• 法匹拉韦的药代动力学参数：最大血浆浓度 (Cmax) [时间范围：研究进行的第 1、第 2、第 4、第 6、第 7、第 8 和第 10 天]
  法匹拉韦的最大血浆浓度 (Cmax)
• 法匹拉韦的药代动力学参数：达到最大浓度的时间 (Tmax) [时间范围：研究进行的第 1、第 2、第 4、第 6、第 7、第 8 和第 10 天]
  法匹拉韦达到最大浓度 (Tmax) 的时间
• 法匹拉韦的药代动力学参数：浓度-时间曲线下面积 (AUC) [时间范围：研究进行的第 1、第 2、第 4、第 6、第 7、第 8 和第 10 天]
  法匹拉韦的浓度-时间曲线下面积（AUC）
• 法匹拉韦的药代动力学参数：半衰期 (T1/2) [时间范围：研究进行的第 1、第 2、第 4、第 6、第 7、第 8 和第 10 天]
  法匹拉韦的半衰期（T1/2）
• 两种研究治疗的药物相关 AE 和 SAE 的比例 [时间范围：整个研究完成（每位参与者 10 天）]
  通过研究药物相关 AE 和 SAE 的比例，在研究方案中利巴韦林和法匹拉韦的安全性和耐受性

• 致突变性 [时间范围：10 天]
  通过单个拉沙病毒基因组中的核苷酸交换率测量利巴韦林和法匹拉韦的致突变性
• 病毒 RNA 载量相对于基线的变化 [时间范围：注册日 - 第 10 天]
  治疗期间病毒载量的描述 以每毫升 RNA 拷贝数表示的拉沙病毒 RNA 相对浓度（RNA 拷贝数/毫升）。
• 拉沙病毒滴度相对于基线的变化 [时间范围：注册日 - 第 10 天]
  治疗期间感染滴度的描述。传染性滴度表示为使用拉沙病毒的免疫病灶测定法的病灶形成单位每毫升或 FFU/ml。
• 拉沙病毒血清学状态相对于基线的变化 [时间范围：10 天]
  治疗期间抗体反应的描述。评估拉沙病毒免疫球蛋白 M (IgM) 和 G (IgG) 抗体的存在与否；定性结果
• 药代动力学 (PK) 建模和模拟 [时间范围：研究进行的第 1、第 2、第 4、第 6、第 7、第 8 和第 10 天]
  导致最佳 PK/PD 目标实现的给药方案（mg/频率/天）
• 药物暴露与不同参数之间的相关性 [时间范围：10 天]
  药物暴露（AUC、Cl/F）与 i 之间的相关性。病毒消除动力学（消除速率常数），包括病毒清除时间（拉沙病毒 RT-PCR 血液呈阴性的时间），病毒载量随时间的回归分析 ii。住院时间：根据入院日期到出院数据定义的住院时间。死亡人数：死亡记录 iv．血液成分疗法用作伴随药物
• 影响药物暴露的协变量 [时间范围：10 天]
  影响药物暴露的协变量：患者病例档案和源文件中捕获的人口统计学、生物学、临床和病毒学数据可能被评估为药物暴露的协变量

这项具有两个治疗组的探索性、前瞻性、对照、多中心、开放标签、随机临床试验旨在将法匹拉韦（拉沙热 (LF) 的一种新治疗候选药物）与当前的护理标准利巴韦林进行比较。

本研究的主要终点是 (1) 与利巴韦林标准治疗相比，法匹拉韦在 LF 患者中的经典药代动力学参数的描述，以及 (2) 研究方案中两种研究药物的安全性和耐受性。

目前用于治疗LF的抗病毒药物是利巴韦林，也是世界卫生组织（WHO）和尼日利亚疾病控制中心推荐的。然而，利巴韦林对 LF 患者有效的证据加起来是一项具有严重局限性的研究结果。在临床前研究中显示出对 LF 有效的一种有前途的新治疗候选药物是法匹拉韦。在西非埃博拉疫情期间，它进一步被评估用于治疗埃博拉病毒病，并在日本被批准用于治疗大流行性病毒感染' target='_blank'>流感病毒感染。

该研究将在尼日利亚的两个研究地点进行：Irrua 专科教学医院 (ISTH) 和 Owo 联邦医疗中心 (FMCO)。经逆转录聚合酶链反应 (RT-PCR) 确认患有 LF 的 18 岁及以上拉沙热患者在 ISTH 或 FMCO 住院将被要求参加这项研究。总共 40 名可评估的参与者将被随机分配到两个治疗组（每组 20 名参与者）：静脉注射利巴韦林标准治疗（Irrua 方案）、口服法匹拉韦。在给予书面知情同意后，如果满足所有纳入标准和排除标准，患者将被纳入研究。在为期十天的研究期间，将进行多次抽血以进行病毒学、血清学和免疫学分析、血液学和生化分析以及药代动力学分析。不良事件 (AE)、严重不良事件 (SAE) 和怀孕将被捕获、监测和随访。将为研究调查人员提供医疗监测器，以协助解决任何临床和安全相关问题。外部数据安全监控委员会 (DSMB) 将进行定期安全审查。

数据将记录在源文件和电子病例报告表 (eCRF) 上。知情同意书将存放在可上锁的柜子中。参与者数据将仅链接到唯一标识符以确保匿名。

将描述性地进行研究终点和药代动力学参数的统计分析。缺失的数据将被如此处理，不会应用任何插补。

该研究将按照协议、赫尔辛基宣言、国际协调会议 - 良好临床实践 (ICH-GCP) 指南和尼日利亚国家卫生研究伦理守则进行，特别是关于向伦理委员会提交的文件个人数据的保护以及其他国家和监管要求。

• 药物：利巴韦林 iv
  100 mg/kg 第 1 天（剂量分为：2/3 stat，8 小时后 1/3，最大剂量为 7g/天），然后 25 mg/kg 第 2-7 天，12.5 mg/kg 第 8-10 天
  其他名称：Irrua 方案
• 药物：法匹拉韦
  第 1 天 2400mg(H0)-2400mg(H8)-1200mg(H16)，第 2-10 天 1200mg，每天两次
  其他名称：阿维甘

• 活性比较剂：静脉注射利巴韦林

  标准治疗：Irrua 方案

  • 100 mg/kg 第 1 天（剂量分为：2/3 stat，8 小时后 1/3，最大剂量为 7g/天）
  • 25 mg/kg 第 2-7 天
  • 12.5 mg/kg 天 8-10
  干预：药物：利巴韦林 iv
• 实验：口服法匹拉韦

  口服法匹拉韦

  • 第 1 天 2400mg(H0)-2400mg(H8)-1200mg(H16)
  • 第 2-10 天 1200 毫克，每天两次 (BD)
  干预：药物：法匹拉韦

纳入标准：

• 年龄≥18岁
• LF 通过 RT-PCR（逆转录聚合酶链反应）确认
• 书面知情同意书

排除标准：

• 无法给予同意（例如昏迷患者/认知障碍患者）
• 怀孕/哺乳期（由育龄妇女的尿妊娠试验阴性证明）
• 计划在未来 6 个月内怀孕的女性
• 严重营养不良（BMI<16）
• 已知对利巴韦林或法匹拉韦不耐受
• 血红蛋白病史（即镰状细胞性贫血或重型地中海贫血）和/或血友病

• 器官衰竭的证据如下：

  • 肌酐 ≥ 3x 正常上限 (ULN)
  • 天冬氨酸氨基转移酶 (AST/GOT) > 150 IU/l
  • 警觉、意识模糊、声音、疼痛、无反应 (ACVPU) 评分 = V 或 P 或 U（对应于格拉斯哥昏迷量表 (GCS) ≤ 12）
  • 严重的中枢神经系统特征（如癫痫发作、烦躁、意识模糊和昏迷）
  • 氧气饱和度 < 90%
  • 血细胞比容 <30%
  • 严重贫血需要输血
• 无法口服药物（如脑病、严重呕吐）
• 在过去 7 天内已经接受过利巴韦林或法匹拉韦的患者

• 汉堡大学
• 国际医疗行动联盟
• Institut National de la Santé Et de la Recherche Médicale, 法国
• 波尔多大学
• 联邦医疗中心，奥沃
• 伊鲁阿专科教学医院

• 法匹拉韦的药代动力学参数：最大血浆浓度 (Cmax) [时间范围：研究进行的第 1、第 2、第 4、第 6、第 7、第 8 和第 10 天]
  法匹拉韦的最大血浆浓度 (Cmax)
• 法匹拉韦的药代动力学参数：达到最大浓度的时间 (Tmax) [时间范围：研究进行的第 1、第 2、第 4、第 6、第 7、第 8 和第 10 天]
  法匹拉韦达到最大浓度 (Tmax) 的时间
• 法匹拉韦的药代动力学参数：浓度-时间曲线下面积 (AUC) [时间范围：研究进行的第 1、第 2、第 4、第 6、第 7、第 8 和第 10 天]
  法匹拉韦的浓度-时间曲线下面积（AUC）
• 法匹拉韦的药代动力学参数：半衰期 (T1/2) [时间范围：研究进行的第 1、第 2、第 4、第 6、第 7、第 8 和第 10 天]
  法匹拉韦的半衰期（T1/2）
• 两种研究治疗的药物相关 AE 和 SAE 的比例 [时间范围：整个研究完成（每位参与者 10 天）]
  通过研究药物相关 AE 和 SAE 的比例，在研究方案中利巴韦林和法匹拉韦的安全性和耐受性

• 致突变性 [时间范围：10 天]
  通过单个拉沙病毒基因组中的核苷酸交换率测量利巴韦林和法匹拉韦的致突变性
• 病毒 RNA 载量相对于基线的变化 [时间范围：注册日 - 第 10 天]
  治疗期间病毒载量的描述 以每毫升 RNA 拷贝数表示的拉沙病毒 RNA 相对浓度（RNA 拷贝数/毫升）。
• 拉沙病毒滴度相对于基线的变化 [时间范围：注册日 - 第 10 天]
  治疗期间感染滴度的描述。传染性滴度表示为使用拉沙病毒的免疫病灶测定法的病灶形成单位每毫升或 FFU/ml。
• 拉沙病毒血清学状态相对于基线的变化 [时间范围：10 天]
  治疗期间抗体反应的描述。评估拉沙病毒免疫球蛋白 M (IgM) 和 G (IgG) 抗体的存在与否；定性结果
• 药代动力学 (PK) 建模和模拟 [时间范围：研究进行的第 1、第 2、第 4、第 6、第 7、第 8 和第 10 天]
  导致最佳 PK/PD 目标实现的给药方案（mg/频率/天）
• 药物暴露与不同参数之间的相关性 [时间范围：10 天]
  药物暴露（AUC、Cl/F）与 i 之间的相关性。病毒消除动力学（消除速率常数），包括病毒清除时间（拉沙病毒 RT-PCR 血液呈阴性的时间），病毒载量随时间的回归分析 ii。住院时间：根据入院日期到出院数据定义的住院时间。死亡人数：死亡记录 iv．血液成分疗法用作伴随药物
• 影响药物暴露的协变量 [时间范围：10 天]
  影响药物暴露的协变量：患者病例档案和源文件中捕获的人口统计学、生物学、临床和病毒学数据可能被评估为药物暴露的协变量

这项具有两个治疗组的探索性、前瞻性、对照、多中心、开放标签、随机临床试验旨在将法匹拉韦（拉沙热 (LF) 的一种新治疗候选药物）与当前的护理标准利巴韦林进行比较。

本研究的主要终点是 (1) 与利巴韦林标准治疗相比，法匹拉韦在 LF 患者中的经典药代动力学参数的描述，以及 (2) 研究方案中两种研究药物的安全性和耐受性。

目前用于治疗LF的抗病毒药物是利巴韦林，也是世界卫生组织（WHO）和尼日利亚疾病控制中心推荐的。然而，利巴韦林对 LF 患者有效的证据加起来是一项具有严重局限性的研究结果。在临床前研究中显示出对 LF 有效的一种有前途的新治疗候选药物是法匹拉韦。在西非埃博拉疫情期间，它进一步被评估用于治疗埃博拉病毒病，并在日本被批准用于治疗大流行性病毒感染' target='_blank'>流感病毒感染。

该研究将在尼日利亚的两个研究地点进行：Irrua 专科教学医院 (ISTH) 和 Owo 联邦医疗中心 (FMCO)。经逆转录聚合酶链反应 (RT-PCR) 确认患有 LF 的 18 岁及以上拉沙热患者在 ISTH 或 FMCO 住院将被要求参加这项研究。总共 40 名可评估的参与者将被随机分配到两个治疗组（每组 20 名参与者）：静脉注射利巴韦林标准治疗（Irrua 方案）、口服法匹拉韦。在给予书面知情同意后，如果满足所有纳入标准和排除标准，患者将被纳入研究。在为期十天的研究期间，将进行多次抽血以进行病毒学、血清学和免疫学分析、血液学和生化分析以及药代动力学分析。不良事件 (AE)、严重不良事件 (SAE) 和怀孕将被捕获、监测和随访。将为研究调查人员提供医疗监测器，以协助解决任何临床和安全相关问题。外部数据安全监控委员会 (DSMB) 将进行定期安全审查。

数据将记录在源文件和电子病例报告表 (eCRF) 上。知情同意书将存放在可上锁的柜子中。参与者数据将仅链接到唯一标识符以确保匿名。

将描述性地进行研究终点和药代动力学参数的统计分析。缺失的数据将被如此处理，不会应用任何插补。

该研究将按照协议、赫尔辛基宣言、国际协调会议 - 良好临床实践 (ICH-GCP) 指南和尼日利亚国家卫生研究伦理守则进行，特别是关于向伦理委员会提交的文件个人数据的保护以及其他国家和监管要求。

• 药物：利巴韦林 iv
  100 mg/kg 第 1 天（剂量分为：2/3 stat，8 小时后 1/3，最大剂量为 7g/天），然后 25 mg/kg 第 2-7 天，12.5 mg/kg 第 8-10 天
  其他名称：Irrua 方案
• 药物：法匹拉韦
  第 1 天 2400mg(H0)-2400mg(H8)-1200mg(H16)，第 2-10 天 1200mg，每天两次
  其他名称：阿维甘

• 活性比较剂：静脉注射利巴韦林

  标准治疗：Irrua 方案

  • 100 mg/kg 第 1 天（剂量分为：2/3 stat，8 小时后 1/3，最大剂量为 7g/天）
  • 25 mg/kg 第 2-7 天
  • 12.5 mg/kg 天 8-10
  干预：药物：利巴韦林 iv
• 实验：口服法匹拉韦

  口服法匹拉韦

  • 第 1 天 2400mg(H0)-2400mg(H8)-1200mg(H16)
  • 第 2-10 天 1200 毫克，每天两次 (BD)
  干预：药物：法匹拉韦

纳入标准：

• 年龄≥18岁
• LF 通过 RT-PCR（逆转录聚合酶链反应）确认
• 书面知情同意书

排除标准：

• 无法给予同意（例如昏迷患者/认知障碍患者）
• 怀孕/哺乳期（由育龄妇女的尿妊娠试验阴性证明）
• 计划在未来 6 个月内怀孕的女性
• 严重营养不良（BMI<16）
• 已知对利巴韦林或法匹拉韦不耐受
• 血红蛋白病' target='_blank'>血红蛋白病史（即镰状细胞性贫血或重型地中海贫血）和/或血友病

• 器官衰竭的证据如下：

  • 肌酐 ≥ 3x 正常上限 (ULN)
  • 天冬氨酸氨基转移酶 (AST/GOT) > 150 IU/l
  • 警觉、意识模糊、声音、疼痛、无反应 (ACVPU) 评分 = V 或 P 或 U（对应于格拉斯哥昏迷量表 (GCS) ≤ 12）
  • 严重的中枢神经系统特征（如癫痫发作、烦躁、意识模糊和昏迷）
  • 氧气饱和度 < 90%
  • 血细胞比容 <30%
  • 严重贫血需要输血
• 无法口服药物（如脑病、严重呕吐）
• 在过去 7 天内已经接受过利巴韦林或法匹拉韦的患者

• 汉堡大学
• 国际医疗行动联盟
• Institut National de la Santé Et de la Recherche Médicale, 法国
• 波尔多大学
• 联邦医疗中心，奥沃
• 伊鲁阿专科教学医院