• 有和没有继发性噬血细胞淋巴组织细胞增生症的那些组的死亡率 [时间框架：第 28 天]
  死亡记录。较高的分数与死亡率增加相关。
• HScore (0-302) 与 Soton 过度炎症评分 (0-44) 的比较 [时间范围：病毒诊断后 2 天内]
  分数之间的相关性。较高的分数与死亡率增加相关。

目的：

这项研究的主要目的是确定 COVID19 中过度炎症的早期预警，以便抗炎药的介入试验可以针对该亚组。

背景 SARS-CoV-2 感染导致 COVID-19 的全球死亡率估计为 3.7%。 COVID-19 导致的主要死亡原因是急性呼吸窘迫综合征引起的呼吸衰竭。早期报告表明，一部分个体患有与高水平 IL-6 和 CRP 相关的高死亡率的高炎症状态。最近的随机对照试验数据表明，抗炎药地塞米松可以降低未经选择的 COVID-19 队列中重症 COVID-19 的死亡率。虽然令人印象深刻，但这些结果表明，如果抗炎干预措施可以早期针对患有过度炎症的个体，则可能会看到更大的死亡率益处，并且这种方法可以通过防止升级为高度依赖和降低 COVID-19 的发病率重症监护室。我们研究的目的是及早发现过度炎症，因为临床上有治疗过度炎症的特定疗法。

先前已将过度炎症描述为继发于急性感染并称为细胞因子释放综合征 / 细胞因子风暴 (CRS / CS)、巨噬细胞活化综合征 (MAS)、巨噬细胞-细胞因子自放大环 (MCSAL) 和继发性噬血细胞淋巴组织细胞增生症 (sHLH)。病毒感染是 sHLH 的最常见原因，并且过度炎症的症状类似于一般脓毒症的症状，因此过度炎症在早期通常未被充分认识，导致高死亡率。已证明阻断 IL-1 等过度炎症的关键途径对败血症引发的病例有效，而不会增加不良事件。一项针对 21 名 IL-6 表达增加的重症 COVID-19 患者的单臂开放标签研究的早期数据表明，用托珠单抗抑制 IL-6 信号传导可导致 75% 的病例快速临床改善，所有病例都有一些改善.

在 COVID19 感染期间，最初病毒入侵上皮组织会导致直接的细胞毒性损伤，但随后会在 7-10 天发展为炎症反应。虽然可能需要炎症反应来消除病毒，但炎症介质存在持续激活导致终末器官损伤的风险。因此，似乎在急性 SARS-CoV-2 感染期间靶向过度炎症（例如 IL-6）需要很好地平衡阻断时间，以避免宿主抗病毒反应的早期受损。同样，干预太晚可能会显示出最小的收益。由于紧迫性，尽管存在这种不确定性，但针对 Tocilizumab（ClinicalTrials.gov 标识符：NCT04317092、REMAP-CAP、RECOVERY）和 Sarilumab（ClinicalTrials.gov 标识符：NCT04315298）的临床试验已经在进行中.此类干预措施的英国试验的准入标准在很大程度上是未经选择的，即没有专门针对患有过度炎症的个体。

然而，目前尚不清楚如何识别需要抗炎策略的 COVID-19 病例。对 150 例 COVID-19 患者的 IL-6 表达进行回顾性检查，估计幸存者的中位 IL-6 水平约为 6.9 ng/ml（5-8.8 ng/ml），而死亡者的中位水平为 11.25 ng/ml（ 7.75-16.25) (p<0.001)。总体而言，46 例 IL-6 >7.75 ng/ml 的患者死亡 63%，而 47 例 IL-6 <7.75ng/ml 的患者死亡率仅为 23%。在检查 IL-6 水平的第二项研究中发现了类似的数据，但仅显示 48 例中的 6 例升高（高 IL-6 时死亡率为 50%）。这表明 IL-6 表达水平可能提供有用的结果生物标志物，但单独的 IL-6 测量是不够的，而且这不是广泛可用的。尽管据报道地塞米松可降低未经选择的重症 COVID-19 病例的死亡率，但地塞米松具有众所周知的副作用和并发症风险。事实上，对于那些较轻的 COVID 患者来说，地塞米松造成伤害的非显着趋势并不奇怪（与对照组相比，死亡，OR 1.22，[0.86 至 1.75]）。因此，识别过度炎症和有针对性的干预的策略可能会提供最有效的 COVID-HI 管理方法。事实上，除了抗 IL-6 其他在过度炎症中释放的细胞因子，现有的生物疗法可用，也是潜在的干预目标，包括 TNF-α（英夫利昔单抗）、IL-1（阿那白滞素）和 JAK 抑制剂（例如鲁索替尼） ）。此外，继发性事件可能证明阻断过度炎症的潜在检查点，并且已知 IL-6 还可以调节 Th17 分化和 CD8 细胞毒性 T 细胞的诱导，这在抗病毒反应中很重要。

为促进过度炎症的诊断，“HScore”是一种经过验证的评分，是在继发性 sHLH 的背景下开发的，因为有证据表明早期识别和干预是有益的。一些作者建议使用 COVID-19 中的 HScore 来识别过度炎症。然而，很少有 COVID 患者符合当前的 HScore 标准。因此，目前尚不清楚 COVID 过度炎症 (COVID-HI) 是否是 sHLH 的一种减毒形式但具有相似的机制，或者它是否是一个独特的实体。事实上，SARS-CoV-2 感染有一些独特的方面，例如高达 67% 的病例出现异常的凝血病，这表明 COVID-HI 可能是一个独特的实体。

该提案旨在检查南安普敦确诊的 SARS-CoV-2 感染患者的 NHS 临床和实验室记录中的 HScore 参数，以确定与 COVID19 的相关性，并将探讨是否可以将其他常规 NHS 参数纳入提高对过度炎症诊断的敏感性。为了促进对这种评分方法的验证，该研究将确认这种评分系统如何区分 COVID-19 队列和根据关键参数分层的住院患者的对照组。该分析的主要目标是开发一种明确的算法（COVID-HI 评分）来识别具有 COVID-HI 的 COVID19 子集，并期望这些结果将为 COVID19 抗炎治疗中的下一阶段介入临床试验设计提供信息，例如ACCORD 研究（CI，T Wilkinson 教授，南安普敦）。为了识别过度炎症，研究人员将专门检查反映过度炎症反应的个体患者轨迹变化的数据。

假设我们的主要假设是，可以根据现有的 NHS 临床和实验室参数开发一个评分系统，以促进 COVID-HI 的早期识别。我们的次要假设是，该评分将为 COVID19 病例提供一个重要的预筛选工具，用于进入抗炎治疗的临床试验。

为了解决主要假设，目标是：

1. 将现有的 HScore 与我们数据集中的结果相关联。
2. 详细检查那些符合或部分符合 HScore 过度炎症阈值的病例。
3. 利用非假设驱动的方法来确定其他临床或实验室数据，这将提高识别 COVID19 中过度炎症的敏感性，以识别 Soton HI 评分。

• 新冠肺炎
• SARS-CoV-2 感染

• 诊断测试：Soton 过度炎症评分
  由血液参数和其他生理测量值定义的过度炎症评分
  其他名称：HI5-NEWS2
• 诊断测试：HScore
  先前出版物中验证的继发性噬血细胞淋巴组织细胞增生症评分

• COVID-19 - 没有过度炎症
  确诊的SARS-CoV-2感染住院病例
  干预措施：

  • 诊断测试：Soton 过度炎症评分
  • 诊断测试：HScore
• COVID-19 - 过度炎症
  Sars-CoV-2感染住院病例
  干预措施：

  • 诊断测试：Soton 过度炎症评分
  • 诊断测试：HScore

纳入标准：

• 确认了SARS-CoV-2
• 住院病例

排除标准：

• 未确认 Sars-CoV-2

• 有和没有继发性噬血细胞淋巴组织细胞增生症的那些组的死亡率 [时间框架：第 28 天]
  死亡记录。较高的分数与死亡率增加相关。
• HScore (0-302) 与 Soton 过度炎症评分 (0-44) 的比较 [时间范围：病毒诊断后 2 天内]
  分数之间的相关性。较高的分数与死亡率增加相关。

目的：

这项研究的主要目的是确定 COVID19 中过度炎症的早期预警，以便抗炎药的介入试验可以针对该亚组。

背景 SARS-CoV-2 感染导致 COVID-19 的全球死亡率估计为 3.7%。 COVID-19 导致的主要死亡原因是急性呼吸窘迫综合征引起的呼吸衰竭。早期报告表明，一部分个体患有与高水平 IL-6 和 CRP 相关的高死亡率的高炎症状态。最近的随机对照试验数据表明，抗炎药地塞米松可以降低未经选择的 COVID-19 队列中重症 COVID-19 的死亡率。虽然令人印象深刻，但这些结果表明，如果抗炎干预措施可以早期针对患有过度炎症的个体，则可能会看到更大的死亡率益处，并且这种方法可以通过防止升级为高度依赖和降低 COVID-19 的发病率重症监护室。我们研究的目的是及早发现过度炎症，因为临床上有治疗过度炎症的特定疗法。

先前已将过度炎症描述为继发于急性感染并称为细胞因子释放综合征 / 细胞因子风暴 (CRS / CS)、巨噬细胞活化综合征 (MAS)、巨噬细胞-细胞因子自放大环 (MCSAL) 和继发性噬血细胞淋巴组织细胞增生症 (sHLH)。病毒感染是 sHLH 的最常见原因，并且过度炎症的症状类似于一般脓毒症的症状，因此过度炎症在早期通常未被充分认识，导致高死亡率。已证明阻断 IL-1 等过度炎症的关键途径对败血症引发的病例有效，而不会增加不良事件。一项针对 21 名 IL-6 表达增加的重症 COVID-19 患者的单臂开放标签研究的早期数据表明，用托珠单抗抑制 IL-6 信号传导可导致 75% 的病例快速临床改善，所有病例都有一些改善.

在 COVID19 感染期间，最初病毒入侵上皮组织会导致直接的细胞毒性损伤，但随后会在 7-10 天发展为炎症反应。虽然可能需要炎症反应来消除病毒，但炎症介质存在持续激活导致终末器官损伤的风险。因此，似乎在急性 SARS-CoV-2 感染期间靶向过度炎症（例如 IL-6）需要很好地平衡阻断时间，以避免宿主抗病毒反应的早期受损。同样，干预太晚可能会显示出最小的收益。由于紧迫性，尽管存在这种不确定性，但针对 Tocilizumab（ClinicalTrials.gov 标识符：NCT04317092、REMAP-CAP、RECOVERY）和 Sarilumab（ClinicalTrials.gov 标识符：NCT04315298）的临床试验已经在进行中.此类干预措施的英国试验的准入标准在很大程度上是未经选择的，即没有专门针对患有过度炎症的个体。

然而，目前尚不清楚如何识别需要抗炎策略的 COVID-19 病例。对 150 例 COVID-19 患者的 IL-6 表达进行回顾性检查，估计幸存者的中位 IL-6 水平约为 6.9 ng/ml（5-8.8 ng/ml），而死亡者的中位水平为 11.25 ng/ml（ 7.75-16.25) (p<0.001)。总体而言，46 例 IL-6 >7.75 ng/ml 的患者死亡 63%，而 47 例 IL-6 <7.75ng/ml 的患者死亡率仅为 23%。在检查 IL-6 水平的第二项研究中发现了类似的数据，但仅显示 48 例中的 6 例升高（高 IL-6 时死亡率为 50%）。这表明 IL-6 表达水平可能提供有用的结果生物标志物，但单独的 IL-6 测量是不够的，而且这不是广泛可用的。尽管据报道地塞米松可降低未经选择的重症 COVID-19 病例的死亡率，但地塞米松具有众所周知的副作用和并发症风险。事实上，对于那些较轻的 COVID 患者来说，地塞米松造成伤害的非显着趋势并不奇怪（与对照组相比，死亡，OR 1.22，[0.86 至 1.75]）。因此，识别过度炎症和有针对性的干预的策略可能会提供最有效的 COVID-HI 管理方法。事实上，除了抗 IL-6 其他在过度炎症中释放的细胞因子，现有的生物疗法可用，也是潜在的干预目标，包括 TNF-α（英夫利昔单抗）、IL-1（阿那白滞素）和 JAK 抑制剂（例如鲁索替尼） ）。此外，继发性事件可能证明阻断过度炎症的潜在检查点，并且已知 IL-6 还可以调节 Th17 分化和 CD8 细胞毒性 T 细胞的诱导，这在抗病毒反应中很重要。

为促进过度炎症的诊断，“HScore”是一种经过验证的评分，是在继发性 sHLH 的背景下开发的，因为有证据表明早期识别和干预是有益的。一些作者建议使用 COVID-19 中的 HScore 来识别过度炎症。然而，很少有 COVID 患者符合当前的 HScore 标准。因此，目前尚不清楚 COVID 过度炎症 (COVID-HI) 是否是 sHLH 的一种减毒形式但具有相似的机制，或者它是否是一个独特的实体。事实上，SARS-CoV-2 感染有一些独特的方面，例如高达 67% 的病例出现异常的凝血病，这表明 COVID-HI 可能是一个独特的实体。

该提案旨在检查南安普敦确诊的 SARS-CoV-2 感染患者的 NHS 临床和实验室记录中的 HScore 参数，以确定与 COVID19 的相关性，并将探讨是否可以将其他常规 NHS 参数纳入提高对过度炎症诊断的敏感性。为了促进对这种评分方法的验证，该研究将确认这种评分系统如何区分 COVID-19 队列和根据关键参数分层的住院患者的对照组。该分析的主要目标是开发一种明确的算法（COVID-HI 评分）来识别具有 COVID-HI 的 COVID19 子集，并期望这些结果将为 COVID19 抗炎治疗中的下一阶段介入临床试验设计提供信息，例如ACCORD 研究（CI，T Wilkinson 教授，南安普敦）。为了识别过度炎症，研究人员将专门检查反映过度炎症反应的个体患者轨迹变化的数据。

假设我们的主要假设是，可以根据现有的 NHS 临床和实验室参数开发一个评分系统，以促进 COVID-HI 的早期识别。我们的次要假设是，该评分将为 COVID19 病例提供一个重要的预筛选工具，用于进入抗炎治疗的临床试验。

为了解决主要假设，目标是：

1. 将现有的 HScore 与我们数据集中的结果相关联。
2. 详细检查那些符合或部分符合 HScore 过度炎症阈值的病例。
3. 利用非假设驱动的方法来确定其他临床或实验室数据，这将提高识别 COVID19 中过度炎症的敏感性，以识别 Soton HI 评分。

• 新冠肺炎
• SARS-CoV-2 感染

• 诊断测试：Soton 过度炎症评分
  由血液参数和其他生理测量值定义的过度炎症评分
  其他名称：HI5-NEWS2
• 诊断测试：HScore
  先前出版物中验证的继发性噬血细胞淋巴组织细胞增生症评分

• COVID-19 - 没有过度炎症
  确诊的SARS-CoV-2感染住院病例
  干预措施：

  • 诊断测试：Soton 过度炎症评分
  • 诊断测试：HScore
• COVID-19 - 过度炎症
  Sars-CoV-2感染住院病例
  干预措施：

  • 诊断测试：Soton 过度炎症评分
  • 诊断测试：HScore

纳入标准：

• 确认了SARS-CoV-2
• 住院病例

排除标准：

• 未确认 Sars-CoV-2