• 客观反应率 [时间范围：24 周]
  将定义为完全响应+部分响应。将由实体瘤 1.1 版 (RECIST 1.1) 中的反应评估标准定义。
• 疾病控制率 [时间范围：24 周]
  将由 RECIST 1.1 定义。

• 总生存期 [时间范围：1 年]
  将生成 Kaplan-Meier 生存曲线。将拟合 Cox 回归模型以评估预后变量与生存终点之间的关联。
• 无进展生存期 [时间范围：1 年]
  将生成 Kaplan-Meier 生存曲线。将拟合 Cox 回归模型以评估预后变量与生存终点之间的关联。
• 响应持续时间 [时间范围：1 年]
  将生成 Kaplan-Meier 生存曲线。将拟合 Cox 回归模型以评估预后变量与生存终点之间的关联。
• 不良事件发生率 [时间范围：最多 6 年]
  将由美国国家癌症研究所不良事件通用术语标准 5.0 版进行评估。将使用描述性统计数据（例如，频率、95% 置信区间）按类型和等级进行总结。
• 与健康相关的生活质量 (QOL) [时间范围：最多 24 周]
  将使用癌症治疗功能评估-肾脏症状指数-疾病相关症状问卷进行评估。使用该问卷，最低分数为 0，最高分数为 52。分数越低表明可能与肾癌相关的症状负担越低。

主要目标：

I. 确定在转移性肾病患者中，每天口服（PO）100 毫克（mg）西曲伐替尼加纳武单抗 480 mg 静脉注射（IV）24 周时的客观缓解率（ORR）和疾病控制率（DCR）根据实体瘤反应评估标准 1.1 版 (RECIST 1.1) 定义的先前 PD-1 或​​ PD-L1 免疫检查点抑制剂 (CPI)、卡博替尼或乐伐替尼进展的细胞癌 (mRCC)。

次要目标：

I. 评估西曲伐替尼加纳武单抗在同一人群中的总生存期 (OS)、无进展生存期 (PFS)、缓解持续时间 (DOR) 和 1 年 OS。

二、确定在 PD-1/PD-L1 CPI、卡博替尼或乐伐替尼（如美国国家癌症研究所 (NCI) 共同定义）进展的 mRCC 患者中，sitravatinib 加纳武单抗的安全性、耐受性和对健康相关生活质量的影响不良事件术语标准 (CTCAE) 5.0 版。

探索性目标：

I. 评估当代一线治疗后的免疫状况、转录组和基因组如何通过在入组时、sitravatinib 加纳武单抗治疗后 4 周和进展时获得的肿瘤组织活检以及血样变化收藏。

大纲：

患者每天接受一次西曲伐替尼 (QD) 口服给药，并在第 1 天接受 30 分钟以上的纳武单抗 IV。在没有疾病进展或不可接受的毒性的情况下，每 4 周重复一次循环。

完成研究治疗后，每 3 个月对患者进行一次随访。

• 晚期透明细胞肾细胞癌
• 转移性透明细胞肾细胞癌
• IV期肾细胞癌 AJCC v8

• 生物制剂：纳武单抗
  给定IV
  其他名称：

  • BMS-936558
  • MDX-1106
  • 尼沃
  • ONO-4538
  • 欧迪沃
• 其他：生活质量评估
  辅助研究
  其他名称：生活质量评估
• 其他：问卷管理
  辅助研究
• 药物：西曲伐替尼
  给定采购订单
  其他名称：MGCD516

纳入标准：

• 组织学或细胞学证实的转移性/晚期透明细胞 RCC 或具有透明细胞成分的 RCC 患者，在晚期或转移性环境中接受过 1 或 2 线治疗，并且最近的治疗必须包括 PD-1 或PD-L1 CPI、卡博替尼或乐伐替尼。可接受的先前方案的例子包括：纳武单抗加易普利姆玛（队列 A）、派姆单抗加阿西替尼、阿维鲁单抗加阿西替尼，或 VEGF 靶向单药治疗，然后是纳武单抗单药治疗（队列 B），或卡博替尼或乐伐替尼加或不加依维莫司，在之前依次单独接受PD-1/PD-L1 抑制剂，或与 CPI 联合使用（队列 C）
• 必须有在接受包含 PD-1/PD-L1 方案的治疗期间或之后（在完成先前治疗后的任何时间点）进展的证据，作为在入组后 6 个月内接受的最后一次治疗
• 患者必须至少有一个可测量的疾病部位，定义为可以在至少一个维度（要记录的最长直径）上准确测量的病灶，并且使用常规技术测量 >= 15 mm 或使用更敏感的技术测量 >= 10 mm例如磁共振成像 (MRI) 或螺旋计算机断层扫描 (CT) 扫描。如果患者之前曾对标志性病变进行过放疗，则必须有自放疗后进展的证据
• 卡诺夫斯基表现状态 >= 70
• 年龄 >= 18 岁

• 血红蛋白 >= 9 g/dl（允许治疗）

  • 可能接受输血
• 中性粒细胞绝对计数 >= 1,000/uL
• 血小板 >= 75,000/uL

• 总胆红素 == 1.5 毫克/分升

  • 对于吉尔伯特病患者，总胆红素应 =< 3 mg/dL (=< 51.3 umol/L)
• 天冬氨酸转氨酶 (AST)（血清谷氨酸草酰乙酸转氨酶 [SGOT]）或丙氨酸转氨酶（ALT）（血清谷氨酸丙酮酸转氨酶 [SGPT]）=< 2.5 X 正常上限（ULN），已知肝转移除外，其中可能小于 5 x ULN

• 血清肌酐=< 1.5 x ULN（只要患者不需要透析）

  • 如果肌酐不 < 1.5 x ULN，则通过 Cockcroft-Gault 方法或当地机构标准计算，肌酐清除率 (CrCl) 必须 >= 40 mL/kg/1.73 m^2
• 研究开始前机构标准化比率 (INR) 和部分凝血活酶时间 (PTT) = < 1.5 x ULN。如果满足以下条件，则允许治疗性抗凝： 入组时服用稳定剂量的低分子量肝素 (LMWH) > 2 周（14 天）或直接口服抗凝剂 (DOAC) 服用 > 2 周
• 有生育能力的女性患者（至少 12 个月未绝经且未手术消毒）在进入研究前必须进行阴性血清或尿液妊娠试验（最低灵敏度为 25 IU/L 或等效单位的人绒毛膜促性腺激素 [HCG]）。如果在开始研究药物前 > 14 天进行妊娠试验，则必须重复妊娠试验
• 女性不能母乳喂养
• 有严重精神疾病病史的患者必须（由治疗医师）判断为能够完全理解研究的研究性质以及与治疗相关的风险
• 如果孤立性脑转移瘤手术切除或接受放射外科手术或伽玛刀治疗，且在 1 个月（4 周）内没有复发或水肿，则允许脑转移得到控制的患者接受治疗方案

排除标准：

• 患者在过去 2 年内不得患有任何其他恶性肿瘤，但任何部位的原位癌、经充分治疗（切除后或放疗后无复发）的宫颈癌或基底细胞癌' target='_blank'>皮肤基底细胞癌或鳞状细胞癌，或活动性研究者认为不会潜在干扰患者参与和/或完成本试验的能力的非威胁性第二恶性肿瘤。示例包括但不限于：Ta 或 T1 级尿路上皮癌、主动监测治疗的前列腺癌
• 目前正在接受抗癌治疗的患者或在纳入本研究后 2 周（14 天）内接受过抗癌治疗的患者（包括化疗和靶向治疗）被排除在外。此外，在首次给药西曲伐替尼前 14 天以上完成姑息性放射治疗的患者也符合条件
• 在研究药物开始后 28 天内进行过大手术或重大外伤（损伤需要 > 28 天才能愈合）的患者，未从任​​何大手术的副作用中恢复的患者（定义为需要全身麻醉），或预计在研究过程中需要大手术的患者
• 具有 CPI（PD-1、PD-L1 或 CTLA-4）导致的 3 级或更严重免疫相关不良事件的既往史的患者，除了具有适当激素替代或无症状淀粉酶/脂肪酶升高的内分泌不良事件

• 活动性或先前记录的自身免疫性疾病，如下所示：

  • 炎症性肠病（如克罗恩病、溃疡性结肠炎）
  • 间质性肺病 (ILD)、药物诱导的 ILD、需要类固醇治疗的放射性肺炎，或任何临床活动性 ILD 的证据。
  • 研究治疗首次给药前 2 年内患有其他医学上重要的自身免疫性疾病。注意：允许患有 1 型糖尿病、白斑病、仅需要激素替代的格雷夫斯病、仅需要激素替代的残留甲状腺功能减退症或不需要全身治疗的银屑病或干燥综合征患者

• 免疫妥协条件，如下：

  • 已知的急性或慢性人类免疫缺陷病毒 (HIV) 感染
  • 原发性免疫缺陷病史
  • 病史或同种异体移植
  • 在研究治疗的第一次给药前 28 天内当前或之前使用过免疫抑制药物，但局部、眼部、鼻内和吸入皮质类固醇或等效剂量的全身皮质类固醇除外 = < 每天 10 毫克泼尼松
• 在研究者看来，任何潜在的医学状况会使研究药物的给药变得危险或掩盖不良事件的解释，例如与频繁腹泻、不受控制的恶心、呕吐、吸收不良综合征或小肠切除术相关的状况可能会显着改变西曲伐替尼的吸收
• 接受任何伴随的肾细胞癌全身治疗的患者被排除在外
• 在本研究期间，不得安排患者接受另一种实验药物

• 患有任何严重和/或不受控制的医疗状况或可能影响其参与研究的其他状况的患者，例如：

  • 纽约心脏协会 III 级或 IV 级症状性心力衰竭' target='_blank'>充血性心力衰竭
  • 不稳定的心绞痛、有症状的心力衰竭' target='_blank'>充血性心力衰竭、研究药物开始 6 个月内的心肌梗塞、严重的不受控制的心律失常或任何其他临床上显着的心脏病
  • 肺功能严重受损，定义为在室内空气中静息时 02 饱和度为 88% 或更低
  • 未控制的糖尿病定义为血糖 > 200 mg/dl (11.1 mmol/l)
  • 全身性真菌、细菌、病毒或其他感染未得到控制（定义为表现出与感染相关的持续体征/症状且无改善），尽管采用了适当的抗生素或其他治疗
  • 肝病，如肝硬化或慢性活动性肝炎；使用 HBV 表面抗原 (HBV sAg) 检测乙型肝炎病毒 (HBV) 阳性或使用 HCV 核糖核酸 (RNA) 检测丙型肝炎病毒 (HCV) 阳性或 HCV 抗体检测表明急性或慢性感染
• 患者不得有其他疾病史、代谢功能障碍、体格检查结果或临床实验室发现，从而合理怀疑禁止使用西曲伐替尼或纳武单抗或可能影响研究结果的解释或结果的疾病或病症治疗并发症的高风险对象
• 患者不应在研究开始后 1 周（7 天）内或研究期间接受减毒活疫苗免疫
• 不受控制的脑或软脑膜转移，包括继续需要糖皮质激素治疗脑或软脑膜转移的患者
• 怀孕或哺乳的女性患者，或未使用有效避孕方法的有生育能力的成年人。如果患者可以怀孕或生育，则在研究期间和研究后 23 周（女性）或 31 周（男性）需要适当的避孕方法，包括双屏障方法（同时使用两种方法）您停止接受研究药物。如果正在使用屏障避孕药，男女双方必须在整个试验期间继续使用。激素避孕药不能作为唯一的避孕方法。 （育龄妇女必须在进入研究前 14 天内的尿液或血清妊娠试验呈阴性。如果在给予西曲伐替尼前 > 14 天进行妊娠试验，则必须重复妊娠试验）
• 任何不能遵守本协议要求的预约的患者不得参加本研究
• 与已知可显着延长 QT 间期和/或与尖端扭转型心律失常风险增加相关的药物联合治疗。主要研究者 (PI) 是与资格相关的问题的最终仲裁者
• 左心室射血分数 (LVEF) < 40 的患者

• 客观反应率 [时间范围：24 周]
  将定义为完全响应+部分响应。将由实体瘤 1.1 版 (RECIST 1.1) 中的反应评估标准定义。
• 疾病控制率 [时间范围：24 周]
  将由 RECIST 1.1 定义。

• 总生存期 [时间范围：1 年]
  将生成 Kaplan-Meier 生存曲线。将拟合 Cox 回归模型以评估预后变量与生存终点之间的关联。
• 无进展生存期 [时间范围：1 年]
  将生成 Kaplan-Meier 生存曲线。将拟合 Cox 回归模型以评估预后变量与生存终点之间的关联。
• 响应持续时间 [时间范围：1 年]
  将生成 Kaplan-Meier 生存曲线。将拟合 Cox 回归模型以评估预后变量与生存终点之间的关联。
• 不良事件发生率 [时间范围：最多 6 年]
  将由美国国家癌症研究所不良事件通用术语标准 5.0 版进行评估。将使用描述性统计数据（例如，频率、95% 置信区间）按类型和等级进行总结。
• 与健康相关的生活质量 (QOL) [时间范围：最多 24 周]
  将使用癌症治疗功能评估-肾脏症状指数-疾病相关症状问卷进行评估。使用该问卷，最低分数为 0，最高分数为 52。分数越低表明可能与肾癌相关的症状负担越低。

主要目标：

I. 确定在转移性肾病患者中，每天口服（PO）100 毫克（mg）西曲伐替尼加纳武单抗 480 mg 静脉注射（IV）24 周时的客观缓解率（ORR）和疾病控制率（DCR）根据实体瘤反应评估标准 1.1 版 (RECIST 1.1) 定义的先前 PD-1 或​​ PD-L1 免疫检查点抑制剂 (CPI)、卡博替尼或乐伐替尼进展的细胞癌 (mRCC)。

次要目标：

I. 评估西曲伐替尼加纳武单抗在同一人群中的总生存期 (OS)、无进展生存期 (PFS)、缓解持续时间 (DOR) 和 1 年 OS。

二、确定在 PD-1/PD-L1 CPI、卡博替尼或乐伐替尼（如美国国家癌症研究所 (NCI) 共同定义）进展的 mRCC 患者中，sitravatinib 加纳武单抗的安全性、耐受性和对健康相关生活质量的影响不良事件术语标准 (CTCAE) 5.0 版。

探索性目标：

I. 评估当代一线治疗后的免疫状况、转录组和基因组如何通过在入组时、sitravatinib 加纳武单抗治疗后 4 周和进展时获得的肿瘤组织活检以及血样变化收藏。

大纲：

患者每天接受一次西曲伐替尼 (QD) 口服给药，并在第 1 天接受 30 分钟以上的纳武单抗 IV。在没有疾病进展或不可接受的毒性的情况下，每 4 周重复一次循环。

完成研究治疗后，每 3 个月对患者进行一次随访。

• 晚期透明细胞肾细胞癌
• 转移性透明细胞肾细胞癌
• IV期肾细胞癌 AJCC v8

• 生物制剂：纳武单抗
  给定IV
  其他名称：

  • BMS-936558
  • MDX-1106
  • 尼沃
  • ONO-4538
  • 欧迪沃
• 其他：生活质量评估
  辅助研究
  其他名称：生活质量评估
• 其他：问卷管理
  辅助研究
• 药物：西曲伐替尼
  给定采购订单
  其他名称：MGCD516

纳入标准：

• 组织学或细胞学证实的转移性/晚期透明细胞 RCC 或具有透明细胞成分的 RCC 患者，在晚期或转移性环境中接受过 1 或 2 线治疗，并且最近的治疗必须包括 PD-1 或PD-L1 CPI、卡博替尼或乐伐替尼。可接受的先前方案的例子包括：纳武单抗加易普利姆玛（队列 A）、派姆单抗加阿西替尼、阿维鲁单抗加阿西替尼，或 VEGF 靶向单药治疗，然后是纳武单抗单药治疗（队列 B），或卡博替尼或乐伐替尼加或不加依维莫司，在之前依次单独接受PD-1/PD-L1 抑制剂，或与 CPI 联合使用（队列 C）
• 必须有在接受包含 PD-1/PD-L1 方案的治疗期间或之后（在完成先前治疗后的任何时间点）进展的证据，作为在入组后 6 个月内接受的最后一次治疗
• 患者必须至少有一个可测量的疾病部位，定义为可以在至少一个维度（要记录的最长直径）上准确测量的病灶，并且使用常规技术测量 >= 15 mm 或使用更敏感的技术测量 >= 10 mm例如磁共振成像 (MRI) 或螺旋计算机断层扫描 (CT) 扫描。如果患者之前曾对标志性病变进行过放疗，则必须有自放疗后进展的证据
• 卡诺夫斯基表现状态 >= 70
• 年龄 >= 18 岁

• 血红蛋白 >= 9 g/dl（允许治疗）

  • 可能接受输血
• 中性粒细胞绝对计数 >= 1,000/uL
• 血小板 >= 75,000/uL

• 总胆红素 == 1.5 毫克/分升

  • 对于吉尔伯特病患者，总胆红素应 =< 3 mg/dL (=< 51.3 umol/L)
• 天冬氨酸转氨酶 (AST)（血清谷氨酸草酰乙酸转氨酶 [SGOT]）或丙氨酸转氨酶（ALT）（血清谷氨酸丙酮酸转氨酶 [SGPT]）=< 2.5 X 正常上限（ULN），已知肝转移除外，其中可能小于 5 x ULN

• 血清肌酐=< 1.5 x ULN（只要患者不需要透析）

  • 如果肌酐不 < 1.5 x ULN，则通过 Cockcroft-Gault 方法或当地机构标准计算，肌酐清除率 (CrCl) 必须 >= 40 mL/kg/1.73 m^2
• 研究开始前机构标准化比率 (INR) 和部分凝血活酶时间 (PTT) = < 1.5 x ULN。如果满足以下条件，则允许治疗性抗凝： 入组时服用稳定剂量的低分子量肝素 (LMWH) > 2 周（14 天）或直接口服抗凝剂 (DOAC) 服用 > 2 周
• 有生育能力的女性患者（至少 12 个月未绝经且未手术消毒）在进入研究前必须进行阴性血清或尿液妊娠试验（最低灵敏度为 25 IU/L 或等效单位的人绒毛膜促性腺激素 [HCG]）。如果在开始研究药物前 > 14 天进行妊娠试验，则必须重复妊娠试验
• 女性不能母乳喂养
• 有严重精神疾病病史的患者必须（由治疗医师）判断为能够完全理解研究的研究性质以及与治疗相关的风险
• 如果孤立性脑转移瘤手术切除或接受放射外科手术或伽玛刀治疗，且在 1 个月（4 周）内没有复发或水肿，则允许脑转移得到控制的患者接受治疗方案

排除标准：

• 患者在过去 2 年内不得患有任何其他恶性肿瘤，但任何部位的原位癌、经充分治疗（切除后或放疗后无复发）的宫颈癌或基底细胞癌' target='_blank'>皮肤基底细胞癌或鳞状细胞癌，或活动性研究者认为不会潜在干扰患者参与和/或完成本试验的能力的非威胁性第二恶性肿瘤。示例包括但不限于：Ta 或 T1 级尿路上皮癌、主动监测治疗的前列腺癌
• 目前正在接受抗癌治疗的患者或在纳入本研究后 2 周（14 天）内接受过抗癌治疗的患者（包括化疗和靶向治疗）被排除在外。此外，在首次给药西曲伐替尼前 14 天以上完成姑息性放射治疗的患者也符合条件
• 在研究药物开始后 28 天内进行过大手术或重大外伤（损伤需要 > 28 天才能愈合）的患者，未从任​​何大手术的副作用中恢复的患者（定义为需要全身麻醉），或预计在研究过程中需要大手术的患者
• 具有 CPI（PD-1、PD-L1 或 CTLA-4）导致的 3 级或更严重免疫相关不良事件的既往史的患者，除了具有适当激素替代或无症状淀粉酶/脂肪酶升高的内分泌不良事件

• 活动性或先前记录的自身免疫性疾病，如下所示：

  • 炎症性肠病（如克罗恩病、溃疡性结肠炎）
  • 间质性肺病 (ILD)、药物诱导的 ILD、需要类固醇治疗的放射性肺炎，或任何临床活动性 ILD 的证据。
  • 研究治疗首次给药前 2 年内患有其他医学上重要的自身免疫性疾病。注意：允许患有 1 型糖尿病、白斑病、仅需要激素替代的格雷夫斯病、仅需要激素替代的残留甲状腺功能减退' target='_blank'>甲状腺功能减退症或不需要全身治疗的银屑病或干燥综合征患者

• 免疫妥协条件，如下：

  • 已知的急性或慢性人类免疫缺陷病毒 (HIV) 感染
  • 原发性免疫缺陷病史
  • 病史或同种异体移植
  • 在研究治疗的第一次给药前 28 天内当前或之前使用过免疫抑制药物，但局部、眼部、鼻内和吸入皮质类固醇或等效剂量的全身皮质类固醇除外 = < 每天 10 毫克泼尼松
• 在研究者看来，任何潜在的医学状况会使研究药物的给药变得危险或掩盖不良事件的解释，例如与频繁腹泻、不受控制的恶心、呕吐、吸收不良综合征或小肠切除术相关的状况可能会显着改变西曲伐替尼的吸收
• 接受任何伴随的肾细胞癌全身治疗的患者被排除在外
• 在本研究期间，不得安排患者接受另一种实验药物

• 患有任何严重和/或不受控制的医疗状况或可能影响其参与研究的其他状况的患者，例如：

  • 纽约心脏协会 III 级或 IV 级症状性心力衰竭' target='_blank'>充血性心力衰竭
  • 不稳定的心绞痛、有症状的心力衰竭' target='_blank'>充血性心力衰竭、研究药物开始 6 个月内的心肌梗塞、严重的不受控制的心律失常或任何其他临床上显着的心脏病
  • 肺功能严重受损，定义为在室内空气中静息时 02 饱和度为 88% 或更低
  • 未控制的糖尿病定义为血糖 > 200 mg/dl (11.1 mmol/l)
  • 全身性真菌、细菌、病毒或其他感染未得到控制（定义为表现出与感染相关的持续体征/症状且无改善），尽管采用了适当的抗生素或其他治疗
  • 肝病，如肝硬化或慢性活动性肝炎；使用 HBV 表面抗原 (HBV sAg) 检测乙型肝炎病毒 (HBV) 阳性或使用 HCV 核糖核酸 (RNA) 检测丙型肝炎病毒 (HCV) 阳性或 HCV 抗体检测表明急性或慢性感染
• 患者不得有其他疾病史、代谢功能障碍、体格检查结果或临床实验室发现，从而合理怀疑禁止使用西曲伐替尼或纳武单抗或可能影响研究结果的解释或结果的疾病或病症治疗并发症的高风险对象
• 患者不应在研究开始后 1 周（7 天）内或研究期间接受减毒活疫苗免疫
• 不受控制的脑或软脑膜转移，包括继续需要糖皮质激素治疗脑或软脑膜转移的患者
• 怀孕或哺乳的女性患者，或未使用有效避孕方法的有生育能力的成年人。如果患者可以怀孕或生育，则在研究期间和研究后 23 周（女性）或 31 周（男性）需要适当的避孕方法，包括双屏障方法（同时使用两种方法）您停止接受研究药物。如果正在使用屏障避孕药，男女双方必须在整个试验期间继续使用。激素避孕药不能作为唯一的避孕方法。 （育龄妇女必须在进入研究前 14 天内的尿液或血清妊娠试验呈阴性。如果在给予西曲伐替尼前 > 14 天进行妊娠试验，则必须重复妊娠试验）
• 任何不能遵守本协议要求的预约的患者不得参加本研究
• 与已知可显着延长 QT 间期和/或与尖端扭转型心律失常风险增加相关的药物联合治疗。主要研究者 (PI) 是与资格相关的问题的最终仲裁者
• 左心室射血分数 (LVEF) < 40 的患者