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出境医 / 临床实验 / 普那布林联合放疗/免疫疗法治疗 PD-1 或 PD-L1 靶向抗体进展后的特定晚期癌症患者
普那布林联合放疗/免疫疗法治疗 PD-1 或 PD-L1 靶向抗体进展后的特定晚期癌症患者
研究描述
简要总结：
这项 Ib/II 期试验研究了普那布林联合放射疗法和免疫疗法在 PD-1 或 PD-L1 靶向治疗进展后已扩散到身体其他部位（晚期）的特定癌症患者的副作用和最佳剂量抗体。普那布林通过靶向通向肿瘤的新血管和现有血管以及杀死肿瘤细胞来阻止肿瘤生长。免疫疗法可能会引起人体免疫系统的变化，并可能干扰肿瘤细胞的生长和扩散能力。放射治疗使用高能 X 射线杀死肿瘤细胞并缩小肿瘤。将普那布林与放射疗法和免疫疗法联合使用可能在治疗晚期癌症方面效果更好。
| 状况或疾病 | 干预/治疗 | 阶段 |
|---|---|---|
| 晚期膀胱癌晚期肺非小细胞癌晚期恶性实体瘤晚期黑色素瘤晚期 Merkel 细胞癌晚期肾细胞癌临床 III 期皮肤黑色素瘤 AJCC v8临床 III 期 Merkel 细胞癌 AJCC v8临床 IV 期皮肤黑色素瘤 AJCC v8临床 IV 期 Merkel细胞癌 AJCC v8病理分期 III 皮肤黑色素瘤 AJCC v8病理分期 III 默克尔细胞癌 AJCC v8病理分期 IIIA 皮肤黑素瘤 AJCC v8病理分期 IIIA 默克尔细胞癌 AJCC v8病理分期 IIIB 皮肤黑素瘤 AJCC v8病理分期默克尔细胞癌 AJCC v8病理分期IIIC 期皮肤黑色素瘤 AJCC v8病理性 IIID 期皮肤黑色素瘤 AJCC v8病理性 IV 期皮肤黑色素瘤 AJCC v8病理性 IV 期默克尔细胞癌 AJCC v8 III 期膀胱癌 AJCC v8 III 期肺癌 AJCC v8 III 期肾细胞癌 AJCC v8膀胱癌IIIA 期癌症 AJCC v8雄鹿e IIIA 肺癌 AJCC v8 IIIB期AJCC v8 IIIB 期肺癌 AJCC v8 IIIC 期肺癌 AJCC v8 IV 期膀胱癌 AJCC v8 IV 期肺癌 AJCC v8 IV 期肾细胞癌 AJCC v8 IVA 期膀胱癌 AJCC v8期IVA 肺癌 AJCC v8 IVB 膀胱癌 AJCC v8 IVB 肺癌 AJCC v8 | 生物制剂：Atezolizumab药物：Avelumab生物制剂：Durvalumab生物制剂：Nivolumab生物制剂：派姆单抗药物：普那布林放射治疗：放射治疗 | 第一阶段 第二阶段 |
显示详细说明
学习规划
| 学习类型 ： | 介入（临床试验） |
| 预计入学人数 ： | 12人 |
| 分配： | 随机化 |
| 干预模式： | 平行分配 |
| 掩蔽： | 无（打开标签） |
| 主要目的： | 治疗 |
| 官方名称： | 一项开放标签、单中心、1b/2 期研究，用于评估普那布林联合放疗/免疫疗法在接受 PD-1 或 PD-L1 靶向抗体治疗后进展的晚期恶性肿瘤患者中的安全性 |
| 实际学习开始日期 ： | 2021 年 4 月 14 日 |
| 预计主要完成日期 ： | 2025 年 6 月 1 日 |
| 预计 研究完成日期 ： | 2025 年 6 月 1 日 |
武器和干预
| 手臂 | 干预/治疗 |
|---|---|
| 实验性：A 组（放射疗法、普那布林、免疫疗法） 患者在第 1 周期的第 1-3、1-4 或 1-5 天接受放射治疗。根据治疗医师的判断，患者可以在第 2 周期接受额外的放射治疗。患者在第 1 个周期的第 1 天和第 4 天、第 2 个周期的第 1 天和第 4 天（如果在第 2 个周期中接受放射治疗）以及后续周期的第 1 天和或第 15 天（接受免疫治疗的任何一天）接受普那布林 IV 治疗，时间超过 30-60 分钟.患者还接受免疫治疗，包括：第 1 天和第 15 天超过 1 小时的 avelumab IV；在第 1 天超过 30-60 分钟的 atezolizumab；在第 1 天和第 15 天，durvalumab IV 超过 1 小时；在第 1 天和第 15 天超过 30-60 分钟的纳武单抗 IV；或 pembrolizumab IV 在第 1 天超过 30 分钟。在没有疾病进展或不可接受的毒性的情况下，每 21 或 28 天重复循环。 | 生物制剂：阿特珠单抗 给定IV 其他名称：
药物：Avelumab 给定IV 其他名称：
生物制剂： Durvalumab 给定IV 其他名称：
生物制剂：纳武单抗 给定IV 其他名称：
生物制剂：派姆单抗 给定IV 其他名称：
药物：普那布林 给定IV 其他名称：NPI-2358 放射：放射治疗 接受放射治疗 其他名称：
|
| 主动比较器：B 组（放射治疗、免疫治疗） 患者在第 1 周期的第 1-3、1-4 或 1-5 天接受放射治疗。根据治疗医师的判断，患者可以在第 2 周期接受额外的放射治疗。患者还接受免疫治疗，包括：第 1 天和第 15 天超过 1 小时的 avelumab IV；在第 1 天超过 30-60 分钟的 atezolizumab；在第 1 天和第 15 天，durvalumab IV 超过 1 小时；在第 1 天和第 15 天超过 30-60 分钟的纳武单抗 IV；或 pembrolizumab IV 在第 1 天超过 30 分钟。在没有疾病进展或不可接受的毒性的情况下，每 21 或 28 天重复循环。 | 生物制剂：阿特珠单抗 给定IV 其他名称：
药物：Avelumab 给定IV 其他名称：
生物制剂： Durvalumab 给定IV 其他名称：
生物制剂：纳武单抗 给定IV 其他名称：
生物制剂：派姆单抗 给定IV 其他名称：
放射：放射治疗 接受放射治疗 其他名称：
|
结果措施
主要结果测量 ：
- 不良事件 (AE) 的发生率 [时间范围：在最后一剂普那布林后最多 30 天]AE 将根据不良事件通用术语标准 (CTCAE) 5.0 版进行评估。
- 客观肿瘤缓解率 (ORR)（完全缓解 + 部分缓解）[时间范围：最多 4 年]将在筛选时进行放射学评估，并在 27 周（Q3W 给药期间）每 9 周（± 1 周）或 24 周（Q4W 给药期间）每 8 周（± 1 周）进行一次，然后在治疗周期中每 12 周进行一次放射学评估。治疗阶段，无论治疗周期和随访期如何。反应的分类将基于实体瘤中的免疫相关反应评估标准 (irRECIST) 和实体瘤中的改良反应评估标准 (RECIST) 1.1。
次要结果测量 ：
- 疾病控制率（完全缓解、部分缓解+疾病稳定）[时间范围：最多4年]根据 irRECIST 标准进行评估。
- 无进展生存期 [时间范围：从第一次研究给药日期到首次记录确诊疾病进展或死亡的日期（以先发生者为准），评估长达 4 年]将使用 Kaplan-Meier 方法或 Cox 回归进行分析。
- 总生存期 [时间范围：从治疗期的开始日期到任何原因的死亡日期，评估长达 4 年]将使用 Kaplan-Meier 方法或 Cox 回归进行分析。
资格标准
| 适合学习的年龄： | 18 岁及以上（成人、老年人） |
| 适合学习的性别： | 全部 |
| 接受健康志愿者： | 不 |
标准
纳入标准：
- 受试者必须患有七种组织学或细胞学证实的恶性肿瘤之一（非小细胞肺癌、小细胞肺癌、肾细胞癌、膀胱癌、默克尔细胞癌、微卫星不稳定性高 (MSI-H) 癌症（任何组织学），和黑色素瘤）在之前的抗 PD-1/PD-L1 mAb 治疗 +/- 化疗或抗 CTLA4 治疗中进展，需要进一步治疗
- 至少一处病灶适合放疗
- 至少 1 个额外的非连续病灶未经照射可进行放射学评估
- 具有基于免疫相关反应标准的可测量疾病（实体瘤免疫相关反应评估标准 [RECIST]）
- 必须新获得组织作为被评估病变的核心针活检（不是细针抽吸 [FNA]）
- 年龄 >= 18 岁
- 东部肿瘤协作组 (ECOG) 表现状态 0-2
- 受试者必须从任何先前的大手术中康复。大手术必须在同意日期前至少 4 周进行
血小板 >= 100 x 10^9/L
- 允许输血和生长因子
血红蛋白 >= 9 g/dL
- 允许输血和生长因子
中性粒细胞绝对计数 (ANC) >= 1.5 x 10^9/L
- 允许输血和生长因子
白细胞 (WBC) >= 3 x 10^9/L
- 允许输血和生长因子
- 天冬氨酸转氨酶 (AST) 和丙氨酸转氨酶 (ALT) =< 2.5 x 正常上限 (ULN)（=< 1.5 x ULN，如果碱性磷酸酶 > 2.5 x ULN）（在扩展队列中，已知肝脏受累的受试者可能有ALT =< 5 x ULN)
- 碱性磷酸酶 < 4 x ULN
- 总胆红素 =< 1 x ULN（在扩展队列中，患有吉尔伯特综合征 [遗传性间接高胆红素血症]的受试者的总胆红素必须 =< 3 x ULN）
- 白蛋白 >= 3 g/dL
- 肾功能定义为计算或测量的肾小球滤过率 (GFR) >= 30 mL/min 和 Cockcroft-Gault 方程
- 根据美国国家癌症研究所不良事件通用术语标准 5.0 版 (NCI CTCAE v5.0)，患者已从近期手术、放疗、化疗、激素治疗或其他靶向治疗的影响中恢复到 = < 1 级，并且脱发除外。此类影响的例外是允许实验室值 =< 这些纳入标准中其他地方指定的 2 级
- 受试者必须根据各个参与站点的规则和规定给予知情同意
- 在第一剂治疗后 7 天内，有生育能力的女性的尿妊娠试验呈阴性，有生育能力的受试者必须同意在最后一剂阿特珠单抗或纳武单抗后的 5 个月内和之后的 4 个月内使用有效的避孕措施最后一剂帕博利珠单抗，最后一剂 durvalumab 和 avelumab 后 3 个月，以及最后一剂普那布林后 3 个月。有生育能力的女性被定义为能够怀孕的绝经前女性。这包括口服、注射或机械避孕的妇女；单身女性和男性性伴侣接受输精管切除术或男性性伴侣接受或正在使用机械避孕装置的女性
排除标准：
- 完全或部分肠梗阻的证据
患有原发性中枢神经系统 (CNS) 肿瘤或 CNS 肿瘤受累的受试者。但是，如果患者符合以下条件，患有转移性 CNS 肿瘤的受试者可以参与本研究：
- 需要全肠外营养
- 对任何拟接受的抗 PD-1/PD-L1 单克隆抗体 (mAb) 过敏
- 之前接触过普那布林
- 怀孕或哺乳
- 辐射（除了计划或正在进行的可测量疾病区域外的骨姑息性辐射）=< 研究药物给药日期前 3 周
- 化疗、或免疫疗法或任何其他全身性抗癌疗法 =< 研究药物给药日期前 3 周，抗 PD-1/PD-L1 mAb 单药或联合疗法除外
- 3年内诊断或复发除现有癌症以外的浸润性癌症（已接受彻底治疗的基底细胞癌' target='_blank'>皮肤基底细胞癌或鳞状细胞癌除外）
- 同意日期前 4 周内进行大手术
心血管功能不稳定或活动性心脏病：
- 在第一次给药前一周内需要胃肠外抗生素、抗病毒药物或抗真菌药物的不受控制的活动性感染。只有当患者临床情况稳定时，同时治疗的活动性感染才可接受
- 已知受试者对人类免疫缺陷病毒 (HIV)、乙型肝炎或丙型肝炎呈阳性
- 严重疾病（由 PI 或主治医师确定）或胃肠道阻塞或不受控制的呕吐或腹泻。存在肠梗阻或其他已知易导致肠梗阻或慢性肠道动力不足的严重胃肠道疾病
- 在研究药物给药日期前 3 周内使用研究性抗癌研究药物进行治疗
- 与已批准或正在研究的抗癌疗法同时进行治疗
- 可能干扰患者参与研究或评估研究结果的医疗、心理或社会条件
- 其伴侣是具有生育潜力的女性（即生物学上能够怀孕）且未采用两种形式的高效避孕措施的男性。研究期间，两性都必须使用高效避孕药（例如带杀精剂的男用避孕套、带杀精剂的隔膜、宫内节育器），并且必须在最后一剂阿特珠单抗或纳武单抗后持续 5 个月，最后一次后 4 个月pembrolizumab 剂量，最后一剂 durvalumab 和 avelumab 后 3 个月，以及最后一剂普那布林后 3 个月。有生育能力的女性被定义为性成熟女性，未进行过手术不育或至少连续 12 个月未自然绝经（例如，在之前连续 12 个月内的任何时间都曾有过月经）
联系方式和地点
地点
| 美国，德克萨斯州 | |
| MD安德森癌症中心 | 招聘 |
| 休斯顿，德克萨斯州，美国，77030 | |
| 联系人：Vivek Subbiah 713-563-1930 CCTTNewPtTeam@mdanderson.org | |
| 首席研究员：Vivek Subbiah | |
赞助商和合作者
MD安德森癌症中心
调查员
| 首席研究员： | 维维克·苏比亚 | MD安德森癌症中心 |
| 追踪信息 | |||||
|---|---|---|---|---|---|
| 首次提交日期ICMJE | 2021 年 5 月 5 日 | ||||
| 首次发布日期ICMJE | 2021 年 5 月 26 日 | ||||
| 最后更新发布日期 | 2021 年 5 月 26 日 | ||||
| 实际研究开始日期ICMJE | 2021 年 4 月 14 日 | ||||
| 预计主要完成日期 | 2025 年 6 月 1 日（主要结局指标的最终数据收集日期） | ||||
| 当前主要结局指标ICMJE |
| ||||
| 原始主要结局指标ICMJE | 与当前相同 | ||||
| 更改历史记录 | 未发布任何更改 | ||||
| 当前次要结局指标ICMJE |
| ||||
| 原始次要结果测量ICMJE | 与当前相同 | ||||
| 当前的其他预先指定的结果措施 | 不提供 | ||||
| 原始的其他预先指定的结果措施 | 不提供 | ||||
| 描述性信息 | |||||
| 简要标题ICMJE | 普那布林联合放疗/免疫疗法治疗 PD-1 或 PD-L1 靶向抗体进展后的特定晚期癌症患者 | ||||
| 官方名称ICMJE | 一项开放标签、单中心、1b/2 期研究，用于评估普那布林联合放疗/免疫疗法在接受 PD-1 或 PD-L1 靶向抗体治疗后进展的晚期恶性肿瘤患者中的安全性 | ||||
| 简要总结 | 这项 Ib/II 期试验研究了普那布林联合放射疗法和免疫疗法在 PD-1 或 PD-L1 靶向治疗进展后已扩散到身体其他部位（晚期）的特定癌症患者的副作用和最佳剂量抗体。普那布林通过靶向通向肿瘤的新血管和现有血管以及杀死肿瘤细胞来阻止肿瘤生长。免疫疗法可能会引起人体免疫系统的变化，并可能干扰肿瘤细胞的生长和扩散能力。放射治疗使用高能 X 射线杀死肿瘤细胞并缩小肿瘤。将普那布林与放射疗法和免疫疗法联合使用可能在治疗晚期癌症方面效果更好。 | ||||
| 详细说明 | 主要目标： I. 评估在接受抗 PD-1/PD-L1 单克隆抗体 (mAb) 治疗后进展的特定晚期实体恶性肿瘤受试者中，普那布林联合放疗/免疫治疗方案的安全性和耐受性。 二、评估客观肿瘤反应率（完全反应+部分反应）。 次要目标： I. 评估疾病控制率（完全缓解、部分缓解+疾病稳定）。 二、确定无进展生存期 (PFS)。三、评估总体生存率。 探索性目标： I. 分析每个样本内的基因突变密度。二、评估治疗前和治疗后肿瘤组织和外周血中的 T 细胞受体 (TCR) 测序。 三、对肿瘤组织进行成像质量流式细胞术 (CyTOF) 和/或单细胞核糖核酸测序 (RNAseq) 分析：免疫表型，包括树突状细胞 (DC)、T 细胞、肿瘤相关巨噬细胞 (TAM)、前后治疗。 四、使用多色流式细胞术对来自外周血的免疫细胞进行表型分析。 V. 评估治疗后全血的树突细胞活化。六、从收集的生物标志物中探索一般预测和反应生物标志物测量。 大纲：这是一项 Ib 期、普那布林剂量递增研究，随后是一项 II 期研究。患者被随机分配到 2 组中的 1 组。 ARM A：患者在第 1 周期的第 1-3、1-4 或 1-5 天接受放射治疗。根据治疗医师的判断，患者可以在第 2 周期接受额外的放射治疗。患者在第 1 个周期的第 1 天和第 4 天、第 2 个周期的第 1 天和第 4 天（如果在第 2 个周期中接受放射治疗）和第 1 天和或第 15 天（接受免疫治疗的任何一天）接受静脉注射（IV）超过 30-60 分钟的普那布林的后续周期。患者还接受免疫治疗，包括：第 1 天和第 15 天超过 1 小时的 avelumab IV；在第 1 天超过 30-60 分钟的 atezolizumab；在第 1 天和第 15 天，durvalumab IV 超过 1 小时；在第 1 天和第 15 天超过 30-60 分钟的纳武单抗 IV；或 pembrolizumab IV 在第 1 天超过 30 分钟。在没有疾病进展或不可接受的毒性的情况下，每 21 或 28 天重复循环。 ARM B：患者在第 1 周期的第 1-3、1-4 或 1-5 天接受放射治疗。根据治疗医师的判断，患者可以在第 2 周期接受额外的放射治疗。患者还接受免疫治疗，包括：第 1 天和第 15 天超过 1 小时的 avelumab IV；在第 1 天超过 30-60 分钟的 atezolizumab；在第 1 天和第 15 天，durvalumab IV 超过 1 小时；在第 1 天和第 15 天超过 30-60 分钟的纳武单抗 IV；或 pembrolizumab IV 在第 1 天超过 30 分钟。在没有疾病进展或不可接受的毒性的情况下，每 21 或 28 天重复循环。 完成研究治疗后，每 12 个月对患者进行一次随访。 | ||||
| 研究类型ICMJE | 介入性 | ||||
| 研究阶段ICMJE | 阶段1 阶段2 | ||||
| 研究设计ICMJE | 分配：随机 干预模式：平行分配 掩蔽：无（打开标签） 主要目的：治疗 | ||||
| 条件ICMJE |
| ||||
| 干预ICMJE |
| ||||
| 研究武器ICMJE |
| ||||
| 出版物 * | 不提供 | ||||
* 包括数据提供者提供的出版物以及 Medline 中由 ClinicalTrials.gov 标识符（NCT 编号）确定的出版物。 | |||||
| 招聘信息 | |||||
| 招聘状态ICMJE | 招聘 | ||||
| 预计入学人数ICMJE | 12 | ||||
| 最初预计入学人数ICMJE | 与当前相同 | ||||
| 预计研究完成日期ICMJE | 2025 年 6 月 1 日 | ||||
| 预计主要完成日期 | 2025 年 6 月 1 日（主要结局指标的最终数据收集日期） | ||||
| 资格标准ICMJE | 纳入标准：
排除标准：
| ||||
| 性别/性别ICMJE |
| ||||
| 时代ICMJE | 18 岁及以上（成人、老年人） | ||||
| 接受健康志愿者ICMJE | 不 | ||||
| 联系方式ICMJE | |||||
| 上市地点国家/地区ICMJE | 美国 | ||||
| 删除位置国家/地区 | |||||
| 行政信息 | |||||
| NCT 号码ICMJE | NCT04902040 | ||||
| 其他研究 ID 号ICMJE | 2020-0296 NCI-2021-03489（注册标识符：CTRP（临床试验报告程序）） 2020-0296（其他标识符：MD安德森癌症中心） | ||||
| 设有数据监控委员会 | 是的 | ||||
| 美国 FDA 监管产品 |
| ||||
| IPD 共享声明ICMJE | 不提供 | ||||
| 责任方 | MD安德森癌症中心 | ||||
| 研究发起人ICMJE | MD安德森癌症中心 | ||||
| 合作者ICMJE | 不提供 | ||||
| 调查员ICMJE |
| ||||
| PRS账户 | MD安德森癌症中心 | ||||
| 验证日期 | 2021 年 5 月 | ||||
国际医学期刊编辑委员会和世界卫生组织 ICTRP 要求的ICMJE数据元素 | |||||
研究描述
简要总结：
这项 Ib/II 期试验研究了普那布林联合放射疗法和免疫疗法在 PD-1 或 PD-L1 靶向治疗进展后已扩散到身体其他部位（晚期）的特定癌症患者的副作用和最佳剂量抗体。普那布林通过靶向通向肿瘤的新血管和现有血管以及杀死肿瘤细胞来阻止肿瘤生长。免疫疗法可能会引起人体免疫系统的变化，并可能干扰肿瘤细胞的生长和扩散能力。放射治疗使用高能 X 射线杀死肿瘤细胞并缩小肿瘤。将普那布林与放射疗法和免疫疗法联合使用可能在治疗晚期癌症方面效果更好。
| 状况或疾病 | 干预/治疗 | 阶段 |
|---|---|---|
| 晚期膀胱癌晚期肺非小细胞癌晚期恶性实体瘤晚期黑色素瘤晚期 Merkel 细胞癌晚期肾细胞癌临床 III 期皮肤黑色素瘤 AJCC v8临床 III 期 Merkel 细胞癌 AJCC v8临床 IV 期皮肤黑色素瘤 AJCC v8临床 IV 期 Merkel细胞癌 AJCC v8病理分期 III 皮肤黑色素瘤 AJCC v8病理分期 III 默克尔细胞癌 AJCC v8病理分期 IIIA 皮肤黑素瘤 AJCC v8病理分期 IIIA 默克尔细胞癌 AJCC v8病理分期 IIIB 皮肤黑素瘤 AJCC v8病理分期默克尔细胞癌 AJCC v8病理分期IIIC 期皮肤黑色素瘤 AJCC v8病理性 IIID 期皮肤黑色素瘤 AJCC v8病理性 IV 期皮肤黑色素瘤 AJCC v8病理性 IV 期默克尔细胞癌 AJCC v8 III 期膀胱癌 AJCC v8 III 期肺癌 AJCC v8 III 期肾细胞癌 AJCC v8膀胱癌IIIA 期癌症 AJCC v8雄鹿e IIIA 肺癌 AJCC v8 IIIB期AJCC v8 IIIB 期肺癌 AJCC v8 IIIC 期肺癌 AJCC v8 IV 期膀胱癌 AJCC v8 IV 期肺癌 AJCC v8 IV 期肾细胞癌 AJCC v8 IVA 期膀胱癌 AJCC v8期IVA 肺癌 AJCC v8 IVB 膀胱癌 AJCC v8 IVB 肺癌 AJCC v8 | 生物制剂：Atezolizumab药物：Avelumab生物制剂：Durvalumab生物制剂：Nivolumab生物制剂：派姆单抗药物：普那布林放射治疗：放射治疗 | 第一阶段 第二阶段 |
显示详细说明
学习规划
| 学习类型 ： | 介入（临床试验） |
| 预计入学人数 ： | 12人 |
| 分配： | 随机化 |
| 干预模式： | 平行分配 |
| 掩蔽： | 无（打开标签） |
| 主要目的： | 治疗 |
| 官方名称： | 一项开放标签、单中心、1b/2 期研究，用于评估普那布林联合放疗/免疫疗法在接受 PD-1 或 PD-L1 靶向抗体治疗后进展的晚期恶性肿瘤患者中的安全性 |
| 实际学习开始日期 ： | 2021 年 4 月 14 日 |
| 预计主要完成日期 ： | 2025 年 6 月 1 日 |
| 预计 研究完成日期 ： | 2025 年 6 月 1 日 |
武器和干预
| 手臂 | 干预/治疗 |
|---|---|
| 实验性：A 组（放射疗法、普那布林、免疫疗法） 患者在第 1 周期的第 1-3、1-4 或 1-5 天接受放射治疗。根据治疗医师的判断，患者可以在第 2 周期接受额外的放射治疗。患者在第 1 个周期的第 1 天和第 4 天、第 2 个周期的第 1 天和第 4 天（如果在第 2 个周期中接受放射治疗）以及后续周期的第 1 天和或第 15 天（接受免疫治疗的任何一天）接受普那布林 IV 治疗，时间超过 30-60 分钟.患者还接受免疫治疗，包括：第 1 天和第 15 天超过 1 小时的 avelumab IV；在第 1 天超过 30-60 分钟的 atezolizumab；在第 1 天和第 15 天，durvalumab IV 超过 1 小时；在第 1 天和第 15 天超过 30-60 分钟的纳武单抗 IV；或 pembrolizumab IV 在第 1 天超过 30 分钟。在没有疾病进展或不可接受的毒性的情况下，每 21 或 28 天重复循环。 | 生物制剂：阿特珠单抗 给定IV 其他名称：
药物：Avelumab 给定IV 其他名称：
生物制剂： Durvalumab 给定IV 其他名称：
生物制剂：纳武单抗 给定IV 其他名称：
生物制剂：派姆单抗 给定IV 其他名称：
药物：普那布林 给定IV 其他名称：NPI-2358 放射：放射治疗 接受放射治疗 其他名称：
|
| 主动比较器：B 组（放射治疗、免疫治疗） 患者在第 1 周期的第 1-3、1-4 或 1-5 天接受放射治疗。根据治疗医师的判断，患者可以在第 2 周期接受额外的放射治疗。患者还接受免疫治疗，包括：第 1 天和第 15 天超过 1 小时的 avelumab IV；在第 1 天超过 30-60 分钟的 atezolizumab；在第 1 天和第 15 天，durvalumab IV 超过 1 小时；在第 1 天和第 15 天超过 30-60 分钟的纳武单抗 IV；或 pembrolizumab IV 在第 1 天超过 30 分钟。在没有疾病进展或不可接受的毒性的情况下，每 21 或 28 天重复循环。 | 生物制剂：阿特珠单抗 给定IV 其他名称：
药物：Avelumab 给定IV 其他名称：
生物制剂： Durvalumab 给定IV 其他名称：
生物制剂：纳武单抗 给定IV 其他名称：
生物制剂：派姆单抗 给定IV 其他名称：
放射：放射治疗 接受放射治疗 其他名称：
|
结果措施
主要结果测量 ：
- 不良事件 (AE) 的发生率 [时间范围：在最后一剂普那布林后最多 30 天]AE 将根据不良事件通用术语标准 (CTCAE) 5.0 版进行评估。
- 客观肿瘤缓解率 (ORR)（完全缓解 + 部分缓解）[时间范围：最多 4 年]将在筛选时进行放射学评估，并在 27 周（Q3W 给药期间）每 9 周（± 1 周）或 24 周（Q4W 给药期间）每 8 周（± 1 周）进行一次，然后在治疗周期中每 12 周进行一次放射学评估。治疗阶段，无论治疗周期和随访期如何。反应的分类将基于实体瘤中的免疫相关反应评估标准 (irRECIST) 和实体瘤中的改良反应评估标准 (RECIST) 1.1。
次要结果测量 ：
- 疾病控制率（完全缓解、部分缓解+疾病稳定）[时间范围：最多4年]根据 irRECIST 标准进行评估。
- 无进展生存期 [时间范围：从第一次研究给药日期到首次记录确诊疾病进展或死亡的日期（以先发生者为准），评估长达 4 年]将使用 Kaplan-Meier 方法或 Cox 回归进行分析。
- 总生存期 [时间范围：从治疗期的开始日期到任何原因的死亡日期，评估长达 4 年]将使用 Kaplan-Meier 方法或 Cox 回归进行分析。
资格标准
| 适合学习的年龄： | 18 岁及以上（成人、老年人） |
| 适合学习的性别： | 全部 |
| 接受健康志愿者： | 不 |
标准
纳入标准：
- 受试者必须患有七种组织学或细胞学证实的恶性肿瘤之一（非小细胞肺癌、小细胞肺癌、肾细胞癌、膀胱癌、默克尔细胞癌、微卫星不稳定性高 (MSI-H) 癌症（任何组织学），和黑色素瘤）在之前的抗 PD-1/PD-L1 mAb 治疗 +/- 化疗或抗 CTLA4 治疗中进展，需要进一步治疗
- 至少一处病灶适合放疗
- 至少 1 个额外的非连续病灶未经照射可进行放射学评估
- 具有基于免疫相关反应标准的可测量疾病（实体瘤免疫相关反应评估标准 [RECIST]）
- 必须新获得组织作为被评估病变的核心针活检（不是细针抽吸 [FNA]）
- 年龄 >= 18 岁
- 东部肿瘤协作组 (ECOG) 表现状态 0-2
- 受试者必须从任何先前的大手术中康复。大手术必须在同意日期前至少 4 周进行
血小板 >= 100 x 10^9/L
- 允许输血和生长因子
血红蛋白 >= 9 g/dL
- 允许输血和生长因子
中性粒细胞绝对计数 (ANC) >= 1.5 x 10^9/L
- 允许输血和生长因子
白细胞 (WBC) >= 3 x 10^9/L
- 允许输血和生长因子
- 天冬氨酸转氨酶 (AST) 和丙氨酸转氨酶 (ALT) =< 2.5 x 正常上限 (ULN)（=< 1.5 x ULN，如果碱性磷酸酶 > 2.5 x ULN）（在扩展队列中，已知肝脏受累的受试者可能有ALT =< 5 x ULN)
- 碱性磷酸酶 < 4 x ULN
- 总胆红素 =< 1 x ULN（在扩展队列中，患有吉尔伯特综合征 [遗传性间接高胆红素血症]的受试者的总胆红素必须 =< 3 x ULN）
- 白蛋白 >= 3 g/dL
- 肾功能定义为计算或测量的肾小球滤过率 (GFR) >= 30 mL/min 和 Cockcroft-Gault 方程
- 根据美国国家癌症研究所不良事件通用术语标准 5.0 版 (NCI CTCAE v5.0)，患者已从近期手术、放疗、化疗、激素治疗或其他靶向治疗的影响中恢复到 = < 1 级，并且脱发除外。此类影响的例外是允许实验室值 =< 这些纳入标准中其他地方指定的 2 级
- 受试者必须根据各个参与站点的规则和规定给予知情同意
- 在第一剂治疗后 7 天内，有生育能力的女性的尿妊娠试验呈阴性，有生育能力的受试者必须同意在最后一剂阿特珠单抗或纳武单抗后的 5 个月内和之后的 4 个月内使用有效的避孕措施最后一剂帕博利珠单抗，最后一剂 durvalumab 和 avelumab 后 3 个月，以及最后一剂普那布林后 3 个月。有生育能力的女性被定义为能够怀孕的绝经前女性。这包括口服、注射或机械避孕的妇女；单身女性和男性性伴侣接受输精管切除术或男性性伴侣接受或正在使用机械避孕装置的女性
排除标准：
- 完全或部分肠梗阻的证据
患有原发性中枢神经系统 (CNS) 肿瘤或 CNS 肿瘤受累的受试者。但是，如果患者符合以下条件，患有转移性 CNS 肿瘤的受试者可以参与本研究：
- 需要全肠外营养
- 对任何拟接受的抗 PD-1/PD-L1 单克隆抗体 (mAb) 过敏
- 之前接触过普那布林
- 怀孕或哺乳
- 辐射（除了计划或正在进行的可测量疾病区域外的骨姑息性辐射）=< 研究药物给药日期前 3 周
- 化疗、或免疫疗法或任何其他全身性抗癌疗法 =< 研究药物给药日期前 3 周，抗 PD-1/PD-L1 mAb 单药或联合疗法除外
- 3年内诊断或复发除现有癌症以外的浸润性癌症（已接受彻底治疗的基底细胞癌' target='_blank'>皮肤基底细胞癌或鳞状细胞癌除外）
- 同意日期前 4 周内进行大手术
心血管功能不稳定或活动性心脏病：
- 在第一次给药前一周内需要胃肠外抗生素、抗病毒药物或抗真菌药物的不受控制的活动性感染。只有当患者临床情况稳定时，同时治疗的活动性感染才可接受
- 已知受试者对人类免疫缺陷病毒 (HIV)、乙型肝炎或丙型肝炎呈阳性
- 严重疾病（由 PI 或主治医师确定）或胃肠道阻塞或不受控制的呕吐或腹泻。存在肠梗阻或其他已知易导致肠梗阻或慢性肠道动力不足的严重胃肠道疾病
- 在研究药物给药日期前 3 周内使用研究性抗癌研究药物进行治疗
- 与已批准或正在研究的抗癌疗法同时进行治疗
- 可能干扰患者参与研究或评估研究结果的医疗、心理或社会条件
- 其伴侣是具有生育潜力的女性（即生物学上能够怀孕）且未采用两种形式的高效避孕措施的男性。研究期间，两性都必须使用高效避孕药（例如带杀精剂的男用避孕套、带杀精剂的隔膜、宫内节育器），并且必须在最后一剂阿特珠单抗或纳武单抗后持续 5 个月，最后一次后 4 个月pembrolizumab 剂量，最后一剂 durvalumab 和 avelumab 后 3 个月，以及最后一剂普那布林后 3 个月。有生育能力的女性被定义为性成熟女性，未进行过手术不育或至少连续 12 个月未自然绝经（例如，在之前连续 12 个月内的任何时间都曾有过月经）
联系方式和地点
地点
| 美国，德克萨斯州 | |
| MD安德森癌症中心 | 招聘 |
| 休斯顿，德克萨斯州，美国，77030 | |
| 联系人：Vivek Subbiah 713-563-1930 CCTTNewPtTeam@mdanderson.org | |
| 首席研究员：Vivek Subbiah | |
赞助商和合作者
MD安德森癌症中心
调查员
| 首席研究员： | 维维克·苏比亚 | MD安德森癌症中心 |
| 追踪信息 | |||||
|---|---|---|---|---|---|
| 首次提交日期ICMJE | 2021 年 5 月 5 日 | ||||
| 首次发布日期ICMJE | 2021 年 5 月 26 日 | ||||
| 最后更新发布日期 | 2021 年 5 月 26 日 | ||||
| 实际研究开始日期ICMJE | 2021 年 4 月 14 日 | ||||
| 预计主要完成日期 | 2025 年 6 月 1 日（主要结局指标的最终数据收集日期） | ||||
| 当前主要结局指标ICMJE |
| ||||
| 原始主要结局指标ICMJE | 与当前相同 | ||||
| 更改历史记录 | 未发布任何更改 | ||||
| 当前次要结局指标ICMJE |
| ||||
| 原始次要结果测量ICMJE | 与当前相同 | ||||
| 当前的其他预先指定的结果措施 | 不提供 | ||||
| 原始的其他预先指定的结果措施 | 不提供 | ||||
| 描述性信息 | |||||
| 简要标题ICMJE | 普那布林联合放疗/免疫疗法治疗 PD-1 或 PD-L1 靶向抗体进展后的特定晚期癌症患者 | ||||
| 官方名称ICMJE | 一项开放标签、单中心、1b/2 期研究，用于评估普那布林联合放疗/免疫疗法在接受 PD-1 或 PD-L1 靶向抗体治疗后进展的晚期恶性肿瘤患者中的安全性 | ||||
| 简要总结 | 这项 Ib/II 期试验研究了普那布林联合放射疗法和免疫疗法在 PD-1 或 PD-L1 靶向治疗进展后已扩散到身体其他部位（晚期）的特定癌症患者的副作用和最佳剂量抗体。普那布林通过靶向通向肿瘤的新血管和现有血管以及杀死肿瘤细胞来阻止肿瘤生长。免疫疗法可能会引起人体免疫系统的变化，并可能干扰肿瘤细胞的生长和扩散能力。放射治疗使用高能 X 射线杀死肿瘤细胞并缩小肿瘤。将普那布林与放射疗法和免疫疗法联合使用可能在治疗晚期癌症方面效果更好。 | ||||
| 详细说明 | 主要目标： I. 评估在接受抗 PD-1/PD-L1 单克隆抗体 (mAb) 治疗后进展的特定晚期实体恶性肿瘤受试者中，普那布林联合放疗/免疫治疗方案的安全性和耐受性。 二、评估客观肿瘤反应率（完全反应+部分反应）。 次要目标： I. 评估疾病控制率（完全缓解、部分缓解+疾病稳定）。 二、确定无进展生存期 (PFS)。三、评估总体生存率。 探索性目标： I. 分析每个样本内的基因突变密度。二、评估治疗前和治疗后肿瘤组织和外周血中的 T 细胞受体 (TCR) 测序。 三、对肿瘤组织进行成像质量流式细胞术 (CyTOF) 和/或单细胞核糖核酸测序 (RNAseq) 分析：免疫表型，包括树突状细胞 (DC)、T 细胞、肿瘤相关巨噬细胞 (TAM)、前后治疗。 四、使用多色流式细胞术对来自外周血的免疫细胞进行表型分析。 V. 评估治疗后全血的树突细胞活化。六、从收集的生物标志物中探索一般预测和反应生物标志物测量。 大纲：这是一项 Ib 期、普那布林剂量递增研究，随后是一项 II 期研究。患者被随机分配到 2 组中的 1 组。 ARM A：患者在第 1 周期的第 1-3、1-4 或 1-5 天接受放射治疗。根据治疗医师的判断，患者可以在第 2 周期接受额外的放射治疗。患者在第 1 个周期的第 1 天和第 4 天、第 2 个周期的第 1 天和第 4 天（如果在第 2 个周期中接受放射治疗）和第 1 天和或第 15 天（接受免疫治疗的任何一天）接受静脉注射（IV）超过 30-60 分钟的普那布林的后续周期。患者还接受免疫治疗，包括：第 1 天和第 15 天超过 1 小时的 avelumab IV；在第 1 天超过 30-60 分钟的 atezolizumab；在第 1 天和第 15 天，durvalumab IV 超过 1 小时；在第 1 天和第 15 天超过 30-60 分钟的纳武单抗 IV；或 pembrolizumab IV 在第 1 天超过 30 分钟。在没有疾病进展或不可接受的毒性的情况下，每 21 或 28 天重复循环。 ARM B：患者在第 1 周期的第 1-3、1-4 或 1-5 天接受放射治疗。根据治疗医师的判断，患者可以在第 2 周期接受额外的放射治疗。患者还接受免疫治疗，包括：第 1 天和第 15 天超过 1 小时的 avelumab IV；在第 1 天超过 30-60 分钟的 atezolizumab；在第 1 天和第 15 天，durvalumab IV 超过 1 小时；在第 1 天和第 15 天超过 30-60 分钟的纳武单抗 IV；或 pembrolizumab IV 在第 1 天超过 30 分钟。在没有疾病进展或不可接受的毒性的情况下，每 21 或 28 天重复循环。 完成研究治疗后，每 12 个月对患者进行一次随访。 | ||||
| 研究类型ICMJE | 介入性 | ||||
| 研究阶段ICMJE | 阶段1 阶段2 | ||||
| 研究设计ICMJE | 分配：随机 干预模式：平行分配 掩蔽：无（打开标签） 主要目的：治疗 | ||||
| 条件ICMJE |
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| 干预ICMJE |
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| 研究武器ICMJE |
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| 出版物 * | 不提供 | ||||
* 包括数据提供者提供的出版物以及 Medline 中由 ClinicalTrials.gov 标识符（NCT 编号）确定的出版物。 | |||||
| 招聘信息 | |||||
| 招聘状态ICMJE | 招聘 | ||||
| 预计入学人数ICMJE | 12 | ||||
| 最初预计入学人数ICMJE | 与当前相同 | ||||
| 预计研究完成日期ICMJE | 2025 年 6 月 1 日 | ||||
| 预计主要完成日期 | 2025 年 6 月 1 日（主要结局指标的最终数据收集日期） | ||||
| 资格标准ICMJE | 纳入标准：
排除标准：
| ||||
| 性别/性别ICMJE |
| ||||
| 时代ICMJE | 18 岁及以上（成人、老年人） | ||||
| 接受健康志愿者ICMJE | 不 | ||||
| 联系方式ICMJE | |||||
| 上市地点国家/地区ICMJE | 美国 | ||||
| 删除位置国家/地区 | |||||
| 行政信息 | |||||
| NCT 号码ICMJE | NCT04902040 | ||||
| 其他研究 ID 号ICMJE | 2020-0296 NCI-2021-03489（注册标识符：CTRP（临床试验报告程序）） 2020-0296（其他标识符：MD安德森癌症中心） | ||||
| 设有数据监控委员会 | 是的 | ||||
| 美国 FDA 监管产品 |
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| IPD 共享声明ICMJE | 不提供 | ||||
| 责任方 | MD安德森癌症中心 | ||||
| 研究发起人ICMJE | MD安德森癌症中心 | ||||
| 合作者ICMJE | 不提供 | ||||
| 调查员ICMJE |
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| PRS账户 | MD安德森癌症中心 | ||||
| 验证日期 | 2021 年 5 月 | ||||
国际医学期刊编辑委员会和世界卫生组织 ICTRP 要求的ICMJE数据元素 | |||||
