• 客观缓解率 (ORR)。 [时间范围：注册到治疗结束长达 2 年]
  临床评估和国际原发性 cns 淋巴瘤协作组 (IPCG) 标准 (Abrey, 2005)
• 响应持续时间 (DOR) [时间范围：每 8 周一次，最多 2 年]
  临床评估和国际原发性 cns 淋巴瘤协作组 (IPCG) 标准 (Abrey, 2005)
• 无进展生存期 (PFS) [时间范围：入组至治疗结束长达 2 年]
  由 Kaplan-Meier 方法评估，中位数将提供 95% CI
• 总生存期 (OS) [ 时间范围：从随机化（或注册）到因任何原因死亡的时间，或在最后已知活着的日期截尾的时间。 ]
  由 Kaplan-Meier 方法评估，中位数将提供 95% CI
• 治疗相关毒性 [时间范围：注册至治疗结束长达 2 年]
  由 CTCAE 5.0 版评估。

这是一项开放标签、剂量递增的 1/2 期研究，旨在确定 Acalabrutinib 在复发性或难治性 CNS 淋巴瘤 (R/R CNSL) 患者中的安全性、药代动力学 (PK) 和药效学 (PD)。

Acalabrutinib 已在实验室实验和其他类型的癌症中进行过研究，来自这些研究的信息表明，acalabrutinib 可能对复发性或难治性中枢神经系统淋巴瘤 (CNSL) 患者有益。 Acalabrutinib 靶向癌细胞的脆弱部分，从而抑制癌细胞的生长。

美国食品和药物管理局 (FDA) 尚未批准 acalabrutinib 用于复发性或难治性中枢神经系统淋巴瘤 (CNSL)，但已批准用于其他用途。

研究性研究程序包括：筛选资格和研究治疗，包括评估和随访。

只要参与者没有严重的副作用并且他们的疾病没有恶化，他们将接受长达 2 年的研究治疗。

大约 15 到 21 名参与者将被纳入第一阶段，大约 28 名患者将被纳入第二阶段。

阿斯利康是一家制药公司，通过为研究和研究药物 acalabrutinib 提供资金来支持这项研究。

• 中枢神经系统淋巴瘤
• 难治性中枢神经系统淋巴瘤
• 复发性中枢神经系统淋巴瘤

• 实验性：Acalabrutinib 剂量递增

  第 1 阶段剂量递增将使用 3+3 剂量递增方法进行，评估三个单独的剂量水平。

  • Acalabrutinib 200 毫克，每天 2 次
  • Acalabrutinib 300 毫克，每天 2 次
  • Acalabrutinib 400 毫克，每天 2 次
  干预：药物：Acalabrutinib
• 实验性：Acalabrutinib 剂量扩展

  阶段2

  参与者将按照在第一阶段确定的预定剂量接受 Acalabrutinib。

  干预：药物：Acalabrutinib

纳入标准：

• 参与者必须能够理解并愿意签署书面知情同意文件。
• 参与者必须根据监管和机构指南在 IRB/IEC 批准的书面知情同意书上签名并注明日期。这必须在执行任何不属于正常受试者护理的协议相关程序之前获得。
• 参与者必须愿意并能够遵守预定的访问、治疗计划、实验室测试和研究的其他要求。
• 参与者在签署知情同意书之日必须年满 18 岁。
• 参与者的 ECOG 表现状态必须为 0-1（见附录 A）。
• 预期寿命 > 3 个月（研究者认为）。
• 患有复发性或难治性 (R/R)R/R 的参与者必须具有经组织学证实的 DLBCL CNS 淋巴瘤（来自脑活检、CSF 或玻璃体活检，包括 PCNSL 和 SCNSL）进行 I 期； R/R 组织学证实 DLBCL PCNSL（仅来自脑活检）用于 II 期。参与者应在 MRI 或脑脊液细胞学上有 R/R 疾病的证据。参与者必须至少接受过 1 线中枢神经系统指导的先前治疗。先前治疗的数量没有最大限制。
• 入组前需要确认有足够的脑活检组织用于相关研究（仅适用于 II 期）；这些样本必须在注册后 60 天内发送到 DFCI 协调中心。

需要以下数量的存档组织： 至少 10 张但最多 20 张未染色的福尔马林固定石蜡包埋 (FFPE) 载玻片。从复发时或初次手术时起需要组织学确认的组织。

• 参与者必须已从先前治疗的临床显着毒性作用恢复至≤ 1 级或治疗前基线。
• 参与者必须能够接受 MRI。

• 参与者必须证明符合以下定义（所有筛选实验室应在注册后 14 天内但在第一剂研究药物之前进行）：

  • 血液学

    • 白血球计数 (WBC) ≥ 2 K/µL
    • 血小板计数 ≥ 100 K/µL
    • 中性粒细胞绝对计数 ≥ 1.5 K/µL
    • 血红蛋白 > 9.0 g/dL 或 ≥ 5.6 mmol/L（必须满足标准，无促红细胞生成素依赖性，且在过去 2 周内未输注浓缩红细胞 (pRBC)）
    • 血清肌酐 ≤1.5 x 机构 ULN 或 肌酐水平 >1.5 × 机构 ULN 的参与者测量或计算的肌酐清除率 ≥30 mL/min（肌酐清除率应根据机构标准计算）
    • 天冬氨酸转氨酶 (AST) 和丙氨酸转氨酶 (ALT) ≤ 2.5 x ULN（对于肝转移参与者≤5 x ULN）
    • 总胆红素 (TBILI) ≤ 1.5 x 机构 ULN（吉尔伯特综合征患者的总胆红素水平必须< 3.0 x 机构 ULN）或直接胆红素 ≤ ULN 总胆红素水平 >1.5 x ULN 的参与者）

• 性活跃的育龄妇女 (WOCBP) 必须在治疗期间和最后一剂阿卡布替尼后 2 天内使用高效避孕方法。对于有怀孕或未怀孕 WOCBP 伴侣的男性受试者，不需要采取避孕措施。高效的避孕方法包括：

  • 与抑制排卵相关的联合（含雌激素和孕激素）激素避孕，可能是口服、阴道内或透皮
  • 与抑制排卵相关的仅含孕激素的激素避孕药，可以口服、注射或植入
  • 宫内节育器 (IUD) 或宫内激素释放系统 (IUS)
  • 双侧输卵管阻塞
  • 女性受试者男性伴侣的输精管切除术（进行医学评估并确认输精管切除术手术成功）
  • 性禁欲（仅当在与研究治疗相关的整个风险期间避免异性性交时）

排除标准：

• 参与者无法接受 MRI 大脑。
• > 2 级内出血' target='_blank'>颅内出血的参与者。
• 患有活动性全身性疾病的参与者。
• 患有不受控制的并发疾病的参与者。
• 先前接触过 BTK 抑制剂的参与者
• 既往恶性肿瘤（或任何其他需要积极治疗的恶性肿瘤），经过充分治疗的基底细胞或鳞状细胞皮肤癌、原位宫颈癌或受试者无病 3 年以上的其他癌症除外。
• 在给药前 4 周内接受过先前全身抗癌治疗的参与者，包括研究药物或放射治疗。或 5 个半衰期，以较短者为准 注意：参与者必须已从由于先前治疗导致的所有 AE 中恢复到 ≤ 1 级或基线。 ≤ 2 级神经病变的参与者可能符合资格。
• 有临床意义的心血管疾病，例如在筛查后 6 个月内出现症状性心律失常、心力衰竭' target='_blank'>充血性心力衰竭或心肌梗塞，或纽约心脏协会功能分类或校正 QT 间期 (QTc) > 480 毫秒定义的任何 3 类或 4 类心脏病在筛选。注意：患有受控的、无症状的心房颤动的受试者可以参加研究。
• 有困难或无法吞咽口服药物或患有严重的胃肠道疾病，会限制口服药物的吸收。
• 已知的 HIV 感染史、PML 既往史或任何活动性显着感染（例如，细菌、病毒或真菌）。
• 已知对 acalabrutinib 包括活性产品或赋形剂成分的超敏反应或过敏反应史。
• 活动性出血或出血素质史（如血友病或血管性血友病）。
• 不受控制的 AIHA（自身免疫性溶血性贫血）或 ITP（血小板减少性紫癜' target='_blank'>特发性血小板减少性紫癜）。
• 需要用强细胞色素 P450 3A4 (CYP3A4) 抑制剂/诱导剂治疗。
• 需要或接受华法林或等效维生素 K 拮抗剂的抗凝治疗。
• 凝血酶原时间 (PT)/INR 或 aPTT（在没有狼疮抗凝剂的情况下）>2x ULN。
• 需要使用质子泵抑制剂（如奥美拉唑、埃索美拉唑、兰索拉唑、右兰索拉唑、雷贝拉唑或泮托拉唑）治疗。注意：接受质子泵抑制剂并改用 H2 受体拮抗剂或抗酸剂的受试者有资格参加本研究。
• 研究药物首次给药前 6 个月内有重大脑血管疾病/事件的病史，包括中风或内出血' target='_blank'>颅内出血。
• 首次给药研究药物后 28 天内的主要外科手术。注意：如果受试者进行了大手术，他们必须在第一剂研究药物之前从干预措施的任何毒性和/或并发症中充分恢复。
• 乙型或丙型肝炎血清学状态：乙型肝炎核心抗体（抗-HBc）阳性且乙型肝炎表面抗原（HBsAg）阴性的受试者需要聚合酶链反应（PCR）阴性，并且必须愿意接受DNA检测研究期间进行 PCR 检测以符合条件。 HBsAg 阳性或乙肝 PCR 阳性者将被排除在外。
• 丙型肝炎抗体阳性的受试者需要有阴性的 PCR 结果才有资格。那些丙型肝炎 PCR 阳性的人将被排除在外。
• 母乳喂养或怀孕
• 同时参与另一项治疗试验。
• 肝硬化分类为 Child Pugh 评分 C。
• 尽管进行了最佳医疗管理，但高血压仍未得到控制。

• 客观缓解率 (ORR)。 [时间范围：注册到治疗结束长达 2 年]
  临床评估和国际原发性 cns 淋巴瘤协作组 (IPCG) 标准 (Abrey, 2005)
• 响应持续时间 (DOR) [时间范围：每 8 周一次，最多 2 年]
  临床评估和国际原发性 cns 淋巴瘤协作组 (IPCG) 标准 (Abrey, 2005)
• 无进展生存期 (PFS) [时间范围：入组至治疗结束长达 2 年]
  由 Kaplan-Meier 方法评估，中位数将提供 95% CI
• 总生存期 (OS) [ 时间范围：从随机化（或注册）到因任何原因死亡的时间，或在最后已知活着的日期截尾的时间。 ]
  由 Kaplan-Meier 方法评估，中位数将提供 95% CI
• 治疗相关毒性 [时间范围：注册至治疗结束长达 2 年]
  由 CTCAE 5.0 版评估。

这是一项开放标签、剂量递增的 1/2 期研究，旨在确定 Acalabrutinib 在复发性或难治性 CNS 淋巴瘤 (R/R CNSL) 患者中的安全性、药代动力学 (PK) 和药效学 (PD)。

Acalabrutinib 已在实验室实验和其他类型的癌症中进行过研究，来自这些研究的信息表明，acalabrutinib 可能对复发性或难治性中枢神经系统淋巴瘤 (CNSL) 患者有益。 Acalabrutinib 靶向癌细胞的脆弱部分，从而抑制癌细胞的生长。

美国食品和药物管理局 (FDA) 尚未批准 acalabrutinib 用于复发性或难治性中枢神经系统淋巴瘤 (CNSL)，但已批准用于其他用途。

研究性研究程序包括：筛选资格和研究治疗，包括评估和随访。

只要参与者没有严重的副作用并且他们的疾病没有恶化，他们将接受长达 2 年的研究治疗。

大约 15 到 21 名参与者将被纳入第一阶段，大约 28 名患者将被纳入第二阶段。

阿斯利康是一家制药公司，通过为研究和研究药物 acalabrutinib 提供资金来支持这项研究。

• 中枢神经系统淋巴瘤
• 难治性中枢神经系统淋巴瘤
• 复发性中枢神经系统淋巴瘤

• 实验性：Acalabrutinib 剂量递增

  第 1 阶段剂量递增将使用 3+3 剂量递增方法进行，评估三个单独的剂量水平。

  • Acalabrutinib 200 毫克，每天 2 次
  • Acalabrutinib 300 毫克，每天 2 次
  • Acalabrutinib 400 毫克，每天 2 次
  干预：药物：Acalabrutinib
• 实验性：Acalabrutinib 剂量扩展

  阶段2

  参与者将按照在第一阶段确定的预定剂量接受 Acalabrutinib。

  干预：药物：Acalabrutinib

纳入标准：

• 参与者必须能够理解并愿意签署书面知情同意文件。
• 参与者必须根据监管和机构指南在 IRB/IEC 批准的书面知情同意书上签名并注明日期。这必须在执行任何不属于正常受试者护理的协议相关程序之前获得。
• 参与者必须愿意并能够遵守预定的访问、治疗计划、实验室测试和研究的其他要求。
• 参与者在签署知情同意书之日必须年满 18 岁。
• 参与者的 ECOG 表现状态必须为 0-1（见附录 A）。
• 预期寿命 > 3 个月（研究者认为）。
• 患有复发性或难治性 (R/R)R/R 的参与者必须具有经组织学证实的 DLBCL CNS 淋巴瘤（来自脑活检、CSF 或玻璃体活检，包括 PCNSL 和 SCNSL）进行 I 期； R/R 组织学证实 DLBCL PCNSL（仅来自脑活检）用于 II 期。参与者应在 MRI 或脑脊液细胞学上有 R/R 疾病的证据。参与者必须至少接受过 1 线中枢神经系统指导的先前治疗。先前治疗的数量没有最大限制。
• 入组前需要确认有足够的脑活检组织用于相关研究（仅适用于 II 期）；这些样本必须在注册后 60 天内发送到 DFCI 协调中心。

需要以下数量的存档组织： 至少 10 张但最多 20 张未染色的福尔马林固定石蜡包埋 (FFPE) 载玻片。从复发时或初次手术时起需要组织学确认的组织。

• 参与者必须已从先前治疗的临床显着毒性作用恢复至≤ 1 级或治疗前基线。
• 参与者必须能够接受 MRI。

• 参与者必须证明符合以下定义（所有筛选实验室应在注册后 14 天内但在第一剂研究药物之前进行）：

  • 血液学

    • 白血球计数 (WBC) ≥ 2 K/µL
    • 血小板计数 ≥ 100 K/µL
    • 中性粒细胞绝对计数 ≥ 1.5 K/µL
    • 血红蛋白 > 9.0 g/dL 或 ≥ 5.6 mmol/L（必须满足标准，无促红细胞生成素依赖性，且在过去 2 周内未输注浓缩红细胞 (pRBC)）
    • 血清肌酐 ≤1.5 x 机构 ULN 或 肌酐水平 >1.5 × 机构 ULN 的参与者测量或计算的肌酐清除率 ≥30 mL/min（肌酐清除率应根据机构标准计算）
    • 天冬氨酸转氨酶 (AST) 和丙氨酸转氨酶 (ALT) ≤ 2.5 x ULN（对于肝转移参与者≤5 x ULN）
    • 总胆红素 (TBILI) ≤ 1.5 x 机构 ULN（吉尔伯特综合征患者的总胆红素水平必须< 3.0 x 机构 ULN）或直接胆红素 ≤ ULN 总胆红素水平 >1.5 x ULN 的参与者）

• 性活跃的育龄妇女 (WOCBP) 必须在治疗期间和最后一剂阿卡布替尼后 2 天内使用高效避孕方法。对于有怀孕或未怀孕 WOCBP 伴侣的男性受试者，不需要采取避孕措施。高效的避孕方法包括：

  • 与抑制排卵相关的联合（含雌激素和孕激素）激素避孕，可能是口服、阴道内或透皮
  • 与抑制排卵相关的仅含孕激素的激素避孕药，可以口服、注射或植入
  • 宫内节育器 (IUD) 或宫内激素释放系统 (IUS)
  • 双侧输卵管阻塞
  • 女性受试者男性伴侣的输精管切除术（进行医学评估并确认输精管切除术手术成功）
  • 性禁欲（仅当在与研究治疗相关的整个风险期间避免异性性交时）

排除标准：

• 参与者无法接受 MRI 大脑。
• > 2 级内出血' target='_blank'>颅内出血的参与者。
• 患有活动性全身性疾病的参与者。
• 患有不受控制的并发疾病的参与者。
• 先前接触过 BTK 抑制剂的参与者
• 既往恶性肿瘤（或任何其他需要积极治疗的恶性肿瘤），经过充分治疗的基底细胞或鳞状细胞皮肤癌、原位宫颈癌或受试者无病 3 年以上的其他癌症除外。
• 在给药前 4 周内接受过先前全身抗癌治疗的参与者，包括研究药物或放射治疗。或 5 个半衰期，以较短者为准 注意：参与者必须已从由于先前治疗导致的所有 AE 中恢复到 ≤ 1 级或基线。 ≤ 2 级神经病变的参与者可能符合资格。
• 有临床意义的心血管疾病，例如在筛查后 6 个月内出现症状性心律失常、心力衰竭' target='_blank'>充血性心力衰竭或心肌梗塞，或纽约心脏协会功能分类或校正 QT 间期 (QTc) > 480 毫秒定义的任何 3 类或 4 类心脏病在筛选。注意：患有受控的、无症状的心房颤动的受试者可以参加研究。
• 有困难或无法吞咽口服药物或患有严重的胃肠道疾病，会限制口服药物的吸收。
• 已知的 HIV 感染史、PML 既往史或任何活动性显着感染（例如，细菌、病毒或真菌）。
• 已知对 acalabrutinib 包括活性产品或赋形剂成分的超敏反应或过敏反应史。
• 活动性出血或出血素质史（如血友病或血管性血友病）。
• 不受控制的 AIHA（自身免疫性溶血性贫血）或 ITP（血小板减少性紫癜' target='_blank'>特发性血小板减少性紫癜）。
• 需要用强细胞色素 P450 3A4 (CYP3A4) 抑制剂/诱导剂治疗。
• 需要或接受华法林或等效维生素 K 拮抗剂的抗凝治疗。
• 凝血酶原时间 (PT)/INR 或 aPTT（在没有狼疮抗凝剂的情况下）>2x ULN。
• 需要使用质子泵抑制剂（如奥美拉唑、埃索美拉唑、兰索拉唑、右兰索拉唑、雷贝拉唑或泮托拉唑）治疗。注意：接受质子泵抑制剂并改用 H2 受体拮抗剂或抗酸剂的受试者有资格参加本研究。
• 研究药物首次给药前 6 个月内有重大脑血管疾病/事件的病史，包括中风或内出血' target='_blank'>颅内出血。
• 首次给药研究药物后 28 天内的主要外科手术。注意：如果受试者进行了大手术，他们必须在第一剂研究药物之前从干预措施的任何毒性和/或并发症中充分恢复。
• 乙型或丙型肝炎血清学状态：乙型肝炎核心抗体（抗-HBc）阳性且乙型肝炎表面抗原（HBsAg）阴性的受试者需要聚合酶链反应（PCR）阴性，并且必须愿意接受DNA检测研究期间进行 PCR 检测以符合条件。 HBsAg 阳性或乙肝 PCR 阳性者将被排除在外。
• 丙型肝炎抗体阳性的受试者需要有阴性的 PCR 结果才有资格。那些丙型肝炎 PCR 阳性的人将被排除在外。
• 母乳喂养或怀孕
• 同时参与另一项治疗试验。
• 肝硬化分类为 Child Pugh 评分 C。
• 尽管进行了最佳医疗管理，但高血压仍未得到控制。