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免疫检查点抑制剂肾毒性
| 状况或疾病 | 干预/治疗 |
|---|---|
| 肾损伤抗肿瘤毒性 | 诊断测试：早期肾损伤生物标志物诊断测试：肾损伤生物标志物的易感性 |
显示详细说明
| 学习类型 ： | 观察的 |
| 预计入学人数 ： | 220 名参与者 |
| 观察模型： | 案例控制 |
| 时间透视： | 预期 |
| 官方名称： | 肾损伤生物标志物在免疫检查点抑制剂治疗患者中的应用 |
| 实际学习开始日期 ： | 2021 年 5 月 19 日 |
| 预计主要完成日期 ： | 2023 年 4 月 23 日 |
| 预计 研究完成日期 ： | 2023 年 12 月 30 日 |
| 组/队列 | 干预/治疗 |
|---|---|
| 对照（无肾损伤） 接受 ICI 但未发生肾损伤的患者 | 诊断测试：早期肾损伤生物标志物 在这些患者的尿液样本中，将测量一系列早期肾脏损伤和/或肾脏损伤倾向的生物标志物。 其他名称：
诊断测试：肾损伤生物标志物的易感性 在这些患者的尿液样本中，将测量一系列肾损伤易感性的生物标志物。 其他名称：
|
| 案例（肾损伤） 接受 ICI 并出现肾损伤的患者 | 诊断测试：早期肾损伤生物标志物 在这些患者的尿液样本中，将测量一系列早期肾脏损伤和/或肾脏损伤倾向的生物标志物。 其他名称：
诊断测试：肾损伤生物标志物的易感性 在这些患者的尿液样本中，将测量一系列肾损伤易感性的生物标志物。 其他名称：
|
- 尿白蛋白的变化 [时间范围：在 1 年内时间：ICI 前（每周期 ICI 给药前）和 ICI 后（每次 ICI 给药后一周）]它是早期肾脏损伤的生物标志物。它能够在临床标志物肌酐和血浆尿素之前检测早期肾脏损伤。没有针对人类的参考值，因此应将没有危险因素的非吸烟患者（第 1 组）的平均值与其他组进行比较。将在不同时间测量该生物标志物以评估其演变并将其与基线值进行比较。
- 尿 N-乙酰-β-D-氨基葡萄糖苷酶 (NAG) 的变化 [时间范围：在 1 年内时间：ICI 前（每个周期 ICI 给药前）和 ICI 后（每次 ICI 给药后一周）]它是一种酶，在肾脏受损的情况下，其尿液排泄量会升高。它能够在经典的血浆肌酐和尿素标记物之前检测到损伤。没有针对人类的参考值，因此应将没有危险因素的非吸烟患者（第 1 组）的平均值与其他组进行比较。将在不同时间测量该生物标志物以评估其演变并将其与基线值进行比较。
- 尿肾损伤分子 1 (KIM-1) 的变化 [时间范围：在 1 年内时间：ICI 前（每周期 ICI 给药前）和 ICI 后（每次 ICI 给药后一周）]它是早期肾脏损伤的生物标志物。它能够在临床标志物肌酐和血浆尿素之前检测早期肾脏损伤。没有针对人类的参考值，因此应将没有危险因素的非吸烟患者（第 1 组）的平均值与其他组进行比较。将在不同时间测量该生物标志物以评估其演变并将其与基线值进行比较。
- 尿中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白 (NGAL) 的变化 [时间范围：在 1 年内时间：ICI 前（每周期 ICI 给药前）和 ICI 后（每次 ICI 给药后一周）]它是早期肾脏损伤的生物标志物。它能够在临床标志物肌酐和血浆尿素之前检测早期肾脏损伤。没有针对人类的参考值，因此应将没有危险因素的非吸烟患者（第 1 组）的平均值与其他组进行比较。将在不同时间测量该生物标志物以评估其演变并将其与基线值进行比较。
- 肾脏损伤易感性的尿液生物标志物的变化 [时间范围：在 1 年内时间：ICI 前（每个周期 ICI 给药前）和 ICI 后（每次 ICI 给药后一周）]这是一组处于专利阶段的标记，因此无法提及它们的名称。他们能够在使用肾毒性药物之前检测出对肾脏损害的易感性。没有针对人类的参考值，因此应将没有危险因素的非吸烟患者（第 1 组）的平均值与其他组进行比较。将在不同时间测量该生物标志物以评估其演变并将其与基线值进行比较。
- 体重 [时间范围：这些数据将在时间 0（参与研究的时刻）收集一次]将为每位患者测量体重并以公斤表示
- 身高 [时间范围：这些数据将在时间 0（研究注册的时刻）收集一次]将为每位患者测量身高并以米表示
- 体重指数 (BMI) [时间范围：这些数据将在时间 0（参与研究的时刻）收集一次]体重和身高将结合起来以 kg/m^2 为单位报告 BMI
- 年龄 [时间范围：这些数据将在时间 0（参与研究的时刻）收集一次]通过出生年份计算患者的年龄，以年表示。
- 性别 [时间范围：这些数据将在时间 0（研究注册的时刻）收集一次]患者将被分类为男性或女性
- 血浆肌酐浓度 [时间范围：这些数据将在时间 0（参与研究的时刻）收集一次]从作为其常规程序的一部分对患者进行的分析生物化学中，将获得以 mg/dL 为单位的血浆尿素数据。
生物样本保留：不含 DNA 的样本
| 适合学习的年龄： | 18 岁至 100 岁（成人、老年人） |
| 适合学习的性别： | 全部 |
| 接受健康志愿者： | 不 |
| 抽样方法： | 非概率样本 |
纳入标准：
- 等待免疫疗法或联合免疫疗法/铂化合物的患者
排除标准：
- 身患绝症的患者
- 不愿签署知情同意书的患者
| 联系人：安娜·伊莎贝尔·莫拉莱斯·马丁博士 | +34923294400 分机 1862 | amorales@usal.es | |
| 联系人：Laura Vicente Vicente，博士 | +34923294400 分机 1480 | lauravicente@usal.es |
| 西班牙 | |
| 欧洲癌症服务中心 | 招聘 |
| 西班牙萨拉曼卡 | |
| 联系人：Edel del Barco Morillo +34 923291100 分机 55749 | |
| Servicio de Oncología del Hospital Universitario de Valladolid | 招聘 |
| 西班牙巴利亚多利德 | |
| 联系人： Milagros Hijas Villahizán +34 983420000 | |
| 首席研究员： | 安娜·伊莎贝尔·莫拉莱斯·马丁博士 | 萨拉曼卡大学 |
| 追踪信息 | |||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| 首次提交日期 | 2021 年 5 月 19 日 | ||||||||
| 首次发布日期 | 2021 年 5 月 26 日 | ||||||||
| 最后更新发布日期 | 2021 年 5 月 28 日 | ||||||||
| 实际学习开始日期 | 2021 年 5 月 19 日 | ||||||||
| 预计主要完成日期 | 2023 年 4 月 23 日（主要结局指标的最终数据收集日期） | ||||||||
| 当前的主要结果测量 |
| ||||||||
| 原始主要结果测量 | 与当前相同 | ||||||||
| 更改历史记录 | |||||||||
| 当前的次要结果测量 |
| ||||||||
| 原始次要结果测量 |
| ||||||||
| 当前的其他预先指定的结果措施 | 不提供 | ||||||||
| 原始的其他预先指定的结果措施 | 不提供 | ||||||||
| 描述性信息 | |||||||||
| 简短标题 | 免疫检查点抑制剂肾毒性 | ||||||||
| 官方名称 | 肾损伤生物标志物在免疫检查点抑制剂治疗患者中的应用 | ||||||||
| 简要总结 | 近年来，免疫疗法被认为是对抗癌症的最有效策略之一。该领域的最大成功是通过抑制参与适应性免疫反应制动的分子而取得的。能够阻断这些分子作用的化合物构成了“免疫检查点抑制剂”（ICI）。尽管有疗效，但 ICI 治疗会引起不良反应，并且在肾损伤的情况下，已经证明发生肾功能不全的癌症患者的预后会恶化。目前，基于实验室检查的诊断不足以预测潜在的肾损伤和确定损伤类型。该假设提出肾脏病变可能是亚临床的，因此使用新的尿液生物标志物的可能性可能是一种有用的诊断工具，使这些患者能够以预防（风险标志物）和早期方式（早期标志物）进行管理，并且甚至阐明肾损害是由于这种疗法还是其他因素（鉴别诊断标志物）所致。为了提出这一假设，建议通过开展一项前瞻性研究来验证接受 ICI 治疗的患者的生物标志物。源自这项研究的诊断产品将改善 ICI 治疗癌症的临床实践，从而改善患者的预期和生活质量。 | ||||||||
| 详细说明 | 在过去的十年中，对肿瘤免疫反应的知识以及对其逃避机制的理解的进步使得设计旨在改善所述反应和提高患者存活率的治疗方法成为可能，这在目前是不可想象的。该领域的最大成功是通过抑制参与适应性免疫反应制动的分子而取得的：所谓的 CTLA-4（细胞毒性 T 淋巴细胞抗原-4）和 PD-1（程序性细胞死亡蛋白- 1)，具有各自的配体。能够阻断这些分子作用的化合物构成了所谓的“免疫检查点抑制剂”（ICI）。 与传统疗法一样，这些药物在许多情况下产生的副作用限制了它们的使用。尽管肾毒性不如其他并发症（肝脏、胃肠道、皮肤和肺毒性）常见，但已显示肾脏影响会恶化发生肾功能障碍的癌症患者的预后。此外，基于 ICI 组合的疗法最近得到推广，以避免肿瘤对治疗产生耐药性，甚至与化疗相关联，这提高了反应，但增加了肾毒性不良事件的风险。 免疫治疗引起的肾损伤的特征是急性肾损伤、蛋白尿、电解质紊乱、肾小管损伤、肾小球损伤，更常见的是急性肾小管间质性肾炎，这些事件的毒性机制在很大程度上是未知的。出现肾脏损害时，通常的临床程序是暂停免疫治疗并全身使用皮质类固醇。然而，在没有肾脏损害进展的诊断确认的情况下停止治疗可能是不合适的，但如果随后确认诊断继续治疗可能会导致明确和不可逆的肾脏损害。 目前，基于临床发现和实验室检查的肾损伤诊断不足以预测潜在的肾损伤和确定损伤类型，因为肌酐或尿素等血清标志物仅在损伤已经确定时提供信息。此外，必须考虑到肾脏损伤，例如缺血性和/或肾毒性肾小管损伤、副肿瘤性肾损伤、肾小球损伤和肾小管阻塞，可能是癌症患者病理和相关治疗的结果。 .因此，对于接受ICI治疗的患者（例如ICI引起的间质性肾炎与其他药物引起的其他类型的损害），应仔细评估可能的原因以做出正确的诊断，并在此基础上进行处理患者的最佳状态。在这种情况下，肾活检被认为是明确诊断病变并可能指导治疗的唯一替代方法。虽然它是确定性的诊断方法，但它是一种侵入性技术，并非没有并发症，因此使用能够识别损伤类型的生物标志物（鉴别诊断生物标志物）的可能性将代表高度相关的诊断进展。 另一个重要的诊断方法是及早识别损伤，因为肌酐水平（常用标志物）在肾功能下降 50% 之前不会显着增加。目前，已经描述了与药物治疗相关的早期肾损伤生物标志物的有用性。这些标记物是由于肾脏结构损伤而出现在尿液中的成分或代谢衍生物、降解化合物或它们的残留物，显示出亚临床损伤。 肾损伤管理的一个重大进步是找到能够识别处于危险中的受试者的标记物，即处于损伤前阶段的标记物（风险生物标志物）。已经确定不同的药物和肾毒素，在完全亚毒性剂量下，能够诱发或使实验动物对急性肾损伤更敏感。这种情况的相关性是，明显不受治疗的不利影响或接触某种物质影响的个人可能在不知情的情况下因此无法采取任何措施来预防它，在某些情况下可能会发生急性肾损伤，或在某些情况下（其他治疗、放射对比、环境毒素等）不会对非易感个体产生任何伤害。与这种情况有关，它已被识别并获得专利，并且正在临床和技术上开发与这种获得性超敏反应相关的尿液标记物。它们的临床应用不仅可以检测这种倾向，还可以根据患者由于明显无害的药物治疗或病理固有的其他情况而获得的个体风险，以预防和个性化的方式对患者进行分层。在此基础上，本项目提议探索可能的生物标志物，这些生物标志物可以在开始使用 ICI 治疗之前被高危患者检测到。 综上所述，该项目将通过临床前和临床研究进行。临床环境中提出的主要目标是验证生物标志物作为免疫检查点抑制剂治疗患者肾损伤的诊断工具： 1.1.在开始治疗前检测有风险的患者（风险标志物） 1.2．在治疗期间，在第一阶段检测早期病变（早期生物标志物） 出于这个目的，旨在研究这些生物标志物是否可以成为 ICI 治疗患者肾脏损伤管理的有效工具，以应对未解决的诊断需求。 患者数据收集 将准备一个数据库，收集每位患者的以下变量：年龄、性别、家族史、个人病史、肿瘤类型、抗肿瘤治疗方案、病例的临床特征、合并症因素、过敏、常用药物、偶尔用药和后续-上数据。 尿液取样 采集尿液样本的研究时间如下：
尿液样本的处理和储存 对于来自萨拉曼卡大学医院的样本，样本将被处理并保存在萨拉曼卡大学临床医院的样本库中。来自巴利亚多利德大学临床医院的样本将在肿瘤学服务中心进行处理和保存。收集后，样品将被离心以去除可能的沉淀物，然后在 -80 摄氏度下分成几份冷冻。 使用临床参数研究肾功能 在研究的所有时间，肌酐、尿素和电解质的血浆浓度将从相应医院的生物化学服务处发布的分析中提取。这些测试由医生规定，作为患者护理过程的一部分。 急性肾损伤早期标志物和风险标志物的研究 研究所需的其余分析测定将在 IBSAL 的“肾脏和心血管疾病治疗诊断单位”的实验室中进行。它们如下：尿肌酐浓度（商业试剂盒）、肌酐清除率（使用常规数学公式）、蛋白尿（布拉德福德技术）、尿 NAG 排泄量（使用比色试剂盒）、KIM-1、NGAL、白蛋白、转铁蛋白和 GM2AP（通过 ELISA 或蛋白质印迹）。 统计分析数据分析将使用“SPSS 25.0”进行。将使用 0.05 的显着性水平。将根据每种情况下要研究的关联和变量类型应用不同的对比，例如：正态性检验（Kolmogorov-Smirnov、Shapiro-Wilk）、频率比较（χ2）、相关性检验（Pearson、Spearman） ，独立数据的平均值（方差分析和 Kruskal-Wallis）和重复测量的方差分析和配对数据的 Wilcoxon 检验的比较。最后，为了同时研究具有为每个个体或收集的参数测量的多个变量的数据集，将使用多变量分析技术，例如：回归分析、一般线性模型、二元逻辑回归和对应分析。 研究局限性 所包括的变量是早期肾损伤和某些肾毒素诱发的急性肾损伤易感性的生物标志物。可能还有其他（未知）标记物未进行分析，它们可以预测、早期诊断或允许对与免疫疗法或免疫疗法/化学疗法治疗相关的肾损伤进行鉴别诊断。 | ||||||||
| 学习类型 | 观察的 | ||||||||
| 学习规划 | 观察模型：病例对照 时间透视：前瞻性 | ||||||||
| 目标随访时间 | 不提供 | ||||||||
| 生物标本 | 保留：不含 DNA 的样品 描述： 在这个项目中，将只收集尿液样本。这将被离心，等分并储存在 -80 摄氏度，直到它的测定 | ||||||||
| 抽样方法 | 非概率样本 | ||||||||
| 研究人群 | 将接受 ICI 作为诊断或介入程序一部分的患者 | ||||||||
| 状况 |
| ||||||||
| 干涉 | |||||||||
| 研究组/队列 | |||||||||
| 出版物 * | 不提供 | ||||||||
* 包括数据提供者提供的出版物以及 Medline 中由 ClinicalTrials.gov 标识符（NCT 编号）确定的出版物。 | |||||||||
| 招聘信息 | |||||||||
| 招聘现状 | 招聘 | ||||||||
| 预计入学人数 | 220 | ||||||||
| 最初预计入学人数 | 与当前相同 | ||||||||
| 预计研究完成日期 | 2023 年 12 月 30 日 | ||||||||
| 预计主要完成日期 | 2023 年 4 月 23 日（主要结局指标的最终数据收集日期） | ||||||||
| 资格标准 | 纳入标准：
排除标准：
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| 性别/性别 |
| ||||||||
| 年龄 | 18 岁至 100 岁（成人、老年人） | ||||||||
| 接受健康志愿者 | 不 | ||||||||
| 联系人 |
| ||||||||
| 上市地点国家 | 西班牙 | ||||||||
| 删除位置国家/地区 | |||||||||
| 行政信息 | |||||||||
| NCT号码 | NCT04902846 | ||||||||
| 其他研究 ID 号 | 爱奇艺 | ||||||||
| 设有数据监控委员会 | 不 | ||||||||
| 美国 FDA 监管产品 |
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| IPD分享声明 |
| ||||||||
| 责任方 | R. Laura Vicente Vicente, Fundación Instituto de Estudios de Ciencias de la Salud de Castilla y León | ||||||||
| 研究赞助商 | R.劳拉·维森特·维森特 | ||||||||
| 合作者 |
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| 调查员 |
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| PRS账户 | Fundación Instituto de Estudios de Ciencias de la Salud de Castilla y León | ||||||||
| 验证日期 | 2021 年 5 月 | ||||||||
| 状况或疾病 | 干预/治疗 |
|---|---|
| 肾损伤抗肿瘤毒性 | 诊断测试：早期肾损伤生物标志物诊断测试：肾损伤生物标志物的易感性 |
显示详细说明
| 学习类型 ： | 观察的 |
| 预计入学人数 ： | 220 名参与者 |
| 观察模型： | 案例控制 |
| 时间透视： | 预期 |
| 官方名称： | 肾损伤生物标志物在免疫检查点抑制剂治疗患者中的应用 |
| 实际学习开始日期 ： | 2021 年 5 月 19 日 |
| 预计主要完成日期 ： | 2023 年 4 月 23 日 |
| 预计 研究完成日期 ： | 2023 年 12 月 30 日 |
| 组/队列 | 干预/治疗 |
|---|---|
| 对照（无肾损伤） 接受 ICI 但未发生肾损伤的患者 | 诊断测试：早期肾损伤生物标志物 在这些患者的尿液样本中，将测量一系列早期肾脏损伤和/或肾脏损伤倾向的生物标志物。 诊断测试：肾损伤生物标志物的易感性 在这些患者的尿液样本中，将测量一系列肾损伤易感性的生物标志物。 其他名称：
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| 案例（肾损伤） 接受 ICI 并出现肾损伤的患者 | 诊断测试：早期肾损伤生物标志物 在这些患者的尿液样本中，将测量一系列早期肾脏损伤和/或肾脏损伤倾向的生物标志物。 诊断测试：肾损伤生物标志物的易感性 在这些患者的尿液样本中，将测量一系列肾损伤易感性的生物标志物。 其他名称：
|
- 尿白蛋白的变化 [时间范围：在 1 年内时间：ICI 前（每周期 ICI 给药前）和 ICI 后（每次 ICI 给药后一周）]它是早期肾脏损伤的生物标志物。它能够在临床标志物肌酐和血浆尿素之前检测早期肾脏损伤。没有针对人类的参考值，因此应将没有危险因素的非吸烟患者（第 1 组）的平均值与其他组进行比较。将在不同时间测量该生物标志物以评估其演变并将其与基线值进行比较。
- 尿 N-乙酰-β-D-氨基葡萄糖苷酶 (NAG) 的变化 [时间范围：在 1 年内时间：ICI 前（每个周期 ICI 给药前）和 ICI 后（每次 ICI 给药后一周）]它是一种酶，在肾脏受损的情况下，其尿液排泄量会升高。它能够在经典的血浆肌酐和尿素标记物之前检测到损伤。没有针对人类的参考值，因此应将没有危险因素的非吸烟患者（第 1 组）的平均值与其他组进行比较。将在不同时间测量该生物标志物以评估其演变并将其与基线值进行比较。
- 尿肾损伤分子 1 (KIM-1) 的变化 [时间范围：在 1 年内时间：ICI 前（每周期 ICI 给药前）和 ICI 后（每次 ICI 给药后一周）]它是早期肾脏损伤的生物标志物。它能够在临床标志物肌酐和血浆尿素之前检测早期肾脏损伤。没有针对人类的参考值，因此应将没有危险因素的非吸烟患者（第 1 组）的平均值与其他组进行比较。将在不同时间测量该生物标志物以评估其演变并将其与基线值进行比较。
- 尿中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白 (NGAL) 的变化 [时间范围：在 1 年内时间：ICI 前（每周期 ICI 给药前）和 ICI 后（每次 ICI 给药后一周）]它是早期肾脏损伤的生物标志物。它能够在临床标志物肌酐和血浆尿素之前检测早期肾脏损伤。没有针对人类的参考值，因此应将没有危险因素的非吸烟患者（第 1 组）的平均值与其他组进行比较。将在不同时间测量该生物标志物以评估其演变并将其与基线值进行比较。
- 肾脏损伤易感性的尿液生物标志物的变化 [时间范围：在 1 年内时间：ICI 前（每个周期 ICI 给药前）和 ICI 后（每次 ICI 给药后一周）]这是一组处于专利阶段的标记，因此无法提及它们的名称。他们能够在使用肾毒性药物之前检测出对肾脏损害的易感性。没有针对人类的参考值，因此应将没有危险因素的非吸烟患者（第 1 组）的平均值与其他组进行比较。将在不同时间测量该生物标志物以评估其演变并将其与基线值进行比较。
- 体重 [时间范围：这些数据将在时间 0（参与研究的时刻）收集一次]将为每位患者测量体重并以公斤表示
- 身高 [时间范围：这些数据将在时间 0（研究注册的时刻）收集一次]将为每位患者测量身高并以米表示
- 体重指数 (BMI) [时间范围：这些数据将在时间 0（参与研究的时刻）收集一次]体重和身高将结合起来以 kg/m^2 为单位报告 BMI
- 年龄 [时间范围：这些数据将在时间 0（参与研究的时刻）收集一次]通过出生年份计算患者的年龄，以年表示。
- 性别 [时间范围：这些数据将在时间 0（研究注册的时刻）收集一次]患者将被分类为男性或女性
- 血浆肌酐浓度 [时间范围：这些数据将在时间 0（参与研究的时刻）收集一次]从作为其常规程序的一部分对患者进行的分析生物化学中，将获得以 mg/dL 为单位的血浆尿素数据。
生物样本保留：不含 DNA 的样本
| 适合学习的年龄： | 18 岁至 100 岁（成人、老年人） |
| 适合学习的性别： | 全部 |
| 接受健康志愿者： | 不 |
| 抽样方法： | 非概率样本 |
| 联系人：安娜·伊莎贝尔·莫拉莱斯·马丁博士 | +34923294400 分机 1862 | amorales@usal.es | |
| 联系人：Laura Vicente Vicente，博士 | +34923294400 分机 1480 | lauravicente@usal.es |
| 西班牙 | |
| 欧洲癌症服务中心 | 招聘 |
| 西班牙萨拉曼卡 | |
| 联系人：Edel del Barco Morillo +34 923291100 分机 55749 | |
| Servicio de Oncología del Hospital Universitario de Valladolid | 招聘 |
| 西班牙巴利亚多利德 | |
| 联系人： Milagros Hijas Villahizán +34 983420000 | |
| 首席研究员： | 安娜·伊莎贝尔·莫拉莱斯·马丁博士 | 萨拉曼卡大学 |
| 追踪信息 | |||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| 首次提交日期 | 2021 年 5 月 19 日 | ||||||||
| 首次发布日期 | 2021 年 5 月 26 日 | ||||||||
| 最后更新发布日期 | 2021 年 5 月 28 日 | ||||||||
| 实际学习开始日期 | 2021 年 5 月 19 日 | ||||||||
| 预计主要完成日期 | 2023 年 4 月 23 日（主要结局指标的最终数据收集日期） | ||||||||
| 当前的主要结果测量 |
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| 原始主要结果测量 | 与当前相同 | ||||||||
| 更改历史记录 | |||||||||
| 当前的次要结果测量 |
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| 原始次要结果测量 |
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| 当前的其他预先指定的结果措施 | 不提供 | ||||||||
| 原始的其他预先指定的结果措施 | 不提供 | ||||||||
| 描述性信息 | |||||||||
| 简短标题 | 免疫检查点抑制剂肾毒性 | ||||||||
| 官方名称 | 肾损伤生物标志物在免疫检查点抑制剂治疗患者中的应用 | ||||||||
| 简要总结 | 近年来，免疫疗法被认为是对抗癌症的最有效策略之一。该领域的最大成功是通过抑制参与适应性免疫反应制动的分子而取得的。能够阻断这些分子作用的化合物构成了“免疫检查点抑制剂”（ICI）。尽管有疗效，但 ICI 治疗会引起不良反应，并且在肾损伤的情况下，已经证明发生肾功能不全的癌症患者的预后会恶化。目前，基于实验室检查的诊断不足以预测潜在的肾损伤和确定损伤类型。该假设提出肾脏病变可能是亚临床的，因此使用新的尿液生物标志物的可能性可能是一种有用的诊断工具，使这些患者能够以预防（风险标志物）和早期方式（早期标志物）进行管理，并且甚至阐明肾损害是由于这种疗法还是其他因素（鉴别诊断标志物）所致。为了提出这一假设，建议通过开展一项前瞻性研究来验证接受 ICI 治疗的患者的生物标志物。源自这项研究的诊断产品将改善 ICI 治疗癌症的临床实践，从而改善患者的预期和生活质量。 | ||||||||
| 详细说明 | 在过去的十年中，对肿瘤免疫反应的知识以及对其逃避机制的理解的进步使得设计旨在改善所述反应和提高患者存活率的治疗方法成为可能，这在目前是不可想象的。该领域的最大成功是通过抑制参与适应性免疫反应制动的分子而取得的：所谓的 CTLA-4（细胞毒性 T 淋巴细胞抗原-4）和 PD-1（程序性细胞死亡蛋白- 1)，具有各自的配体。能够阻断这些分子作用的化合物构成了所谓的“免疫检查点抑制剂”（ICI）。 与传统疗法一样，这些药物在许多情况下产生的副作用限制了它们的使用。尽管肾毒性不如其他并发症（肝脏、胃肠道、皮肤和肺毒性）常见，但已显示肾脏影响会恶化发生肾功能障碍的癌症患者的预后。此外，基于 ICI 组合的疗法最近得到推广，以避免肿瘤对治疗产生耐药性，甚至与化疗相关联，这提高了反应，但增加了肾毒性不良事件的风险。 免疫治疗引起的肾损伤的特征是急性肾损伤、蛋白尿、电解质紊乱、肾小管损伤、肾小球损伤，更常见的是急性肾小管间质性肾炎，这些事件的毒性机制在很大程度上是未知的。出现肾脏损害时，通常的临床程序是暂停免疫治疗并全身使用皮质类固醇。然而，在没有肾脏损害进展的诊断确认的情况下停止治疗可能是不合适的，但如果随后确认诊断继续治疗可能会导致明确和不可逆的肾脏损害。 目前，基于临床发现和实验室检查的肾损伤诊断不足以预测潜在的肾损伤和确定损伤类型，因为肌酐或尿素等血清标志物仅在损伤已经确定时提供信息。此外，必须考虑到肾脏损伤，例如缺血性和/或肾毒性肾小管损伤、副肿瘤性肾损伤、肾小球损伤和肾小管阻塞，可能是癌症患者病理和相关治疗的结果。 .因此，对于接受ICI治疗的患者（例如ICI引起的间质性肾炎与其他药物引起的其他类型的损害），应仔细评估可能的原因以做出正确的诊断，并在此基础上进行处理患者的最佳状态。在这种情况下，肾活检被认为是明确诊断病变并可能指导治疗的唯一替代方法。虽然它是确定性的诊断方法，但它是一种侵入性技术，并非没有并发症，因此使用能够识别损伤类型的生物标志物（鉴别诊断生物标志物）的可能性将代表高度相关的诊断进展。 另一个重要的诊断方法是及早识别损伤，因为肌酐水平（常用标志物）在肾功能下降 50% 之前不会显着增加。目前，已经描述了与药物治疗相关的早期肾损伤生物标志物的有用性。这些标记物是由于肾脏结构损伤而出现在尿液中的成分或代谢衍生物、降解化合物或它们的残留物，显示出亚临床损伤。 肾损伤管理的一个重大进步是找到能够识别处于危险中的受试者的标记物，即处于损伤前阶段的标记物（风险生物标志物）。已经确定不同的药物和肾毒素，在完全亚毒性剂量下，能够诱发或使实验动物对急性肾损伤更敏感。这种情况的相关性是，明显不受治疗的不利影响或接触某种物质影响的个人可能在不知情的情况下因此无法采取任何措施来预防它，在某些情况下可能会发生急性肾损伤，或在某些情况下（其他治疗、放射对比、环境毒素等）不会对非易感个体产生任何伤害。与这种情况有关，它已被识别并获得专利，并且正在临床和技术上开发与这种获得性超敏反应相关的尿液标记物。它们的临床应用不仅可以检测这种倾向，还可以根据患者由于明显无害的药物治疗或病理固有的其他情况而获得的个体风险，以预防和个性化的方式对患者进行分层。在此基础上，本项目提议探索可能的生物标志物，这些生物标志物可以在开始使用 ICI 治疗之前被高危患者检测到。 综上所述，该项目将通过临床前和临床研究进行。临床环境中提出的主要目标是验证生物标志物作为免疫检查点抑制剂治疗患者肾损伤的诊断工具： 1.1.在开始治疗前检测有风险的患者（风险标志物） 1.2．在治疗期间，在第一阶段检测早期病变（早期生物标志物） 出于这个目的，旨在研究这些生物标志物是否可以成为 ICI 治疗患者肾脏损伤管理的有效工具，以应对未解决的诊断需求。 患者数据收集 将准备一个数据库，收集每位患者的以下变量：年龄、性别、家族史、个人病史、肿瘤类型、抗肿瘤治疗方案、病例的临床特征、合并症因素、过敏、常用药物、偶尔用药和后续-上数据。 尿液取样 采集尿液样本的研究时间如下：
尿液样本的处理和储存 对于来自萨拉曼卡大学医院的样本，样本将被处理并保存在萨拉曼卡大学临床医院的样本库中。来自巴利亚多利德大学临床医院的样本将在肿瘤学服务中心进行处理和保存。收集后，样品将被离心以去除可能的沉淀物，然后在 -80 摄氏度下分成几份冷冻。 使用临床参数研究肾功能 在研究的所有时间，肌酐、尿素和电解质的血浆浓度将从相应医院的生物化学服务处发布的分析中提取。这些测试由医生规定，作为患者护理过程的一部分。 急性肾损伤早期标志物和风险标志物的研究 研究所需的其余分析测定将在 IBSAL 的“肾脏和心血管疾病治疗诊断单位”的实验室中进行。它们如下：尿肌酐浓度（商业试剂盒）、肌酐清除率（使用常规数学公式）、蛋白尿（布拉德福德技术）、尿 NAG 排泄量（使用比色试剂盒）、KIM-1、NGAL、白蛋白、转铁蛋白和 GM2AP（通过 ELISA 或蛋白质印迹）。 统计分析数据分析将使用“SPSS 25.0”进行。将使用 0.05 的显着性水平。将根据每种情况下要研究的关联和变量类型应用不同的对比，例如：正态性检验（Kolmogorov-Smirnov、Shapiro-Wilk）、频率比较（χ2）、相关性检验（Pearson、Spearman） ，独立数据的平均值（方差分析和 Kruskal-Wallis）和重复测量的方差分析和配对数据的 Wilcoxon 检验的比较。最后，为了同时研究具有为每个个体或收集的参数测量的多个变量的数据集，将使用多变量分析技术，例如：回归分析、一般线性模型、二元逻辑回归和对应分析。 研究局限性 所包括的变量是早期肾损伤和某些肾毒素诱发的急性肾损伤易感性的生物标志物。可能还有其他（未知）标记物未进行分析，它们可以预测、早期诊断或允许对与免疫疗法或免疫疗法/化学疗法治疗相关的肾损伤进行鉴别诊断。 | ||||||||
| 学习类型 | 观察的 | ||||||||
| 学习规划 | 观察模型：病例对照 时间透视：前瞻性 | ||||||||
| 目标随访时间 | 不提供 | ||||||||
| 生物标本 | 保留：不含 DNA 的样品 描述： 在这个项目中，将只收集尿液样本。这将被离心，等分并储存在 -80 摄氏度，直到它的测定 | ||||||||
| 抽样方法 | 非概率样本 | ||||||||
| 研究人群 | 将接受 ICI 作为诊断或介入程序一部分的患者 | ||||||||
| 状况 |
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| 干涉 | |||||||||
| 研究组/队列 | |||||||||
| 出版物 * | 不提供 | ||||||||
* 包括数据提供者提供的出版物以及 Medline 中由 ClinicalTrials.gov 标识符（NCT 编号）确定的出版物。 | |||||||||
| 招聘信息 | |||||||||
| 招聘现状 | 招聘 | ||||||||
| 预计入学人数 | 220 | ||||||||
| 最初预计入学人数 | 与当前相同 | ||||||||
| 预计研究完成日期 | 2023 年 12 月 30 日 | ||||||||
| 预计主要完成日期 | 2023 年 4 月 23 日（主要结局指标的最终数据收集日期） | ||||||||
| 资格标准 | 纳入标准：
排除标准：
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| 性别/性别 |
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| 年龄 | 18 岁至 100 岁（成人、老年人） | ||||||||
| 接受健康志愿者 | 不 | ||||||||
| 联系人 |
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| 上市地点国家 | 西班牙 | ||||||||
| 删除位置国家/地区 | |||||||||
| 行政信息 | |||||||||
| NCT号码 | NCT04902846 | ||||||||
| 其他研究 ID 号 | 爱奇艺 | ||||||||
| 设有数据监控委员会 | 不 | ||||||||
| 美国 FDA 监管产品 |
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| IPD分享声明 |
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| 责任方 | R. Laura Vicente Vicente, Fundación Instituto de Estudios de Ciencias de la Salud de Castilla y León | ||||||||
| 研究赞助商 | R.劳拉·维森特·维森特 | ||||||||
| 合作者 |
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| 调查员 |
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| PRS账户 | Fundación Instituto de Estudios de Ciencias de la Salud de Castilla y León | ||||||||
| 验证日期 | 2021 年 5 月 | ||||||||
