9-ING-41 与吉西他滨和多西他赛联合使用将导致持续的疾病控制和/或增加不可切除或转移性软组织和骨肉瘤患者的客观反应率。

这是一项开放标签、两层、2 期临床试验，评估 9-ING-41 联合吉西他滨/多西他赛治疗 10 岁以上晚期肉瘤患者的疗效。

A 层：先前接受 0-3 线全身治疗的晚期软组织肉瘤患者将在第 1 天和第 8 天接受每周两次 9-ING-41 的吉西他滨和第 8 天的多西他赛治疗，直至疾病进展或不可接受的毒性。

B 层：先前接受过至少一种全身治疗的复发性或难治性骨肉瘤患者将在第 1 天和第 8 天接受每周两次的 9-ING-41 联合吉西他滨和第 8 天的多西他赛，直至疾病进展或不可接受的毒性。

疾病反应评估将在前 8 个周期（24 周）中每 2 个周期（6 周）进行一次，然后每 12 周进行一次。

• 肉瘤
• 软组织肉瘤
• 转移性肉瘤
• 未分化多形性肉瘤
• 粘液纤维肉瘤
• 平滑肌肉瘤
• 脂肪肉瘤
• 血管肉瘤
• 滑膜肉瘤
• 横纹肌肉瘤
• 梭形细胞肉瘤
• 高级别肉瘤
• 骨肉瘤

• 药物：吉西他滨
  吉西他滨作为 90 分钟静脉输液
• 药物：多西紫杉醇
  多西紫杉醇 60 分钟静脉输注
• 药物：9-ING-41
  9-ING-41 作为静脉输液，每周两次，每次 1-4 小时

• 实验：A层：软组织肉瘤
  先前接受 0-3 线全身治疗的晚期软组织肉瘤患者将在第 1 天和第 8 天接受每周两次 15 mg/kg 9-ING-41 和 900 mg/m2 吉西他滨和 75 mg/m2 多西他赛的第 8 天21 天的周期直到疾病进展或不可接受的毒性。
  干预措施：

  • 药物：吉西他滨
  • 药物：多西紫杉醇
  • 药物：9-ING-41
• 实验性：B 层：骨肉瘤
  先前接受过至少一种全身治疗的复发性或难治性骨肉瘤患者将每周两次接受 15 mg/kg 9-ING-41，第 1 天和第 8 天服用 900 mg/m2 吉西他滨，第 8 天服用 75 mg/m2 多西他赛21 天的周期直到疾病进展或不可接受的毒性。
  干预措施：

  • 药物：吉西他滨
  • 药物：多西紫杉醇
  • 药物：9-ING-41

纳入标准：

3.1.1 A 层：患者必须有组织学证实的 2 级或 3 级软组织肉瘤，局部晚期且不可切除或转移，由以下亚型之一组成：未分化多形性肉瘤（恶性纤维组织细胞瘤）、粘液纤维肉瘤、平滑脂肪肉瘤、 （不包括分化良好的）、血管肉瘤、滑膜肉瘤、横纹肌肉瘤、梭形细胞肉瘤和高级别肉瘤 NOS。

3.1.2 B 层：患者必须有组织学证实的骨肉瘤，该骨肉瘤在一线治疗后复发或难治，包括以下亚型之一：骨肉瘤和尤文肉瘤。

3.1.3 患者必须至少有一处 RECIST 1.1 可测量的疾病部位。有关可测量疾病的评估，请参阅第 12 节（效果测量）。

3.1.4 A 层：不超过三个先前的全身治疗线。值得注意的是，基于蒽环类药物的化疗通常被认为是一线治疗。以前未经治疗的患者可以根据治疗研究人员的判断进行登记。

3.1.5 B 层：至少一种先前的全身治疗。

3.1.6 年龄≥10 岁。

3.1.7 Lansky评分≥50（<16岁）或ECOG体能状态≤2（≥16岁）（Karnofsky≥50%，见附录A）。

3.1.8 预期寿命大于 12 周。

3.1.9 患者必须具有如下定义的足够器官和骨髓功能：

• 血红蛋白≥8 g/dl
• 中性粒细胞绝对计数≥1,000/mcL
• 血小板≥100,000/mcL（不依赖输血）
• 总胆红素≤1.5x 机构正常上限 (ULN)（<3.0 mg/dL 和直接胆红素 <1.5 mg/dL，如果有记录，吉尔伯特综合征）
• AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤3x 机构 ULN（如果存在肝转移，≤ 5x ULN）
• 肌酐≤1.5x 机构 ULN 或
• 肾小球滤过率 (GFR) ≥50 mL/min/1.73 m2
• PT/INR ≤1.5x 机构 ULN
• 淀粉酶和脂肪酶≤1.5x 机构 ULN

3.1.10 周期 1 前的冲洗期，第 1 天：

• 自最后一剂化疗、免疫疗法或治疗性放射治疗后≥ 21 天。
• 自上次酪氨酸激酶抑制剂起≥28 天（或 5 个半衰期，以较短者为准）。
• 自上次局灶性姑息性放射治疗后≥ 7 天。
• 大手术后≥ 28 天。

3.1.11 接受有效抗逆转录病毒治疗且在 6 个月内检测不到病毒载量的人类免疫缺陷病毒 (HIV) 感染患者有资格参加本试验。

3.1.12 对于有慢性乙型肝炎病毒 (HBV) 感染证据的患者，如有指征，在抑制性治疗中必须检测不到 HBV 病毒载量。

3.1.13 有丙型肝炎病毒（HCV）感染史的患者必须接受治疗和治愈。对于目前正在接受治疗的 HCV 感染患者，如果他们的 HCV 病毒载量无法检测到，则符合条件。

3.1.14 有生育能力的女性必须在注册时和首次研究治疗后 7 天内的血清或尿液妊娠试验呈阴性。

3.1.15 9-ING-41 对发育中的人类胎儿的影响尚不清楚。出于这个原因，并且因为本试验中使用的其他治疗剂已知具有致畸性，有生育能力的女性和男性必须同意在进入研究之前和进行研究之前使用适当的避孕方法（激素或屏障避孕方法；禁欲）。研究参与的持续时间。如果女性在她或她的伴侣参与本研究时怀孕或怀疑她怀孕，她应立即通知她的主治医生。女性在参与研究期间不得进行母乳喂养。接受本方案治疗或登记的男性还必须同意在研究前、研究参与期间和完成 9-ING-41 给药后 90 天采取适当的避孕措施。

3.1.16 患者必须同意提供肿瘤组织，原发肿瘤和/或转移病灶的新鲜或存档标本。如果没有肿瘤组织，则与首席研究员讨论。

3.1.17 理解并愿意签署书面知情同意文件。

排除标准：

3.2.1 除上述以外的肉瘤组织学患者将被排除在外。

3.2.2 先前用 9-ING-41、吉西他滨或多西他赛治疗。

3.2.3 因既往抗癌治疗（即残留毒性 > 1 级）而未从不良事件中恢复的患者，脱发除外。

3.2.4 正在接受任何其他研究性药物治疗肉瘤的患者。

3.2.5 怀孕或哺乳期的患者。

3.2.6 未经治疗的脑或脑膜转移患者。有转移病史的受试者符合条件，前提是他们不需要持续的类固醇治疗，并且在确定治疗后至少 14 天显示出临床和放射学稳定性。

3.2.7 过敏反应史归因于与 9-ING-41、吉西他滨、多西他赛或研究中使用的其他药物具有相似化学或生物成分的化合物。

3.2.8 患有不受控制的并发疾病的患者，包括但不限于持续或活动性感染、有症状的心力衰竭' target='_blank'>充血性心力衰竭、不稳定型心绞痛、心律失常或会限制遵守研究要求的精神疾病/社交情况。

3.2.9 既往（2 年内）或目前患有目标癌症以外的恶性肿瘤，但接受过治疗的局部肿瘤除外，包括乳腺癌或宫颈原位癌、基底细胞癌' target='_blank'>皮肤基底细胞癌或鳞状细胞癌，或格里森分级<6且前列腺特异性抗原在正常范围内的前列腺癌。

3.2.10 有任何医学和/或社会状况，研究者认为会妨碍研究参与。

9-ING-41 与吉西他滨和多西他赛联合使用将导致持续的疾病控制和/或增加不可切除或转移性软组织和骨肉瘤患者的客观反应率。

这是一项开放标签、两层、2 期临床试验，评估 9-ING-41 联合吉西他滨/多西他赛治疗 10 岁以上晚期肉瘤患者的疗效。

A 层：先前接受 0-3 线全身治疗的晚期软组织肉瘤患者将在第 1 天和第 8 天接受每周两次 9-ING-41 的吉西他滨和第 8 天的多西他赛治疗，直至疾病进展或不可接受的毒性。

B 层：先前接受过至少一种全身治疗的复发性或难治性骨肉瘤患者将在第 1 天和第 8 天接受每周两次的 9-ING-41 联合吉西他滨和第 8 天的多西他赛，直至疾病进展或不可接受的毒性。

疾病反应评估将在前 8 个周期（24 周）中每 2 个周期（6 周）进行一次，然后每 12 周进行一次。

• 肉瘤
• 软组织肉瘤
• 转移性肉瘤
• 未分化多形性肉瘤
• 粘液纤维肉瘤
• 平滑肌肉瘤
• 脂肪肉瘤
• 血管肉瘤
• 滑膜肉瘤
• 横纹肌肉瘤
• 梭形细胞肉瘤
• 高级别肉瘤
• 骨肉瘤

• 药物：吉西他滨
  吉西他滨作为 90 分钟静脉输液
• 药物：多西紫杉醇
  多西紫杉醇 60 分钟静脉输注
• 药物：9-ING-41
  9-ING-41 作为静脉输液，每周两次，每次 1-4 小时

• 实验：A层：软组织肉瘤
  先前接受 0-3 线全身治疗的晚期软组织肉瘤患者将在第 1 天和第 8 天接受每周两次 15 mg/kg 9-ING-41 和 900 mg/m2 吉西他滨和 75 mg/m2 多西他赛的第 8 天21 天的周期直到疾病进展或不可接受的毒性。
  干预措施：

  • 药物：吉西他滨
  • 药物：多西紫杉醇
  • 药物：9-ING-41
• 实验性：B 层：骨肉瘤
  先前接受过至少一种全身治疗的复发性或难治性骨肉瘤患者将每周两次接受 15 mg/kg 9-ING-41，第 1 天和第 8 天服用 900 mg/m2 吉西他滨，第 8 天服用 75 mg/m2 多西他赛21 天的周期直到疾病进展或不可接受的毒性。
  干预措施：

  • 药物：吉西他滨
  • 药物：多西紫杉醇
  • 药物：9-ING-41

纳入标准：

3.1.1 A 层：患者必须有组织学证实的 2 级或 3 级软组织肉瘤，局部晚期且不可切除或转移，由以下亚型之一组成：未分化多形性肉瘤（恶性纤维组织细胞瘤）、粘液纤维肉瘤、平滑脂肪肉瘤、 （不包括分化良好的）、血管肉瘤、滑膜肉瘤、横纹肌肉瘤、梭形细胞肉瘤和高级别肉瘤 NOS。

3.1.2 B 层：患者必须有组织学证实的骨肉瘤，该骨肉瘤在一线治疗后复发或难治，包括以下亚型之一：骨肉瘤和尤文肉瘤。

3.1.3 患者必须至少有一处 RECIST 1.1 可测量的疾病部位。有关可测量疾病的评估，请参阅第 12 节（效果测量）。

3.1.4 A 层：不超过三个先前的全身治疗线。值得注意的是，基于蒽环类药物的化疗通常被认为是一线治疗。以前未经治疗的患者可以根据治疗研究人员的判断进行登记。

3.1.5 B 层：至少一种先前的全身治疗。

3.1.6 年龄≥10 岁。

3.1.7 Lansky评分≥50（<16岁）或ECOG体能状态≤2（≥16岁）（Karnofsky≥50%，见附录A）。

3.1.8 预期寿命大于 12 周。

3.1.9 患者必须具有如下定义的足够器官和骨髓功能：

• 血红蛋白≥8 g/dl
• 中性粒细胞绝对计数≥1,000/mcL
• 血小板≥100,000/mcL（不依赖输血）
• 总胆红素≤1.5x 机构正常上限 (ULN)（<3.0 mg/dL 和直接胆红素 <1.5 mg/dL，如果有记录，吉尔伯特综合征）
• AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤3x 机构 ULN（如果存在肝转移，≤ 5x ULN）
• 肌酐≤1.5x 机构 ULN 或
• 肾小球滤过率 (GFR) ≥50 mL/min/1.73 m2
• PT/INR ≤1.5x 机构 ULN
• 淀粉酶和脂肪酶≤1.5x 机构 ULN

3.1.10 周期 1 前的冲洗期，第 1 天：

• 自最后一剂化疗、免疫疗法或治疗性放射治疗后≥ 21 天。
• 自上次酪氨酸激酶抑制剂起≥28 天（或 5 个半衰期，以较短者为准）。
• 自上次局灶性姑息性放射治疗后≥ 7 天。
• 大手术后≥ 28 天。

3.1.11 接受有效抗逆转录病毒治疗且在 6 个月内检测不到病毒载量的人类免疫缺陷病毒 (HIV) 感染患者有资格参加本试验。

3.1.12 对于有慢性乙型肝炎病毒 (HBV) 感染证据的患者，如有指征，在抑制性治疗中必须检测不到 HBV 病毒载量。

3.1.13 有丙型肝炎病毒（HCV）感染史的患者必须接受治疗和治愈。对于目前正在接受治疗的 HCV 感染患者，如果他们的 HCV 病毒载量无法检测到，则符合条件。

3.1.14 有生育能力的女性必须在注册时和首次研究治疗后 7 天内的血清或尿液妊娠试验呈阴性。

3.1.15 9-ING-41 对发育中的人类胎儿的影响尚不清楚。出于这个原因，并且因为本试验中使用的其他治疗剂已知具有致畸性，有生育能力的女性和男性必须同意在进入研究之前和进行研究之前使用适当的避孕方法（激素或屏障避孕方法；禁欲）。研究参与的持续时间。如果女性在她或她的伴侣参与本研究时怀孕或怀疑她怀孕，她应立即通知她的主治医生。女性在参与研究期间不得进行母乳喂养。接受本方案治疗或登记的男性还必须同意在研究前、研究参与期间和完成 9-ING-41 给药后 90 天采取适当的避孕措施。

3.1.16 患者必须同意提供肿瘤组织，原发肿瘤和/或转移病灶的新鲜或存档标本。如果没有肿瘤组织，则与首席研究员讨论。

3.1.17 理解并愿意签署书面知情同意文件。

排除标准：

3.2.1 除上述以外的肉瘤组织学患者将被排除在外。

3.2.2 先前用 9-ING-41、吉西他滨或多西他赛治疗。

3.2.3 因既往抗癌治疗（即残留毒性 > 1 级）而未从不良事件中恢复的患者，脱发除外。

3.2.4 正在接受任何其他研究性药物治疗肉瘤的患者。

3.2.5 怀孕或哺乳期的患者。

3.2.6 未经治疗的脑或脑膜转移患者。有转移病史的受试者符合条件，前提是他们不需要持续的类固醇治疗，并且在确定治疗后至少 14 天显示出临床和放射学稳定性。

3.2.7 过敏反应史归因于与 9-ING-41、吉西他滨、多西他赛或研究中使用的其他药物具有相似化学或生物成分的化合物。

3.2.8 患有不受控制的并发疾病的患者，包括但不限于持续或活动性感染、有症状的心力衰竭' target='_blank'>充血性心力衰竭、不稳定型心绞痛、心律失常或会限制遵守研究要求的精神疾病/社交情况。

3.2.9 既往（2 年内）或目前患有目标癌症以外的恶性肿瘤，但接受过治疗的局部肿瘤除外，包括乳腺癌或宫颈原位癌、基底细胞癌' target='_blank'>皮肤基底细胞癌或鳞状细胞癌，或格里森分级<6且前列腺特异性抗原在正常范围内的前列腺癌。

3.2.10 有任何医学和/或社会状况，研究者认为会妨碍研究参与。