• 具有持久客观反应率 (ORR) 的参与者人数 [时间范围：最多 24 个月]
  持久 ORR 将被定义为根据 IPCG 标准确认的客观反应（CR、uCR 和 PR）持久≥6 个月
• 总生存期 [时间范围：最多 24 个月]
  定义为从第一剂 paxalisib 的日期到死亡或最后一次随访的日期。如果参与者还活着，她/他将在最后一次随访之日被审查。
• 无进展生存期 (PFS) [时间范围：最多 24 个月]
  如果未发生进展，则定义为从第 1 剂 paxalisib 的日期到基于 IPCG 标准或死亡的进展日期。无论参与者是否在服用研究药物或之前停止研究药物时发生进展，都将包括所有进展者
• 累积治疗出现的不良事件 (TEAE) 的数量 [时间范围：最多 24 个月]
  TEAE、3-5 级 TEAE、SAE（严重不良事件）和导致停止研究治疗的 TEAE 的发生率。

这是一项开放标签的 2 期研究，旨在确定 Paxalisib (GDC-0084) 在 25 名复发性或难治性原发性中枢神经系统淋巴瘤 (R/R PCNSL.

• 本研究涉及的研究药物名称为 Paxalisib (GDC-0084)。
• 研究性研究程序包括：筛选资格和研究治疗，包括评估和随访。
• 只要没有严重的副作用和疾病进展，预计约有 25 名参与者将参与这项研究，为期长达 24 个月。

这项研究是一项 2 期临床试验。 2 期临床试验测试研究药物的安全性和有效性，以了解该药物是否对治疗特定疾病有效。 “研究性”表示正在研究该药物。美国食品和药物管理局 (FDA) 尚未批准 Paxalisib 用于这种特定疾病，但已批准用于其他用途。

• 原发性中枢神经系统淋巴瘤
• 结外非淋巴瘤' target='_blank'>霍奇金淋巴瘤

纳入标准：

• 参与者必须能够理解并愿意签署书面知情同意文件。
• 参与者必须根据监管和机构指南在 IRB/IEC 批准的书面知情同意书上签名并注明日期。这必须在执行任何不属于正常受试者护理的协议相关程序之前获得。
• 参与者必须愿意并能够遵守预定的访问、治疗计划、实验室测试和研究的其他要求。
• 参与者在签署知情同意书之日必须年满 18 岁。
• 参与者的卡诺夫斯基表现状态 (KPS) ≥ 70（见附录 A）。
• 参与者必须有组织学证实的 R/R 原发性 DLBCL CNS 淋巴瘤（来自脑活检、CSF 或玻璃体活检）。
• 参与者应在 MRI 上有难治性或复发性疾病的证据，并伴有可测量或可评估的增强疾病。
• 入组前需要确认有足够的脑活检组织用于相关研究；这些样本必须在注册后 60 天内发送到 DFCI 协调中心。需要以下数量的存档组织： 至少 10 张但最多 20 张未染色的福尔马林固定石蜡包埋 (FFPE) 载玻片。从复发时或初次手术时起需要组织学确认的组织。
• 参与者必须已从先前治疗的临床显着毒性作用恢复至≤ 1 级或治疗前基线；例外，≤ 2 级神经病变的参与者可能符合资格。
• 在筛选前 2 周，地塞米松需要 ≤ 8 毫克/天或与皮质类固醇使用生物等效且剂量稳定或递减的参与者。
• 参与者必须能够接受 MRI。

• 参与者必须证明如下定义的足够（所有筛选实验室都应在治疗开始后 14 天内进行）：

  • 血液学

    • 白血球计数 (WBC) ≥ 2 K/µL
    • 血小板计数 ≥ 100 K/µL
    • 中性粒细胞绝对计数 ≥ 1.5 K/µL
    • 血红蛋白 > 9.0 g/dL 或 ≥ 5.6 mmol/L（必须满足标准，无促红细胞生成素依赖性，且在过去 2 周内未输注浓缩红细胞 (pRBC)）

  • 生物化学

    • 血清肌酐 ≤1.5 x 机构 ULN 或 肌酐水平 >1.5 × 机构 ULN 的参与者测量或计算的肌酐清除率 ≥30 mL/min（肌酐清除率应根据机构标准计算）
    • 天冬氨酸转氨酶 (AST) 和丙氨酸转氨酶 (ALT) ≤ 2.5 x ULN（对于肝转移参与者≤5 x ULN）
    • 总胆红素 (TBILI) ≤ 1.5 x 机构 ULN（吉尔伯特综合征患者的总胆红素水平必须< 3.0 x 机构 ULN）或直接胆红素 ≤ ULN 总胆红素水平 >1.5 x ULN 的参与者）
• 育龄妇女 (WOCBP) 必须在注册前 72 小时内血清妊娠阴性。
• 性活跃的 WOCBP 必须在治疗期间和最后一剂 paxalisib 后 28 天内使用高效的避孕方法。对于有怀孕或未怀孕 WOCBP 伴侣的男性受试者，在治疗期间和最后一剂 paxalisib 后 28 天内需要采取避孕措施。

受试者与研究者协商，从允许的避孕方法列表中选择最合适的避孕方法，现场人员将根据需要指导受试者一致和正确使用。

此外，如果已知或怀疑受试者或其伴侣怀孕，研究者将指示受试者立即通知站点。

高度有效的避孕方法是指那些单独或联合使用时，如果始终正确使用，每年的失败率低于 1%，包括：

• 确定使用口服、注射或植入激素避孕方法
• 正确放置宫内节育器 (IUD) 或宫内节育器 (IUS)
• 与杀精剂（即泡沫、凝胶、薄膜、霜剂）一起使用的男用避孕套或女用避孕套
• 男性绝育并适当确认输精管切除术后射精中没有精子
• 双侧输卵管结扎术或双侧输卵管切除术

排除标准：

• 参与者无法接受 MRI 大脑。
• 患有活动性全身性疾病的参与者。
• 患有不受控制的并发疾病的参与者。
• 先前接触过 mTOR/PI3K 抑制剂的参与者
• 既往恶性肿瘤（或任何其他需要积极治疗的恶性肿瘤），经过充分治疗的基底细胞或鳞状细胞皮肤癌、原位宫颈癌、浅表性膀胱癌或受试者无病 3 年以上的其他癌症除外。
• 在给药前 4 周或 5 个半衰期（以较短者为准）内接受过先前全身性抗癌治疗（包括研究药物或放疗）的参与者。注意：参与者必须已从因先前治疗而导致的所有 AE 中恢复到 ≤ 1 级或基线。 ≤ 2 级神经病变的参与者可能符合资格。
• 有困难或无法吞咽口服药物或患有会限制口服药物吸收的严重胃肠道疾病的参与者。
• 已知的 HIV 感染史、PML 既往史或任何活动性显着感染（例如，细菌、病毒或真菌）。
• 已知对 paxalisib 包括活性产品或赋形剂成分过敏或过敏的病史。
• 需要用强细胞色素 P450 3A4 (CYP3A4) 抑制剂/诱导剂治疗，这可能对 paxalisib 的代谢产生影响。
• 根据研究者的判断，患有不受控制的医学合并症的参与者包括但不限于间质性肺病、休息时严重呼吸困难或需要氧疗、预先存在克罗恩病或溃疡性结肠炎或预先存在导致基线 2 级或更高级别腹泻的慢性病。
• 患有不受控制的 I 型或 II 型糖尿病的参与者。未控制的糖尿病定义为在注册前 14 天内至少有 2 次空腹血糖 >140mg/dL 和 HbA1c >9%。
• 尽管进行了最佳医疗管理，但高血压未得到控制的参与者（根据研究者的评估）。
• 乙型或丙型肝炎血清学状态：乙型肝炎核心抗体（抗-HBc）阳性且乙型肝炎表面抗原（HBsAg）阴性的受试者需要聚合酶链反应（PCR）阴性，并且必须愿意接受DNA检测研究期间进行 PCR 检测以符合条件。 HBsAg 阳性或乙肝 PCR 阳性者将被排除在外。丙型肝炎抗体阳性的受试者需要有阴性的 PCR 结果才有资格。那些丙型肝炎 PCR 阳性的人将被排除在外。
• 母乳喂养或怀孕
• 同时参与另一项治疗试验。

• 具有持久客观反应率 (ORR) 的参与者人数 [时间范围：最多 24 个月]
  持久 ORR 将被定义为根据 IPCG 标准确认的客观反应（CR、uCR 和 PR）持久≥6 个月
• 总生存期 [时间范围：最多 24 个月]
  定义为从第一剂 paxalisib 的日期到死亡或最后一次随访的日期。如果参与者还活着，她/他将在最后一次随访之日被审查。
• 无进展生存期 (PFS) [时间范围：最多 24 个月]
  如果未发生进展，则定义为从第 1 剂 paxalisib 的日期到基于 IPCG 标准或死亡的进展日期。无论参与者是否在服用研究药物或之前停止研究药物时发生进展，都将包括所有进展者
• 累积治疗出现的不良事件 (TEAE) 的数量 [时间范围：最多 24 个月]
  TEAE、3-5 级 TEAE、SAE（严重不良事件）和导致停止研究治疗的 TEAE 的发生率。

这是一项开放标签的 2 期研究，旨在确定 Paxalisib (GDC-0084) 在 25 名复发性或难治性原发性中枢神经系统淋巴瘤 (R/R PCNSL.

• 本研究涉及的研究药物名称为 Paxalisib (GDC-0084)。
• 研究性研究程序包括：筛选资格和研究治疗，包括评估和随访。
• 只要没有严重的副作用和疾病进展，预计约有 25 名参与者将参与这项研究，为期长达 24 个月。

这项研究是一项 2 期临床试验。 2 期临床试验测试研究药物的安全性和有效性，以了解该药物是否对治疗特定疾病有效。 “研究性”表示正在研究该药物。美国食品和药物管理局 (FDA) 尚未批准 Paxalisib 用于这种特定疾病，但已批准用于其他用途。

• 原发性中枢神经系统淋巴瘤
• 结外非淋巴瘤' target='_blank'>霍奇金淋巴瘤

纳入标准：

• 参与者必须能够理解并愿意签署书面知情同意文件。
• 参与者必须根据监管和机构指南在 IRB/IEC 批准的书面知情同意书上签名并注明日期。这必须在执行任何不属于正常受试者护理的协议相关程序之前获得。
• 参与者必须愿意并能够遵守预定的访问、治疗计划、实验室测试和研究的其他要求。
• 参与者在签署知情同意书之日必须年满 18 岁。
• 参与者的卡诺夫斯基表现状态 (KPS) ≥ 70（见附录 A）。
• 参与者必须有组织学证实的 R/R 原发性 DLBCL CNS 淋巴瘤（来自脑活检、CSF 或玻璃体活检）。
• 参与者应在 MRI 上有难治性或复发性疾病的证据，并伴有可测量或可评估的增强疾病。
• 入组前需要确认有足够的脑活检组织用于相关研究；这些样本必须在注册后 60 天内发送到 DFCI 协调中心。需要以下数量的存档组织： 至少 10 张但最多 20 张未染色的福尔马林固定石蜡包埋 (FFPE) 载玻片。从复发时或初次手术时起需要组织学确认的组织。
• 参与者必须已从先前治疗的临床显着毒性作用恢复至≤ 1 级或治疗前基线；例外，≤ 2 级神经病变的参与者可能符合资格。
• 在筛选前 2 周，地塞米松需要 ≤ 8 毫克/天或与皮质类固醇使用生物等效且剂量稳定或递减的参与者。
• 参与者必须能够接受 MRI。

• 参与者必须证明如下定义的足够（所有筛选实验室都应在治疗开始后 14 天内进行）：

  • 血液学

    • 白血球计数 (WBC) ≥ 2 K/µL
    • 血小板计数 ≥ 100 K/µL
    • 中性粒细胞绝对计数 ≥ 1.5 K/µL
    • 血红蛋白 > 9.0 g/dL 或 ≥ 5.6 mmol/L（必须满足标准，无促红细胞生成素依赖性，且在过去 2 周内未输注浓缩红细胞 (pRBC)）

  • 生物化学

    • 血清肌酐 ≤1.5 x 机构 ULN 或 肌酐水平 >1.5 × 机构 ULN 的参与者测量或计算的肌酐清除率 ≥30 mL/min（肌酐清除率应根据机构标准计算）
    • 天冬氨酸转氨酶 (AST) 和丙氨酸转氨酶 (ALT) ≤ 2.5 x ULN（对于肝转移参与者≤5 x ULN）
    • 总胆红素 (TBILI) ≤ 1.5 x 机构 ULN（吉尔伯特综合征患者的总胆红素水平必须< 3.0 x 机构 ULN）或直接胆红素 ≤ ULN 总胆红素水平 >1.5 x ULN 的参与者）
• 育龄妇女 (WOCBP) 必须在注册前 72 小时内血清妊娠阴性。
• 性活跃的 WOCBP 必须在治疗期间和最后一剂 paxalisib 后 28 天内使用高效的避孕方法。对于有怀孕或未怀孕 WOCBP 伴侣的男性受试者，在治疗期间和最后一剂 paxalisib 后 28 天内需要采取避孕措施。

受试者与研究者协商，从允许的避孕方法列表中选择最合适的避孕方法，现场人员将根据需要指导受试者一致和正确使用。

此外，如果已知或怀疑受试者或其伴侣怀孕，研究者将指示受试者立即通知站点。

高度有效的避孕方法是指那些单独或联合使用时，如果始终正确使用，每年的失败率低于 1%，包括：

• 确定使用口服、注射或植入激素避孕方法
• 正确放置宫内节育器 (IUD) 或宫内节育器 (IUS)
• 与杀精剂（即泡沫、凝胶、薄膜、霜剂）一起使用的男用避孕套或女用避孕套
• 男性绝育并适当确认输精管切除术后射精中没有精子
• 双侧输卵管结扎术或双侧输卵管切除术

排除标准：

• 参与者无法接受 MRI 大脑。
• 患有活动性全身性疾病的参与者。
• 患有不受控制的并发疾病的参与者。
• 先前接触过 mTOR/PI3K 抑制剂的参与者
• 既往恶性肿瘤（或任何其他需要积极治疗的恶性肿瘤），经过充分治疗的基底细胞或鳞状细胞皮肤癌、原位宫颈癌、浅表性膀胱癌或受试者无病 3 年以上的其他癌症除外。
• 在给药前 4 周或 5 个半衰期（以较短者为准）内接受过先前全身性抗癌治疗（包括研究药物或放疗）的参与者。注意：参与者必须已从因先前治疗而导致的所有 AE 中恢复到 ≤ 1 级或基线。 ≤ 2 级神经病变的参与者可能符合资格。
• 有困难或无法吞咽口服药物或患有会限制口服药物吸收的严重胃肠道疾病的参与者。
• 已知的 HIV 感染史、PML 既往史或任何活动性显着感染（例如，细菌、病毒或真菌）。
• 已知对 paxalisib 包括活性产品或赋形剂成分过敏或过敏的病史。
• 需要用强细胞色素 P450 3A4 (CYP3A4) 抑制剂/诱导剂治疗，这可能对 paxalisib 的代谢产生影响。
• 根据研究者的判断，患有不受控制的医学合并症的参与者包括但不限于间质性肺病、休息时严重呼吸困难或需要氧疗、预先存在克罗恩病或溃疡性结肠炎或预先存在导致基线 2 级或更高级别腹泻的慢性病。
• 患有不受控制的 I 型或 II 型糖尿病的参与者。未控制的糖尿病定义为在注册前 14 天内至少有 2 次空腹血糖 >140mg/dL 和 HbA1c >9%。
• 尽管进行了最佳医疗管理，但高血压未得到控制的参与者（根据研究者的评估）。
• 乙型或丙型肝炎血清学状态：乙型肝炎核心抗体（抗-HBc）阳性且乙型肝炎表面抗原（HBsAg）阴性的受试者需要聚合酶链反应（PCR）阴性，并且必须愿意接受DNA检测研究期间进行 PCR 检测以符合条件。 HBsAg 阳性或乙肝 PCR 阳性者将被排除在外。丙型肝炎抗体阳性的受试者需要有阴性的 PCR 结果才有资格。那些丙型肝炎 PCR 阳性的人将被排除在外。
• 母乳喂养或怀孕
• 同时参与另一项治疗试验。