• 1- 开发导致自身免疫和炎症的分子相互作用图谱 [时间框架：5 年]
  整合儿科受影响患者和健康儿科个体的转录组学、蛋白质组学、表观遗传学、代谢组学和脂质组学数据的研究工具 该图谱将广泛提供给公共和私人研究团体。
• 2 - 开发人工智能在线应用[时间框架：5年]
  决策支持工具将与任何临床信息系统互操作，并将经过临床验证。
• 3- 辅助研究（试点研究）[时间框架：5 年]
  一世。与幼年特发性关节炎患者的诊断和预后相关的候选生物标志物的验证； ii.基于组学特征的特定临床结果的定义和诊断决策工具性能的早期量化（概念验证）

• 1- 开发导致自身免疫和炎症的分子相互作用图谱； [时间范围：5年]
  整合儿科受影响患者和健康儿科个体的转录组学、蛋白质组学、表观遗传学、代谢组学和脂质组学数据的研究工具。该地图集将广泛提供给公共和私人研究社区。
• 2 - 开发人工智能在线应用[时间框架：5年]
  决策支持工具将与任何临床信息系统互操作，并将经过临床验证。
• 3- 辅助研究（试点研究）[时间框架：5 年]
  一世。与幼年特发性关节炎患者的诊断和预后相关的候选生物标志物的验证； ii.基于组学特征的特定临床结果的定义和诊断决策工具性能的早期量化（概念验证）

原发性免疫缺陷 (PID) 是一组与一种或多种免疫细胞类型的发育或功能障碍相关的单基因疾病。个别存在罕见的实体，但总的来说，它们将数千名患者归为一组。

全世界约有 500 000 名患者患有 PID，使他们的管理成为真正的医疗保健问题。根据欧洲免疫缺陷学会 (ESID)，PID 最常被诊断出的年龄组是 19 岁以下 (62%)1。 PID 导致对常见病原体的严重和危及生命的感染的易感性，但它们也易患癌症，并且最初可以表现为自身免疫性疾病和炎症性疾病。

多种机制是 PID 自身免疫/炎症发展的基础。此外，它们的发育会受到微生物群组成的影响，微生物群塑造宿主的代谢和免疫功能，并且可以被许多环境因素改变。在过去的二十年中，特别强调了导致 PID 的基因组突变的阐明。这导致了遗传诊断的爆发，因为 PID 的已知单基因原因数量从 2010 年的大约 200 个增加到 2017 年的 310 多个。这些基因组方法表明：1）给定的单基因缺陷可能导致非常不同的临床表现，反驳最初认为单基因缺陷与特定临床表现相关的概念； 2) 常染色体显性遗传缺陷的病例数增加，有时具有部分临床外显率，因此一些携带致病性遗传变异的亲属仍无症状。因此，PID 中自身免疫性疾病和炎症性疾病的发生和表现是高度不可预测的。

具有自身免疫/炎症的 PID 通常需要终生对症治疗，包括广泛的免疫抑制或免疫疗法。从长远来看，此类治疗可能会产生严重的副作用或疗效不佳，并且会导致高负担成本。因此，为了选择最有效的治疗方法，不仅要根据目前的临床特征，而且要包括免疫失调的潜在分子原因，尽早诊断 PID 至关重要。

该项目的中心目标是解释单基因自身免疫和炎症疾病的变化很大的结果，并定义预测性生物标志物，以便对患者进行分层并优化治疗选择。

患有与已知和未知遗传缺陷（ALPS、血细胞减少、肠病-IBD、pSLE、JIA、FHL、CA-EBV、CID）相关的 PID 和自身免疫/炎症的患者及其健康亲属（对照）将被招募到 2 个临床服务中内克尔医院：小儿风湿免疫血液科、小儿消化内科。

不相关的对照将在小儿风湿免疫血液科、小儿胃肠病科招募，也将在小儿内脏和泌尿外科以及颌面外科和小儿整形外科中招募，其中包括住院手术且不受疾病影响的患者免疫相关疾病或癌症。

• 自身免疫性淋巴增生综合征
• 自身免疫性细胞减少症
• 自身免疫性疾病
• 自身免疫性贫血
• 自身免疫性血小板减少症
• 自身免疫性肝炎
• 自身免疫性糖尿病
• 自身免疫性风湿病
• 系统性红斑狼疮
• 幼年特发性关节炎
• 噬血细胞性淋巴组织细胞增生症
• EBV 淋巴增生
• RAS相关的自身免疫性白细胞增生性疾病
• 原发性免疫缺陷
• 亚太经合组织
• 知识产权交易所
• 本塔
• 肠病、自身免疫
• 联合免疫缺陷
• 炎症性肠病

• 耐心

  基于将在 Necker 医院随访的患有 PID 和与已知遗传缺陷相关的多自身免疫的患者队列纳入的可能性。将在儿科风湿病免疫血液科和儿科胃肠科（n = 250）进行招聘。

  纳入时采集血液、尿液和粪便，并在 12 个月咨询/随访时采集血液。

  干预：生物：样本收集
• 患者亲属（对照）
  患者的兄弟姐妹（n=125）。纳入时采集血液、尿液和粪便。
  干预：生物：样本收集
• 无关疾病患者（对照）

  招聘将在内克医院的小儿消化科、小儿内脏和泌尿外科以及颌面外科和小儿整形外科进行。如果未诊断出 PID 和多发性自身免疫，参与者将被包括在内（n = 125）。

  收集血液、尿液和粪便。

  干预：生物：样本收集

对照（患者亲属和无关受试者）的纳入标准：

• 年龄<18 岁的个人。
• 个人 > 6 公斤
• 不受免疫相关疾病影响或不受癌症影响的个体
• 父母已签署开明同意书的个人。

患者纳入标准

• 有健康保险的个人。
• 在内克尔医院接受治疗的患有 PID 和与已知遗传缺陷相关的自身免疫/炎症的患者（血细胞减少症、肠病炎症性肠病 (IBD)、系统性红斑狼疮 (SLE)、幼年特发性关节炎 (JIA)、家族性噬血细胞性淋巴组织细胞增生症 (FHL)、慢性 EB感染相关 (Ca-EBV) 与 EBV 感染的 T 和/或自然杀伤 (NK) 细胞，并且具有发展类似于 FHL 的巨噬细胞活化综合征的高风险。有关诊断纳入标准，请参见下表。
• 年龄<18 岁的个人。
• 个人 > 9 公斤
• 父母已签署知情同意书的患者。

排除标准：

• 入组前 2 周内服用抗生素
• 没有父母或孩子的同意书
• 细胞毒性癌症治疗
• 抗病毒治疗（艾滋病毒、肝炎……）
• 短期危及生命的情况
• 受司法保护的个人

• 1- 开发导致自身免疫和炎症的分子相互作用图谱 [时间框架：5 年]
  整合儿科受影响患者和健康儿科个体的转录组学、蛋白质组学、表观遗传学、代谢组学和脂质组学数据的研究工具 该图谱将广泛提供给公共和私人研究团体。
• 2 - 开发人工智能在线应用[时间框架：5年]
  决策支持工具将与任何临床信息系统互操作，并将经过临床验证。
• 3- 辅助研究（试点研究）[时间框架：5 年]
  一世。与幼年特发性关节炎' target='_blank'>关节炎患者的诊断和预后相关的候选生物标志物的验证； ii.基于组学特征的特定临床结果的定义和诊断决策工具性能的早期量化（概念验证）

• 1- 开发导致自身免疫和炎症的分子相互作用图谱； [时间范围：5年]
  整合儿科受影响患者和健康儿科个体的转录组学、蛋白质组学、表观遗传学、代谢组学和脂质组学数据的研究工具。该地图集将广泛提供给公共和私人研究社区。
• 2 - 开发人工智能在线应用[时间框架：5年]
  决策支持工具将与任何临床信息系统互操作，并将经过临床验证。
• 3- 辅助研究（试点研究）[时间框架：5 年]
  一世。与幼年特发性关节炎' target='_blank'>关节炎患者的诊断和预后相关的候选生物标志物的验证； ii.基于组学特征的特定临床结果的定义和诊断决策工具性能的早期量化（概念验证）

原发性免疫缺陷 (PID) 是一组与一种或多种免疫细胞类型的发育或功能障碍相关的单基因疾病。个别存在罕见的实体，但总的来说，它们将数千名患者归为一组。

全世界约有 500 000 名患者患有 PID，使他们的管理成为真正的医疗保健问题。根据欧洲免疫缺陷学会 (ESID)，PID 最常被诊断出的年龄组是 19 岁以下 (62%)1。 PID 导致对常见病原体的严重和危及生命的感染的易感性，但它们也易患癌症，并且最初可以表现为自身免疫性疾病和炎症性疾病。

多种机制是 PID 自身免疫/炎症发展的基础。此外，它们的发育会受到微生物群组成的影响，微生物群塑造宿主的代谢和免疫功能，并且可以被许多环境因素改变。在过去的二十年中，特别强调了导致 PID 的基因组突变的阐明。这导致了遗传诊断的爆发，因为 PID 的已知单基因原因数量从 2010 年的大约 200 个增加到 2017 年的 310 多个。这些基因组方法表明：1）给定的单基因缺陷可能导致非常不同的临床表现，反驳最初认为单基因缺陷与特定临床表现相关的概念； 2) 常染色体显性遗传缺陷的病例数增加，有时具有部分临床外显率，因此一些携带致病性遗传变异的亲属仍无症状。因此，PID 中自身免疫性疾病和炎症性疾病的发生和表现是高度不可预测的。

具有自身免疫/炎症的 PID 通常需要终生对症治疗，包括广泛的免疫抑制或免疫疗法。从长远来看，此类治疗可能会产生严重的副作用或疗效不佳，并且会导致高负担成本。因此，为了选择最有效的治疗方法，不仅要根据目前的临床特征，而且要包括免疫失调的潜在分子原因，尽早诊断 PID 至关重要。

该项目的中心目标是解释单基因自身免疫和炎症疾病的变化很大的结果，并定义预测性生物标志物，以便对患者进行分层并优化治疗选择。

患有与已知和未知遗传缺陷（ALPS、血细胞减少、肠病-IBD、pSLE、JIA、FHL、CA-EBV、CID）相关的 PID 和自身免疫/炎症的患者及其健康亲属（对照）将被招募到 2 个临床服务中内克尔医院：小儿风湿免疫血液科、小儿消化内科。

不相关的对照将在小儿风湿免疫血液科、小儿胃肠病科招募，也将在小儿内脏和泌尿外科以及颌面外科和小儿整形外科中招募，其中包括住院手术且不受疾病影响的患者免疫相关疾病或癌症。

• 自身免疫性淋巴增生综合征
• 自身免疫性细胞减少症
• 自身免疫性疾病
• 自身免疫性贫血
• 自身免疫性血小板减少症
• 自身免疫性肝炎
• 自身免疫性糖尿病
• 自身免疫性风湿病' target='_blank'>风湿病
• 系统性红斑狼疮
• 幼年特发性关节炎' target='_blank'>关节炎
• 噬血细胞性淋巴组织细胞增生症
• EBV 淋巴增生
• RAS相关的自身免疫性白细胞增生性疾病
• 原发性免疫缺陷
• 亚太经合组织
• 知识产权交易所
• 本塔
• 肠病、自身免疫
• 联合免疫缺陷
• 炎症性肠病

• 耐心

  基于将在 Necker 医院随访的患有 PID 和与已知遗传缺陷相关的多自身免疫的患者队列纳入的可能性。将在儿科风湿病' target='_blank'>风湿病免疫血液科和儿科胃肠科（n = 250）进行招聘。

  纳入时采集血液、尿液和粪便，并在 12 个月咨询/随访时采集血液。

  干预：生物：样本收集
• 患者亲属（对照）
  患者的兄弟姐妹（n=125）。纳入时采集血液、尿液和粪便。
  干预：生物：样本收集
• 无关疾病患者（对照）

  招聘将在内克医院的小儿消化科、小儿内脏和泌尿外科以及颌面外科和小儿整形外科进行。如果未诊断出 PID 和多发性自身免疫，参与者将被包括在内（n = 125）。

  收集血液、尿液和粪便。

  干预：生物：样本收集

对照（患者亲属和无关受试者）的纳入标准：

• 年龄<18 岁的个人。
• 个人 > 6 公斤
• 不受免疫相关疾病影响或不受癌症影响的个体
• 父母已签署开明同意书的个人。

患者纳入标准

• 有健康保险的个人。
• 在内克尔医院接受治疗的患有 PID 和与已知遗传缺陷相关的自身免疫/炎症的患者（血细胞减少症、肠病炎症性肠病 (IBD)、系统性红斑狼疮 (SLE)、幼年特发性关节炎' target='_blank'>关节炎 (JIA)、家族性噬血细胞性淋巴组织细胞增生症 (FHL)、慢性 EB感染相关 (Ca-EBV) 与 EBV 感染的 T 和/或自然杀伤 (NK) 细胞，并且具有发展类似于 FHL 的巨噬细胞活化综合征的高风险。有关诊断纳入标准，请参见下表。
• 年龄<18 岁的个人。
• 个人 > 9 公斤
• 父母已签署知情同意书的患者。

排除标准：

• 入组前 2 周内服用抗生素
• 没有父母或孩子的同意书
• 细胞毒性癌症治疗
• 抗病毒治疗（艾滋病毒、肝炎……）
• 短期危及生命的情况
• 受司法保护的个人