织金属蛋白酶抑制剂 3 [] 的基因 TIMP3 的表达来下调 ADAM 17（解整合素和金属蛋白酶结构域 17），也称为 TNF-α 转化酶（TACE）（Fontani F et等，2017）。这样做会降低 TNF-α、IL-1b 和 IL-6 的水平。 TNF-α 的增加导致 SIRT1 下调 ADAM 17，从而在负反馈回路中控制 TNF-α 的形成，进而影响依赖于 TNF-α 的 IL-1b 和 IL-6 的产生 []。 ADAM17是蛋白酶编码基因。 TNF-α 和 IL-6 的细胞因子受体必须被蛋白水解切割才能具有全身活性，而 ADAM17 提供了这种功能。如果 SIRT1 未下调 ADAM17 表达，则会释放 TNF-α 和 IL-6，导致不受控制的过度炎症反应，如 COVID-19 可能发生的那样（Cardellini M 等，2009）。 SIRT 1 通过抑制 ADAM17 从而抑制 TNF-α 和 IL-6，发挥抗炎作用。 SIRT1 的上调（Shin MR 等，2015）直接减少病毒复制并抑制 ADAM17 的激活，从而减少 TNF-α、IL-1b 和 IL-6。相反，SIRT1 的消耗会增加病毒复制，而对 ADAM17 活性几乎没有抑制或没有抑制，导致 TNF-α、IL-6 和 IL-1b 不受控制地增加。虽然 TNF-α 的增加通常会增加 SIRT1 活性以下调 ADAM17，但在 NAD+ 或 Zn++ 缺乏的情况下，由于 SIRT1 激活不足，这不会发生，导致 TNF-α 不受控制地增加。

在调整合并症后，年龄增加是与 SARS-CoV-2 相关的院内死亡率的强有力预测指标 老年患者的 NAD+ 水平也最低（Xie J.et al., 2015），而相反，风险最低的婴儿和儿童的风险最高。

氧化应激还会激活 NAD+ 依赖性酶，即聚 ADP 核糖聚合酶 1 (PARP1)（Yoo C.-Het al., 2014）PARP1 的过度活跃导致细胞 NAD+ 池耗尽，导致 ATP 缺乏、能量损失和随后的细胞死亡。这些过程有可能增强促炎级联反应。

NAD+ 缺乏会损害 SIRT1 功能（Guarente L 等人，2014 年）及其成功激活。虽然极端烟酸缺乏与糙皮病的发展有关，但在糖尿病中会发生更微妙的下降，而老化的 PARP-1 是一种丰富的核酶，可通过聚（ADP-核糖）-基化修饰底物。 PARP-1 在 DNA 损伤修复中具有充分描述的功能，并且还作为转录因子的上下文特异性调节器

氧化和还原的烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（分别为 NAD+ 和 NADH）是代谢反应中的关键代谢物。 PARP-1 和 PARP-2 使用 NAD+ 作为其催化活性的辅助因子。持续的 PARP 激活可以将细胞内 NAD+ 的水平降低 80%，并提高烟酰胺 (NAM)。 SIRT1 是 NAD+ 依赖性蛋白脱乙酰酶。 (P. Bai et al., 2011) 众所周知，通过增强的 PARP 活性确保 NAD+ 的减少和 NAM 的增加与 SIRT1 活性的下调相关 (J Biol Chem et al., 2005) 同样，激活SIRT1 降低 PARP 活性。这些观察结果提出了 SIRT1、PARP-1 之间四种可能的串扰

• Cardellini M、Menghini R、Martelli E、Casagrande V、Marino A、Rizza S、Porzio O、Mauriello A、Solini A、Ippoliti A、Lauro R、Folli F、Federici M。TIMP3 在 2 型受试者的动脉粥样硬化斑块中减少糖尿病并通过 SirT1 增加。糖尿病。 2009 年 10 月；58(10)：2396-401。 doi：10.2337/db09-0280。电子版 2009 年 7 月 6 日。
• Chung M、Bernheim A、Mei X、Zhang N、Huang M、Zeng X、Cui J、Xu W、Yang Y、Fayad ZA、Jacobi A、Li K、Li S、Shan H. 2019 新型冠状病毒的 CT 成像特征（ 2019新型冠状病毒）。放射学。 2020 年 4 月；295(1):202-207。 doi：10.1148/radiol.2020200230。 2020 年 2 月 4 日电子版。
• Guarente L. 热量限制和 Sirtuins 重新审视。基因开发2013 年 10 月 1 日；27(19)：2072-85。 doi：10.1101/gad.227439.113。审查。
• Siddiqi HK，Mehra 先生。原生状态和免疫抑制状态的 COVID-19 疾病：临床治疗分期建议。 J 心肺移植。 2020 年 5 月；39(5):405-407。 doi：10.1016/j.healun.2020.03.012。 2020 年 3 月 20 日电子版。

纳入标准：

1. 2020 年 12 月 1 日至 2021 年 3 月 30 日（2021 年冬季第二波）就诊于 Assiut 大学医院的 18 岁及以上成年患者（发病率较高）
2. 由于存在提示肺炎的症状（发烧> 38）和以下至少一种症状而怀疑为covid19；咳嗽、呼吸困难、呼吸急促或缺氧
3. 已接受 RT-PCR（确认为阳性 PCR）
4. 初次 PCR 后 5 天内的胸部 CT

排除标准：

1. 18岁以下的案件
2. 案例表示反对在 syudy 中使用他们的数据
3. 癌症患者（影响研究结果，因为他们破坏了这些生物标志物的水平）