• 3-4 级或更高级别的不良事件数量 [时间范围：最多 4 年]
  评估和比较 ≥ 3-4 级不良事件的发生率，按器官系统，通过 CTCAEv4.0，在 Almonertinib 之前或同时给予颅脑放疗开始后 3 个月内发生。
• 长期不良事件发生率 [时间范围：最多 4 年]
  评估和比较在 Almonertinib 之前或同时给予颅脑放疗结束后的长期不良事件（3 个月后）发生率。
• 肿瘤微环境的变化率 [时间范围：最多 4 年]
  评估和比较在 Almonertinib 之前或同时给予时由辐射诱导的肿瘤微环境的变化。
• EGFR 突变的变化 [时间范围：最多 4 年]
  评估在接受 Almonertinib 联合颅脑放疗的患者中，对治疗的反应是否与 EGFR 突变的变化相关。
• 总生存期 [时间范围：最多 4 年]
  从进入到任何原因死亡的时间（失访患者的最后一次随访时间；研究结束时仍然活着的患者，随访结束日期）。

据文献报道，约16.3%-19%的初诊NSCLC患者伴有脑转移，30%-50%的NSCLC患者在整个病程中会发生脑转移。

EGFR 阳性患者的脑转移风险比 EGFR 野生型患者高 10-15%。尽管存在脑转移，但 EGFR 阳性患者的 mOS 是 EGFR 野生型患者的两倍。

提高EGFR阳性患者颅内病变的控制率，不仅可以提高生活质量，还可能转化为生存获益，提高OS。既往研究表明，在EGFR敏感突变的肺癌患者中，在延迟颅脑放疗前进行颅脑放疗可显着延长OS。

第三代EGFR-TKI靶向药物Almonertinib用于EGFR阳性NSCLC的一线治疗，可以在早期消除可能的EGFR T790M突变克隆，更好地控制疾病进展。而且，阿莫替尼容易通过血脑屏障，不仅可以更好地控制颅内病变，还可以控制、预防或延缓脑转移的发生。

本研究拟就早期颅脑放疗联合阿莫替尼治疗EGFR阳性非小细胞肺癌脑转移患者的安全性和有效性进行随机对照研究。

我们希望通过上述研究证实早期颅脑放疗联合阿莫替尼对EGFR阳性新诊断脑转移患者安全可行，可延长颅内无进展生存期（IPFS），甚至延长无进展期。生存（PFS）和总生存（OS）。

所有符合条件的患者将接受与 Almonertinib 联合的颅脑放疗。

以下是两种类型的颅脑放疗：

1. 颅内转移灶≤4个，最大病灶≤4cm的患者推荐SRS或SRT。如果使用 SRS，建议使用 24-15 Gy*1F。如果使用 SRT，推荐 9-12 Gy*3F 或 6Gy×5F。
2. 对于>4个颅内转移灶，或最大病灶>4cm，推荐30Gy/10F的全脑放疗（WBRT），然后对较大的残留病灶进行局部剂量（≤DT 45Gy/15F）治疗。强烈建议进行海马保护。

• 药物：阿莫替尼
  阿莫替尼 110mg po qd。 Almonertinib 治疗将持续到进展或出现不可接受的毒性。
  别名：第三代EGFR-TKI
• 放射：立体定向放射治疗（SRT）或立体定向放射外科（SRS）或全脑放射治疗（WBRT）
  图像引导，如果使用 SRS，建议使用 24-15 Gy*1F。如果使用 SRT，建议使用 9-12 Gy*3F/1W 或 6Gy×5F/1W。 WBRT 30Gy/10F/2W，较大的残留病灶将采用局部剂量（≤DT 45Gy/15F）治疗。

• Nagasaka M、Zhu VW、Lim SM、Greco M、Wu F、Ou SI。超越奥希替尼：用于晚期 EGFR+ NSCLC 的第三代 EGFR 酪氨酸激酶抑制剂的开发。 J Thorac Oncol。 2021 年 5 月；16(5)：740-763。 doi：10.1016/j.jtho.2020.11.028。 Epub 2020 年 12 月 15 日。回顾。
• 董 RF，朱 ML，刘 MM，徐 YT，袁 LL，卞杰，夏 YZ，孔 LY。 EGFR突变介导NSCLC对EGFR酪氨酸激酶抑制剂的耐药性：从分子机制到临床研究。药学研究。 2021 年 5 月；167：105583。 doi：10.1016/j.phrs.2021.105583。 Epub 2021 年 3 月 26 日。回顾。
• Wakuda K、Yamaguchi H、Kenmotsu H、Fukuda M、Takeshita M、Suetsugu T、Kirita K、Ebi N、Hataji O、Miura S、Chibana K、Okamoto I、Yoshimura K、Nakagawa K、Yamamoto N、Sugio K。 Osimertinib 用于非小细胞肺癌未曾接受过放疗的 CNS 转移患者的 II 研究：OCEAN 研究的治疗原理和方案设计 (LOGIK 1603/WJOG 9116L)。 BMC 癌症。 2020 年 5 月 1 日；20(1):370。 doi：10.1186/s12885-020-06874-6。
• Franchino F、Rudà R、Soffietti R. 癌症脑转移的机制和治疗。前肿瘤。 2018 年 5 月 24 日；8:161。 doi：10.3389/fonc.2018.00161。 eCollection 2018。回顾。
• Nishino M、Soejima K、Mitsudomi T。癌基因驱动的非小细胞肺癌的脑转移。 Transl肺癌研究。 2019 年 11 月；8（增刊 3）：S298-S307。 doi：10.21037/tlcr.2019.05.15。审查。
• Nieder C、Norum J、Dalhaug A、Aandahl G、Pawinski A。脑转移和不良预后因素患者的放射治疗与最佳支持治疗。临床实验转移。 2013 年 8 月；30(6):723-9。 doi：10.1007/s10585-013-9573-x。电子版 2013 年 2 月 8 日。
• Andrews DW、Scott CB、Sperduto PW、Flanders AE、Gaspar LE、Schell MC、Werner-Wasik M、Demas W、Ryu J、Bahary JP、Souhami L、Rotman M、Mehta MP、Curran WJ Jr. 全脑放射治疗或不为一到三个脑转移患者进行立体定向放射外科手术：RTOG 9508 随机试验的 III 期结果。柳叶刀。 2004 年 5 月 22 日；363(9422)：1665-72。
• Chang JY, Bezjak A, Mornex F; IASLC 先进辐射技术委员会。中心定位早期非小细胞肺癌的立体定向消融放疗：我们所学到的。 J Thorac Oncol。 2015 年 4 月；10(4):577-85。 doi：10.1097/JTO.0000000000000453。审查。
• Gomez DR, Blumenschein GR Jr, Lee JJ, Hernandez M, Ye R, Camidge DR, Doebele RC, Skoulidis F, Gaspar LE, Gibbons DL, Karam JA, Kavanagh BD, Tang C, Komaki R, Louie AV, Palma DA, Tsao AS，Sepesi B，William WN，Zhang J，Shi Q，Wang XS，Swisher SG，Heymach JV。局部巩固治疗与维持治疗或观察一线全身治疗后无进展的寡转移性非小细胞肺癌患者：一项多中心、随机、对照、2 期研究。柳叶刀肿瘤。 2016 年 12 月；17(12)：1672-1682。 doi：10.1016/S1470-2045(16)30532-0。电子版 2016 年 10 月 24 日。
• Garon EB、Siegfried JM、Stabile LP、Young PA、Marquez-Garban DC、Park DJ、Patel R、Hu EH、Sadeghi S、Parikh RJ、Reckamp KL、Adams B、Elashoff RM、Elashoff D、Grogan T、Wang HJ、 Dacic S, Brennan M, Valdes Y, Davenport S, Dubinett SM, Press MF, Slamon DJ, Pietras RJ。氟维司群和厄洛替尼与厄洛替尼单药治疗晚期或转移性非小细胞肺癌患者的随机 II 期研究。肺癌。 2018 年 9 月；123:91-98。 doi：10.1016/j.lungcan.2018.06.013。电子版 2018 年 6 月 22 日。
• Yang JC、Camidge DR、Yang CT、Zhou J、Guo R、Chiu CH、Chang GC、Shiah HS、Chen Y、Wang CC、Berz D、Su WC、Yang N、Wang Z、Fang J、Chen J、Nikolinakos P , Lu Y, Pan H, Maniam A, Bazhenova L, Shirai K, Jahanzeb M, Willis M, Masood N, Chowhan N, Hsia TC, Jan H, Lu S. Almonertinib (HS-10296) 的安全性、功效和药代动力学在预先治疗的 EGFR 突变晚期 NSCLC 患者中：一项多中心、开放标签、1 期试验。 J Thorac Oncol。 2020 年 12 月；15(12)：1907-1918。 doi：10.1016/j.jtho.2020.09.001。电子版 2020 年 9 月 9 日。

纳入标准：

1. 年龄18-75岁（从受试者签署知情同意书时算起），男女不限。
2. 增强 MRI 证实 EGFR 突变阳性（外显子 19 缺失，L858R，T790M）NSCLC 脑转移的病理学。
3. 受试者之前未接受化疗、EGFR-TKI、生物或免疫疗法或其他实验性疗法作为晚期 NSCLC 的一线治疗。
4. 根据RECIST 1.1标准，受试者必须有CT或MRI检查过的可测量靶病灶（MRI/CT下最大直径≥10mm，淋巴结短径≥15mm）。 28天内进行肿瘤影像评估初始治疗。
5. ECOG PS 评分：0-1 分。
6. 必须能吞咽药片，预计生存期≥3个月。
7. 可以接受放射治疗的阿尔茨海默病患者的临床诊断。

8. 所有筛选实验室测试均按照方案进行，需要在首次给药前 14 天内进行。筛选进行的实验室测试值必须符合以下标准：

   1. 血常规检查：（筛选前14天内不输血、不加G-CSF、无药物校正）

      • 血红蛋白 (Hb) ≥90 g/L；
      • 中性粒细胞绝对计数（ANC）≥1.5×109/L；
      • 血小板计数（PLT）≥100×109/L；
      • 白细胞计数（WBC）≥4.0×109/L且≤15×109/L；

   2. 生化检查：（筛选前14天内未输血或白蛋白）

      • AST和ALT≤1.5×ULN（如癌症已扩散至肝脏，≤5×ULN）；
      • ALP≤2.5×ULN（如肿瘤骨转移，≤5×ULN）；
      • TBiL≤1.5×ULN。
      • ALB≥30克/升；
      • Cr≤1.5×ULN，而肌酐清除率（CrCL）≥60 mL/min（Cockcroft-Gault公式）；
      • APTT≤1.5×ULN，同时INR或PT≤1.5×ULN（无抗凝治疗）。
9. 育龄妇女必须在首次给药前 3 天内进行血清妊娠试验，结果为阴性。 育龄女性和男性受试者的伴侣为育龄女性必须同意使用屏障避孕（即安全套）在研究期间和最后一次服用研究药物后的 180 天内。
10. 自愿参加临床研究并签署知情同意书。

排除标准：

1. 目标疾病排除标准：

   1. 先前接受过抗 EGFR-TKI 治疗的受试者。
   2. 患有神经脑膜疾病但经 MRI 和/或脑脊液恶性肿瘤证实无颅内转移的患者。
   3. 先前针对 CNS 转移的放射治疗，包括用于疗效评估的可测量或不可测量的疾病部位。
   4. 在初始给药前 4 周内在研究期间接受过大手术（血管通路或 CNS 分流术除外）或有重大外伤或预计需要大手术的患者。
   5. 可以手术切除或接受根治性放疗的受试者。

2. 病史和并发症：

   1. 患者正在使用（或在研究性治疗首次给药前至少 1 周内不能停药）某些已知为强效抑制剂或 CYP3A4/5 诱导剂的药物或草药补充剂（附录 8）。
   2. 排除无法控制的恶心和呕吐、慢性胃肠道疾病、先前的胃切除术或其他手术，可能会影响研究药物的充分吸收。

   3. 排除任何严重或不受控制的全身性疾病或病症的存在，包括：

      • 不受控制的高血压、糖尿病、甲状腺疾病；
      • 严重的心脏、肺或肾脏疾病；
      • 活动性出血体质；
      • 研究人员认为对患者构成严重风险的任何细菌、病毒、真菌或其他活动性感染；
      • 活动性肝炎（HBsAg 阳性或 HBcAb 阳性，HBV DNA 阳性），或 HCV 抗体阳性或 HIV 阳性。
   4. 有不稳定症状转移的患者：在初始研究治疗前 2 周内，任何不稳定和有症状的 CNS 或远处转移未被既往手术、放疗或皮质类固醇治疗控制。在治疗 CNS 症状前使用皮质类固醇，但症状是治疗后可控，放疗时使用皮质类固醇激素。
   5. 排除参与其他临床研究或自上次临床研究（最后一次给药）结束后首次给药少于 3 周（或研究药物的 5 个半衰期）的受试者。
   6. 排除在研究期间预计需要任何其他形式的抗肿瘤治疗（包括其他非小细胞肺癌药物的维持治疗和/或手术切除）的受试者。
   7. 排除高度怀疑间质性肺炎的受试者；或可能干扰疑似药物相关肺毒性检测或管理的受试者；或其他严重影响肺功能的中重度肺部疾病。
   8. 排除了需要同时治疗的具有其他活动性恶性肿瘤的受试者。
   9. 排除有既往恶性肿瘤病史的受试者，除非他们在筛选前至少 5 年获得完全缓解，并且在研究期间不需要或预计不需要额外治疗基底细胞癌' target='_blank'>皮肤基底细胞癌、浅表性膀胱癌、皮肤鳞癌或宫颈原位癌。排除有Ⅱ级心肌缺血和心肌梗死、心律失常控制不佳的受试者。
   10. 按NYHA标准排除Ⅲ～Ⅳ级心功能不全或心脏颜色超标检查：LVEF、左心室射血分数<50%的受试者。
   11. 随机化前 1 个月内出现明显咯血或每日半茶匙（2.5ml）或更多咯血的患者。
   12. 随机化前1个月内出现有临床意义的出血症状或有明确出血倾向的患者，如消化道出血、出血性胃溃疡或血管炎。
   13. 前3个月内随机发生动静脉血栓事件，如脑血管意外（包括短暂性脑缺血发作、脑出血、脑梗塞）、深静脉血栓和肺栓塞等。
   14. 排除活动性结核病（TB）受试者。怀疑活动性结核病的受试者应检查胸部X线和痰液，排除临床体征和症状。前1年内有活动性结核病感染史的受试者为筛查，即使他们已经接受了治疗。 1 年前有活动性结核病感染史的受试者也应排除在外，除非证明先前使用的抗结核治疗的疗程和类型是合适的。
   15. 不包括正在准备或之前接受过组织/器官移植的受试者。
   16. 在第一剂前 30 天内接受或将接受活疫苗的受试者被排除在外。
   17. 不推荐纳入未控制的肿瘤相关疼痛的受试者。需要止痛药的受试者必须有稳定的疼痛控制方案；适合姑息放疗的有症状的病变（如骨转移或神经浸润转移）应至少在入选前 2 周完成;如果合适，无症状转移灶的进一步生长可能导致功能障碍或顽固性疼痛（例如，硬膜外转移未显示脊髓压迫）应在随机分组前考虑进行局部区域治疗。

3. 体格检查和实验室检查

   1. 已知的人类免疫缺陷病毒 (HIV) 检测阳性病史或已知的免疫缺陷综合征' target='_blank'>获得性免疫缺陷综合征 (AIDS) 病史。

   2. 未经治疗的活动性肝炎：

      • 乙型肝炎：HBV表面抗原（HBV sAg）阳性且HBV DNA检测值高于正常值上限；
      • 丙型肝炎：丙型肝炎病毒抗体（HCV Ab）阳性，HCV RNA阳性，肝功能异常；
      • 合并乙肝和丙肝合并感染。
   3. 排除无法控制的胸腔积液、心包积液或腹水需要反复引流的受试者。
4. 过敏反应和药物不良反应：首次给药前 7 天内使用过含有 CYP3A4 抑制剂、诱导剂或治疗窗窄的药物且属于 CYP3A4 敏感底物的研究药物。
5. 接受同步化疗的患者被排除在外。
6. 排除患有精神疾病、酗酒、无法戒烟、吸毒或滥用药物的受试者。
7. 根据研究者的判断，排除具有任何疾病、治疗或实验室异常的病史或当前证据的受试者，这些疾病、治疗或实验室异常可能会混淆研究结果，干扰受试者参与研究程序，或不符合受试者参与的最佳利益研究。

• 3-4 级或更高级别的不良事件数量 [时间范围：最多 4 年]
  评估和比较 ≥ 3-4 级不良事件的发生率，按器官系统，通过 CTCAEv4.0，在 Almonertinib 之前或同时给予颅脑放疗开始后 3 个月内发生。
• 长期不良事件发生率 [时间范围：最多 4 年]
  评估和比较在 Almonertinib 之前或同时给予颅脑放疗结束后的长期不良事件（3 个月后）发生率。
• 肿瘤微环境的变化率 [时间范围：最多 4 年]
  评估和比较在 Almonertinib 之前或同时给予时由辐射诱导的肿瘤微环境的变化。
• EGFR 突变的变化 [时间范围：最多 4 年]
  评估在接受 Almonertinib 联合颅脑放疗的患者中，对治疗的反应是否与 EGFR 突变的变化相关。
• 总生存期 [时间范围：最多 4 年]
  从进入到任何原因死亡的时间（失访患者的最后一次随访时间；研究结束时仍然活着的患者，随访结束日期）。

据文献报道，约16.3%-19%的初诊NSCLC患者伴有脑转移，30%-50%的NSCLC患者在整个病程中会发生脑转移。

EGFR 阳性患者的脑转移风险比 EGFR 野生型患者高 10-15%。尽管存在脑转移，但 EGFR 阳性患者的 mOS 是 EGFR 野生型患者的两倍。

提高EGFR阳性患者颅内病变的控制率，不仅可以提高生活质量，还可能转化为生存获益，提高OS。既往研究表明，在EGFR敏感突变的肺癌患者中，在延迟颅脑放疗前进行颅脑放疗可显着延长OS。

第三代EGFR-TKI靶向药物Almonertinib用于EGFR阳性NSCLC的一线治疗，可以在早期消除可能的EGFR T790M突变克隆，更好地控制疾病进展。而且，阿莫替尼容易通过血脑屏障，不仅可以更好地控制颅内病变，还可以控制、预防或延缓脑转移的发生。

本研究拟就早期颅脑放疗联合阿莫替尼治疗EGFR阳性非小细胞肺癌脑转移患者的安全性和有效性进行随机对照研究。

我们希望通过上述研究证实早期颅脑放疗联合阿莫替尼对EGFR阳性新诊断脑转移患者安全可行，可延长颅内无进展生存期（IPFS），甚至延长无进展期。生存（PFS）和总生存（OS）。

所有符合条件的患者将接受与 Almonertinib 联合的颅脑放疗。

以下是两种类型的颅脑放疗：

1. 颅内转移灶≤4个，最大病灶≤4cm的患者推荐SRS或SRT。如果使用 SRS，建议使用 24-15 Gy*1F。如果使用 SRT，推荐 9-12 Gy*3F 或 6Gy×5F。
2. 对于>4个颅内转移灶，或最大病灶>4cm，推荐30Gy/10F的全脑放疗（WBRT），然后对较大的残留病灶进行局部剂量（≤DT 45Gy/15F）治疗。强烈建议进行海马保护。

• 药物：阿莫替尼
  阿莫替尼 110mg po qd。 Almonertinib 治疗将持续到进展或出现不可接受的毒性。
  别名：第三代EGFR-TKI
• 放射：立体定向放射治疗（SRT）或立体定向放射外科（SRS）或全脑放射治疗（WBRT）
  图像引导，如果使用 SRS，建议使用 24-15 Gy*1F。如果使用 SRT，建议使用 9-12 Gy*3F/1W 或 6Gy×5F/1W。 WBRT 30Gy/10F/2W，较大的残留病灶将采用局部剂量（≤DT 45Gy/15F）治疗。

• Nagasaka M、Zhu VW、Lim SM、Greco M、Wu F、Ou SI。超越奥希替尼：用于晚期 EGFR+ NSCLC 的第三代 EGFR 酪氨酸激酶抑制剂的开发。 J Thorac Oncol。 2021 年 5 月；16(5)：740-763。 doi：10.1016/j.jtho.2020.11.028。 Epub 2020 年 12 月 15 日。回顾。
• 董 RF，朱 ML，刘 MM，徐 YT，袁 LL，卞杰，夏 YZ，孔 LY。 EGFR突变介导NSCLC对EGFR酪氨酸激酶抑制剂的耐药性：从分子机制到临床研究。药学研究。 2021 年 5 月；167：105583。 doi：10.1016/j.phrs.2021.105583。 Epub 2021 年 3 月 26 日。回顾。
• Wakuda K、Yamaguchi H、Kenmotsu H、Fukuda M、Takeshita M、Suetsugu T、Kirita K、Ebi N、Hataji O、Miura S、Chibana K、Okamoto I、Yoshimura K、Nakagawa K、Yamamoto N、Sugio K。 Osimertinib 用于非小细胞肺癌未曾接受过放疗的 CNS 转移患者的 II 研究：OCEAN 研究的治疗原理和方案设计 (LOGIK 1603/WJOG 9116L)。 BMC 癌症。 2020 年 5 月 1 日；20(1):370。 doi：10.1186/s12885-020-06874-6。
• Franchino F、Rudà R、Soffietti R. 癌症脑转移的机制和治疗。前肿瘤。 2018 年 5 月 24 日；8:161。 doi：10.3389/fonc.2018.00161。 eCollection 2018。回顾。
• Nishino M、Soejima K、Mitsudomi T。癌基因驱动的非小细胞肺癌的脑转移。 Transl肺癌研究。 2019 年 11 月；8（增刊 3）：S298-S307。 doi：10.21037/tlcr.2019.05.15。审查。
• Nieder C、Norum J、Dalhaug A、Aandahl G、Pawinski A。脑转移和不良预后因素患者的放射治疗与最佳支持治疗。临床实验转移。 2013 年 8 月；30(6):723-9。 doi：10.1007/s10585-013-9573-x。电子版 2013 年 2 月 8 日。
• Andrews DW、Scott CB、Sperduto PW、Flanders AE、Gaspar LE、Schell MC、Werner-Wasik M、Demas W、Ryu J、Bahary JP、Souhami L、Rotman M、Mehta MP、Curran WJ Jr. 全脑放射治疗或不为一到三个脑转移患者进行立体定向放射外科手术：RTOG 9508 随机试验的 III 期结果。柳叶刀。 2004 年 5 月 22 日；363(9422)：1665-72。
• Chang JY, Bezjak A, Mornex F; IASLC 先进辐射技术委员会。中心定位早期非小细胞肺癌的立体定向消融放疗：我们所学到的。 J Thorac Oncol。 2015 年 4 月；10(4):577-85。 doi：10.1097/JTO.0000000000000453。审查。
• Gomez DR, Blumenschein GR Jr, Lee JJ, Hernandez M, Ye R, Camidge DR, Doebele RC, Skoulidis F, Gaspar LE, Gibbons DL, Karam JA, Kavanagh BD, Tang C, Komaki R, Louie AV, Palma DA, Tsao AS，Sepesi B，William WN，Zhang J，Shi Q，Wang XS，Swisher SG，Heymach JV。局部巩固治疗与维持治疗或观察一线全身治疗后无进展的寡转移性非小细胞肺癌患者：一项多中心、随机、对照、2 期研究。柳叶刀肿瘤。 2016 年 12 月；17(12)：1672-1682。 doi：10.1016/S1470-2045(16)30532-0。电子版 2016 年 10 月 24 日。
• Garon EB、Siegfried JM、Stabile LP、Young PA、Marquez-Garban DC、Park DJ、Patel R、Hu EH、Sadeghi S、Parikh RJ、Reckamp KL、Adams B、Elashoff RM、Elashoff D、Grogan T、Wang HJ、 Dacic S, Brennan M, Valdes Y, Davenport S, Dubinett SM, Press MF, Slamon DJ, Pietras RJ。氟维司群和厄洛替尼与厄洛替尼单药治疗晚期或转移性非小细胞肺癌患者的随机 II 期研究。肺癌。 2018 年 9 月；123:91-98。 doi：10.1016/j.lungcan.2018.06.013。电子版 2018 年 6 月 22 日。
• Yang JC、Camidge DR、Yang CT、Zhou J、Guo R、Chiu CH、Chang GC、Shiah HS、Chen Y、Wang CC、Berz D、Su WC、Yang N、Wang Z、Fang J、Chen J、Nikolinakos P , Lu Y, Pan H, Maniam A, Bazhenova L, Shirai K, Jahanzeb M, Willis M, Masood N, Chowhan N, Hsia TC, Jan H, Lu S. Almonertinib (HS-10296) 的安全性、功效和药代动力学在预先治疗的 EGFR 突变晚期 NSCLC 患者中：一项多中心、开放标签、1 期试验。 J Thorac Oncol。 2020 年 12 月；15(12)：1907-1918。 doi：10.1016/j.jtho.2020.09.001。电子版 2020 年 9 月 9 日。

纳入标准：

1. 年龄18-75岁（从受试者签署知情同意书时算起），男女不限。
2. 增强 MRI 证实 EGFR 突变阳性（外显子 19 缺失，L858R，T790M）NSCLC 脑转移的病理学。
3. 受试者之前未接受化疗、EGFR-TKI、生物或免疫疗法或其他实验性疗法作为晚期 NSCLC 的一线治疗。
4. 根据RECIST 1.1标准，受试者必须有CT或MRI检查过的可测量靶病灶（MRI/CT下最大直径≥10mm，淋巴结短径≥15mm）。 28天内进行肿瘤影像评估初始治疗。
5. ECOG PS 评分：0-1 分。
6. 必须能吞咽药片，预计生存期≥3个月。
7. 可以接受放射治疗的阿尔茨海默病患者的临床诊断。

8. 所有筛选实验室测试均按照方案进行，需要在首次给药前 14 天内进行。筛选进行的实验室测试值必须符合以下标准：

   1. 血常规检查：（筛选前14天内不输血、不加G-CSF、无药物校正）

      • 血红蛋白 (Hb) ≥90 g/L；
      • 中性粒细胞绝对计数（ANC）≥1.5×109/L；
      • 血小板计数（PLT）≥100×109/L；
      • 白细胞计数（WBC）≥4.0×109/L且≤15×109/L；

   2. 生化检查：（筛选前14天内未输血或白蛋白）

      • AST和ALT≤1.5×ULN（如癌症已扩散至肝脏，≤5×ULN）；
      • ALP≤2.5×ULN（如肿瘤骨转移，≤5×ULN）；
      • TBiL≤1.5×ULN。
      • ALB≥30克/升；
      • Cr≤1.5×ULN，而肌酐清除率（CrCL）≥60 mL/min（Cockcroft-Gault公式）；
      • APTT≤1.5×ULN，同时INR或PT≤1.5×ULN（无抗凝治疗）。
9. 育龄妇女必须在首次给药前 3 天内进行血清妊娠试验，结果为阴性。 育龄女性和男性受试者的伴侣为育龄女性必须同意使用屏障避孕（即安全套）在研究期间和最后一次服用研究药物后的 180 天内。
10. 自愿参加临床研究并签署知情同意书。

排除标准：

1. 目标疾病排除标准：

   1. 先前接受过抗 EGFR-TKI 治疗的受试者。
   2. 患有神经脑膜疾病但经 MRI 和/或脑脊液恶性肿瘤证实无颅内转移的患者。
   3. 先前针对 CNS 转移的放射治疗，包括用于疗效评估的可测量或不可测量的疾病部位。
   4. 在初始给药前 4 周内在研究期间接受过大手术（血管通路或 CNS 分流术除外）或有重大外伤或预计需要大手术的患者。
   5. 可以手术切除或接受根治性放疗的受试者。

2. 病史和并发症：

   1. 患者正在使用（或在研究性治疗首次给药前至少 1 周内不能停药）某些已知为强效抑制剂或 CYP3A4/5 诱导剂的药物或草药补充剂（附录 8）。
   2. 排除无法控制的恶心和呕吐、慢性胃肠道疾病、先前的胃切除术或其他手术，可能会影响研究药物的充分吸收。

   3. 排除任何严重或不受控制的全身性疾病或病症的存在，包括：

      • 不受控制的高血压、糖尿病、甲状腺疾病' target='_blank'>甲状腺疾病；
      • 严重的心脏、肺或肾脏疾病；
      • 活动性出血体质；
      • 研究人员认为对患者构成严重风险的任何细菌、病毒、真菌或其他活动性感染；
      • 活动性肝炎（HBsAg 阳性或 HBcAb 阳性，HBV DNA 阳性），或 HCV 抗体阳性或 HIV 阳性。
   4. 有不稳定症状转移的患者：在初始研究治疗前 2 周内，任何不稳定和有症状的 CNS 或远处转移未被既往手术、放疗或皮质类固醇治疗控制。在治疗 CNS 症状前使用皮质类固醇，但症状是治疗后可控，放疗时使用皮质类固醇激素。
   5. 排除参与其他临床研究或自上次临床研究（最后一次给药）结束后首次给药少于 3 周（或研究药物的 5 个半衰期）的受试者。
   6. 排除在研究期间预计需要任何其他形式的抗肿瘤治疗（包括其他非小细胞肺癌药物的维持治疗和/或手术切除）的受试者。
   7. 排除高度怀疑间质性肺炎的受试者；或可能干扰疑似药物相关肺毒性检测或管理的受试者；或其他严重影响肺功能的中重度肺部疾病。
   8. 排除了需要同时治疗的具有其他活动性恶性肿瘤的受试者。
   9. 排除有既往恶性肿瘤病史的受试者，除非他们在筛选前至少 5 年获得完全缓解，并且在研究期间不需要或预计不需要额外治疗基底细胞癌' target='_blank'>皮肤基底细胞癌、浅表性膀胱癌、皮肤鳞癌或宫颈原位癌。排除有Ⅱ级心肌缺血和心肌梗死、心律失常控制不佳的受试者。
   10. 按NYHA标准排除Ⅲ～Ⅳ级心功能不全或心脏颜色超标检查：LVEF、左心室射血分数<50%的受试者。
   11. 随机化前 1 个月内出现明显咯血或每日半茶匙（2.5ml）或更多咯血的患者。
   12. 随机化前1个月内出现有临床意义的出血症状或有明确出血倾向的患者，如消化道出血、出血性胃溃疡或血管炎。
   13. 前3个月内随机发生动静脉血栓事件，如脑血管意外（包括短暂性脑缺血发作、脑出血、脑梗塞）、深静脉血栓和肺栓塞等。
   14. 排除活动性结核病（TB）受试者。怀疑活动性结核病的受试者应检查胸部X线和痰液，排除临床体征和症状。前1年内有活动性结核病感染史的受试者为筛查，即使他们已经接受了治疗。 1 年前有活动性结核病感染史的受试者也应排除在外，除非证明先前使用的抗结核治疗的疗程和类型是合适的。
   15. 不包括正在准备或之前接受过组织/器官移植的受试者。
   16. 在第一剂前 30 天内接受或将接受活疫苗的受试者被排除在外。
   17. 不推荐纳入未控制的肿瘤相关疼痛的受试者。需要止痛药的受试者必须有稳定的疼痛控制方案；适合姑息放疗的有症状的病变（如骨转移或神经浸润转移）应至少在入选前 2 周完成;如果合适，无症状转移灶的进一步生长可能导致功能障碍或顽固性疼痛（例如，硬膜外转移未显示脊髓压迫）应在随机分组前考虑进行局部区域治疗。

3. 体格检查和实验室检查

   1. 已知的人类免疫缺陷病毒 (HIV) 检测阳性病史或已知的免疫缺陷综合征' target='_blank'>获得性免疫缺陷综合征 (AIDS) 病史。

   2. 未经治疗的活动性肝炎：

      • 乙型肝炎：HBV表面抗原（HBV sAg）阳性且HBV DNA检测值高于正常值上限；
      • 丙型肝炎：丙型肝炎病毒抗体（HCV Ab）阳性，HCV RNA阳性，肝功能异常；
      • 合并乙肝和丙肝合并感染。
   3. 排除无法控制的胸腔积液、心包积液或腹水需要反复引流的受试者。
4. 过敏反应和药物不良反应：首次给药前 7 天内使用过含有 CYP3A4 抑制剂、诱导剂或治疗窗窄的药物且属于 CYP3A4 敏感底物的研究药物。
5. 接受同步化疗的患者被排除在外。
6. 排除患有精神疾病、酗酒、无法戒烟、吸毒或滥用药物的受试者。
7. 根据研究者的判断，排除具有任何疾病、治疗或实验室异常的病史或当前证据的受试者，这些疾病、治疗或实验室异常可能会混淆研究结果，干扰受试者参与研究程序，或不符合受试者参与的最佳利益研究。