• 无复发生存 [时间范围：从随机化到放射学（recist v1.1）/临床（经组织学确认）进展，评估长达 84 个月。 ]
• 无远处转移生存 (DMFS) [时间范围：从随机化到远处转移复发或死亡，评估时间长达 84 个月。 ]
• 一线治疗的无进展生存期 (PFS)（从 A 组复发开始，B 组从随机分组开始）。 [时间范围：从治疗开始（第一次给药的那天）到定义为临床（病理学确认）或放射学（recist v1.1）进展或死亡的疾病进展，评估长达84个月。 ]
• 一线全身治疗从随机化到疾病进展的时间（A 组在复发时首次全身治疗，B 组纳武单抗从随机化开始）。 [时间范围：从随机分组到一线全身治疗（A 组在复发时给予首次全身治疗，B 组纳武单抗从随机分组开始）的时间，评估长达 84 个月。 ]
• A 组（CR、PR、SD 和 PD）和 PD 与 B 组无 PD 对一线全身治疗的放射学反应。 [时间范围：A 组（CR、PR、SD 和 PD）和 PD 与 B 组无 PD 对一线全身治疗的放射学反应，评估长达 84 个月。 ]
• 从注册到ctDNA检测的时间。 [时间范围：从注册到 ctDNA 检测的时间，在注册时评估，然后每 3 个月（第 1 至第 3 年）和每 6 个月（第 4 年和第 5 年）评估。 ]
• 无法检测到 ctDNA（根据 DETECTION 检测无法检测到）但临床/放射学进展和进展部位（局部或远处以及器官部位）的患者数量。 [时间范围：从注册到无法检测到 ctDNA 的临床/放射学进展，评估长达 84 个月。 ]
• 无法检测到 ctDNA 的患者（未随机化）与在 A 组中检测到 ctDNA 的患者的 RFS。 [时间框架：从注册到放射学（recist v1.1）/临床（经组织学确认）进展在未随机化和 A 组参与者中，评估长达 84 个月。 ]
• 无法检测到 ctDNA（未随机化）的患者与在 A 组中检测到 ctDNA 的患者的 DMFS。 [时间框架：从注册到未随机化和 A 组参与者中的远处转移复发或死亡，评估长达 84 个月。 ]
• OS 定义为从注册到无法检测到 ctDNA（未随机化）患者与 A 组患者死亡的时间。 [时间框架：从注册到无法检测到 ctDNA（未随机化）患者与 A 组患者死亡，评估到 84 个月。 ]
• 评估无治疗生存期。 [ 时间范围：一线治疗停止时间，评估长达 84 个月。 ]
  定义为 Kaplan-Meier 曲线之间的面积，即从开始一线治疗到停止一线治疗的时间和到后续治疗开始或死亡的时间，定义为从开始一线治疗到开始后续全身治疗的时间Arm A 与 Arm B 的抗癌治疗或死亡。
• 根据不良事件通用术语标准 (CTCAE) v5.0 测量毒性。 [时间范围：从同意到试验结束或直到疾病进展以及最后一次纳武单抗治疗后至少 100 天，评估长达 84 个月。 ]
• 通过 EQ-5D-5L 和资源使用问卷评估的卫生经济学评估。 [时间范围：在注册时和每 6 个月进行一次监测和随机分配，在基线 B 组治疗前和复发时以及每 6 个月进行一次额外问卷调查，直至 A 组一线治疗复发，评估高达 84个月。 ]

• 无复发生存 [时间范围：从随机化到放射学（recist v1.1）/临床（经组织学确认）进展，评估长达 84 个月。 ]
• 无远处转移生存 (DMFS) [时间范围：从随机化到远处转移复发或死亡，评估时间长达 84 个月。 ]
• 一线治疗的无进展生存期 (PFS)（从 A 组复发开始，B 组从随机分组开始）。 [时间范围：从治疗开始（第一次给药的那天）到定义为临床（病理学确认）或放射学（recist v1.1）进展或死亡的疾病进展，评估长达84个月。 ]
• 一线全身治疗从随机化到疾病进展的时间（A 组在复发时首次全身治疗，B 组纳武单抗从随机化开始）。 [时间范围：从随机分组到一线全身治疗（A 组在复发时给予首次全身治疗，B 组纳武单抗从随机分组开始）的时间，评估长达 84 个月。 ]
• A 组（CR、PR、SD 和 PD）和 PD 与 B 组无 PD 对一线全身治疗的放射学反应。 [时间范围：A 组（CR、PR、SD 和 PD）和 PD 与 B 组无 PD 对一线全身治疗的放射学反应，评估长达 84 个月。 ]
• 从注册到ctDNA检测的时间。 [时间范围：从注册到 ctDNA 检测的时间，在注册时评估，然后每 3 个月（第 1 至第 3 年）和每 6 个月（第 4 年和第 5 年）评估。 ]
• 无法检测到 ctDNA（根据 DETECTION 检测无法检测到）但临床/放射学进展和进展部位（局部或远处以及器官部位）的患者数量。 [时间范围：从注册到无法检测到 ctDNA 的临床/放射学进展，评估长达 84 个月。 ]
• 无法检测到 ctDNA 的患者（未随机化）与在 A 组中检测到 ctDNA 的患者的 RFS。 [时间框架：从注册到放射学（recist v1.1）/临床（经组织学确认）进展在未随机化和 A 组参与者中，评估长达 84 个月。 ]
• 无法检测到 ctDNA（未随机化）的患者与在 A 组中检测到 ctDNA 的患者的 DMFS。 [时间框架：从注册到未随机化和 A 组参与者中的远处转移复发或死亡，评估长达 84 个月。 ]
• OS 定义为从注册到无法检测到 ctDNA（未随机化）患者与 A 组患者死亡的时间。 [时间框架：从注册到无法检测到 ctDNA（未随机化）患者与 A 组患者死亡，评估到 84 个月。 ]
• 评估无治疗生存期。 [ 时间范围：一线治疗停止时间，评估长达 84 个月。 ]
  定义为 Kaplan-Meier 曲线之间的面积，即从开始一线治疗到停止一线治疗的时间和到后续治疗开始或死亡的时间，定义为从开始一线治疗到开始后续全身治疗的时间Arm A 与 Arm B 的抗癌治疗或死亡。
• 根据不良事件通用术语标准 (CTCAE) v5.0 测量毒性。 [时间范围：从同意到试验结束或直到疾病进展以及最后一次纳武单抗治疗后至少 100 天，评估长达 84 个月。 ]
• 通过 EQ-5D-5L 和资源使用问卷评估的卫生经济学评估。 [时间范围：在注册时和每 6 个月进行一次监测和随机分配，在 B 组治疗前和复发时在基线时进行额外问卷调查，并每 6 个月持续一次，直到 A 组一线治疗复发。

该试验正在寻找新的更好的方法来治疗黑色素瘤，这是一种侵袭性皮肤癌。手术切除黑色素瘤将治愈大多数早期疾病患者。然而，这些患者中的一小部分会继续发展为进一步的疾病，这可能会扩散到他们身体的其他部位。

目前，已治愈黑色素瘤的患者将在诊所预约，以检查是否有进一步的疾病没有发展或复发，有些人还可能会接受定期扫描。

试验团队开发了一种血液测试，可以告诉我们癌细胞是否仍然存在或在患者黑色素瘤“治愈”后变得活跃，即使扫描看起来正常。该测试在血液中寻找已知来自癌症的 DNA 片段，我们称之为“循环肿瘤 DNA”或 ctDNA。血液中含有 ctDNA 的患者癌症复发的几率非常高。

通过使用我们开发的血液测试，我们认为我们可以比正常人更早地识别出患者。我们认为，当黑色素瘤癌症扩散时使用的一些治疗方法可能会使早期阶段的患者受益。

我们想看看，与那些在癌症复发时接受治疗的患者相比，这些血液中含有 ctDNA 的患者，他们的癌症复发或扩散的风险更高，并且早期接受治疗对他们的癌症有更好的反应。可以在扫描上看到。这可能意味着我们将能够在未来仅使用验血而不是扫描为患者提供早期治疗，同时也让那些血液中没有 ctDNA 的患者放心，他们不需要治疗，并且他们的癌症是不回来。

• 黑色素瘤（皮肤）
• 黑色素瘤，II 期

• 无干预：A 组
  在 A 组中，患者和临床医生将继续对 ctDNA 结果不知情，并将按照护理标准进行管理，定期进行临床审查和成像，并在出现疾病复发的证据时进行治疗。
• 实验：B 组
  随机分配到 Arm B 的患者不会对阳性 ctDNA 结果不知情，并将接受干预治疗。
  干预：药物：纳武单抗 10 MG/ML

纳入标准：

1. 签署书面知情同意书。
2. 患者必须愿意并能够遵守预定的访问、治疗计划、实验室测试和研究的其他要求。
3. 皮肤黑色素瘤的组织学确认
4. ≥ 18 岁。
5. 根据 AJCC 版本 8 (4)，IIB 或 IIC 期黑色素瘤（前哨淋巴结 (SNLB) 分期）。
6. 必须在注册前 12 周内进行完全切除（包括 SNLB）。
7. 在注册前 4 周内在临床和放射学上记录无病状态。
8. 在以下 BRAF (p.V600E/p.V600K/p.V600R) /NRAS (p.Q61R/p.Q61K, p.Q61L/p.G12D) 中的至少一项中确认了突变，可以在 ctDNA 中跟踪确切的点突变已知。
9. ECOG 表现状态 0/1。
10. 足够的器官功能和筛查实验室值必须满足以下标准：WBC ≥ 2.0x109/L、绝对中性粒细胞计数 (ANC) ≥1.5x109/L、血小板≥100 x109/L、血红蛋白 ≥90 g/L、肌酐≤1.5x ULN 或肌酐清除率 >30mL/分钟，使用 Cockcroft-Gault，AST ≤ 1.5 x ULN，ALT ≤ 1.5 x ULN，胆红素 ≤ 1.5 x ULN，除非患者有家族性高胆红素血症。
11. 根据当地机构参数，LDH ≤1.5x ULN。
12. 怀孕或哺乳的患者将有资格参加试验。但是，如果他们被分配到 B 组，育龄妇女 (WOCBP) 必须同意进行血清或尿液妊娠试验（最低敏感度为 25 IU/L 或等效单位的 HCG），并且如果怀孕或哺乳则必须退出。 WOCBP 和 WOCBP 性活跃的男性还必须同意在治疗期间遵循避孕方法的说明加 WOCBP 5 个月或 WOCBP 性活跃的男性加 7 个月（如果随机分配到 B 组）或在接受任何全身治疗时并遵循当地指导（如果在 A 组上给予）。有关详细信息，请参阅附录 A。

排除标准：

1. 如果之前接受过免疫疗法、化学疗法、癌症靶向疫苗疗法或 BRAF/MEK 癌症靶向疗法。
2. 患有活动性、已知或疑似自身免疫性疾病的患者。患有 1 型糖尿病、不需要疾病缓解药物的类风湿性关节炎、仅需要激素替代的甲状腺功能减退症、不需要全身治疗的皮肤病（如白斑、银屑病或脱发）或在没有外部触发的情况下不会复发的病症的患者将被允许​​注册。
3. 当前的其他恶性肿瘤或过去 3 年内的其他恶性肿瘤病史。无病 3 年的患者（即至少 3 年前接受过明确治疗的第二种恶性肿瘤患者）或有完全切除的非黑色素瘤皮肤癌病史的患者符合条件。
4. 任何严重或不稳定的预先存在的医疗状况（除上述指定的恶性肿瘤除外）、精神障碍或其他可能干扰患者安全、获得知情同意或遵守研究程序的状况。
5. 需要持续/长期（> 3 个月）全身治疗的患者，使用皮质类固醇（> 10 毫克/日强的松当量）或其他免疫抑制药物。在没有活动性自身免疫性疾病的情况下，允许吸入或局部使用类固醇和肾上腺替代类固醇剂量≤10mg 每日泼尼松龙当量。
6. 有症状或可能干扰疑似药物相关肺毒性的检测或管理的间质性肺病患者。
7. 对任何研究药物成分或任何单克隆抗体有过敏史或药物不良反应史。
8. 已知的人类免疫缺陷病毒 (HIV)、乙型肝炎病毒 (HBV) 或丙型肝炎病毒 (HCV) 感染。
9. 非自愿被监禁的囚犯或患者。

• 曼彻斯特大学
• 曼彻斯特学术健康科学中心
• 利物浦临床试验中心

• 无复发生存 [时间范围：从随机化到放射学（recist v1.1）/临床（经组织学确认）进展，评估长达 84 个月。 ]
• 无远处转移生存 (DMFS) [时间范围：从随机化到远处转移复发或死亡，评估时间长达 84 个月。 ]
• 一线治疗的无进展生存期 (PFS)（从 A 组复发开始，B 组从随机分组开始）。 [时间范围：从治疗开始（第一次给药的那天）到定义为临床（病理学确认）或放射学（recist v1.1）进展或死亡的疾病进展，评估长达84个月。 ]
• 一线全身治疗从随机化到疾病进展的时间（A 组在复发时首次全身治疗，B 组纳武单抗从随机化开始）。 [时间范围：从随机分组到一线全身治疗（A 组在复发时给予首次全身治疗，B 组纳武单抗从随机分组开始）的时间，评估长达 84 个月。 ]
• A 组（CR、PR、SD 和 PD）和 PD 与 B 组无 PD 对一线全身治疗的放射学反应。 [时间范围：A 组（CR、PR、SD 和 PD）和 PD 与 B 组无 PD 对一线全身治疗的放射学反应，评估长达 84 个月。 ]
• 从注册到ctDNA检测的时间。 [时间范围：从注册到 ctDNA 检测的时间，在注册时评估，然后每 3 个月（第 1 至第 3 年）和每 6 个月（第 4 年和第 5 年）评估。 ]
• 无法检测到 ctDNA（根据 DETECTION 检测无法检测到）但临床/放射学进展和进展部位（局部或远处以及器官部位）的患者数量。 [时间范围：从注册到无法检测到 ctDNA 的临床/放射学进展，评估长达 84 个月。 ]
• 无法检测到 ctDNA 的患者（未随机化）与在 A 组中检测到 ctDNA 的患者的 RFS。 [时间框架：从注册到放射学（recist v1.1）/临床（经组织学确认）进展在未随机化和 A 组参与者中，评估长达 84 个月。 ]
• 无法检测到 ctDNA（未随机化）的患者与在 A 组中检测到 ctDNA 的患者的 DMFS。 [时间框架：从注册到未随机化和 A 组参与者中的远处转移复发或死亡，评估长达 84 个月。 ]
• OS 定义为从注册到无法检测到 ctDNA（未随机化）患者与 A 组患者死亡的时间。 [时间框架：从注册到无法检测到 ctDNA（未随机化）患者与 A 组患者死亡，评估到 84 个月。 ]
• 评估无治疗生存期。 [ 时间范围：一线治疗停止时间，评估长达 84 个月。 ]
  定义为 Kaplan-Meier 曲线之间的面积，即从开始一线治疗到停止一线治疗的时间和到后续治疗开始或死亡的时间，定义为从开始一线治疗到开始后续全身治疗的时间Arm A 与 Arm B 的抗癌治疗或死亡。
• 根据不良事件通用术语标准 (CTCAE) v5.0 测量毒性。 [时间范围：从同意到试验结束或直到疾病进展以及最后一次纳武单抗治疗后至少 100 天，评估长达 84 个月。 ]
• 通过 EQ-5D-5L 和资源使用问卷评估的卫生经济学评估。 [时间范围：在注册时和每 6 个月进行一次监测和随机分配，在基线 B 组治疗前和复发时以及每 6 个月进行一次额外问卷调查，直至 A 组一线治疗复发，评估高达 84个月。 ]

• 无复发生存 [时间范围：从随机化到放射学（recist v1.1）/临床（经组织学确认）进展，评估长达 84 个月。 ]
• 无远处转移生存 (DMFS) [时间范围：从随机化到远处转移复发或死亡，评估时间长达 84 个月。 ]
• 一线治疗的无进展生存期 (PFS)（从 A 组复发开始，B 组从随机分组开始）。 [时间范围：从治疗开始（第一次给药的那天）到定义为临床（病理学确认）或放射学（recist v1.1）进展或死亡的疾病进展，评估长达84个月。 ]
• 一线全身治疗从随机化到疾病进展的时间（A 组在复发时首次全身治疗，B 组纳武单抗从随机化开始）。 [时间范围：从随机分组到一线全身治疗（A 组在复发时给予首次全身治疗，B 组纳武单抗从随机分组开始）的时间，评估长达 84 个月。 ]
• A 组（CR、PR、SD 和 PD）和 PD 与 B 组无 PD 对一线全身治疗的放射学反应。 [时间范围：A 组（CR、PR、SD 和 PD）和 PD 与 B 组无 PD 对一线全身治疗的放射学反应，评估长达 84 个月。 ]
• 从注册到ctDNA检测的时间。 [时间范围：从注册到 ctDNA 检测的时间，在注册时评估，然后每 3 个月（第 1 至第 3 年）和每 6 个月（第 4 年和第 5 年）评估。 ]
• 无法检测到 ctDNA（根据 DETECTION 检测无法检测到）但临床/放射学进展和进展部位（局部或远处以及器官部位）的患者数量。 [时间范围：从注册到无法检测到 ctDNA 的临床/放射学进展，评估长达 84 个月。 ]
• 无法检测到 ctDNA 的患者（未随机化）与在 A 组中检测到 ctDNA 的患者的 RFS。 [时间框架：从注册到放射学（recist v1.1）/临床（经组织学确认）进展在未随机化和 A 组参与者中，评估长达 84 个月。 ]
• 无法检测到 ctDNA（未随机化）的患者与在 A 组中检测到 ctDNA 的患者的 DMFS。 [时间框架：从注册到未随机化和 A 组参与者中的远处转移复发或死亡，评估长达 84 个月。 ]
• OS 定义为从注册到无法检测到 ctDNA（未随机化）患者与 A 组患者死亡的时间。 [时间框架：从注册到无法检测到 ctDNA（未随机化）患者与 A 组患者死亡，评估到 84 个月。 ]
• 评估无治疗生存期。 [ 时间范围：一线治疗停止时间，评估长达 84 个月。 ]
  定义为 Kaplan-Meier 曲线之间的面积，即从开始一线治疗到停止一线治疗的时间和到后续治疗开始或死亡的时间，定义为从开始一线治疗到开始后续全身治疗的时间Arm A 与 Arm B 的抗癌治疗或死亡。
• 根据不良事件通用术语标准 (CTCAE) v5.0 测量毒性。 [时间范围：从同意到试验结束或直到疾病进展以及最后一次纳武单抗治疗后至少 100 天，评估长达 84 个月。 ]
• 通过 EQ-5D-5L 和资源使用问卷评估的卫生经济学评估。 [时间范围：在注册时和每 6 个月进行一次监测和随机分配，在 B 组治疗前和复发时在基线时进行额外问卷调查，并每 6 个月持续一次，直到 A 组一线治疗复发。

该试验正在寻找新的更好的方法来治疗黑色素瘤，这是一种侵袭性皮肤癌。手术切除黑色素瘤将治愈大多数早期疾病患者。然而，这些患者中的一小部分会继续发展为进一步的疾病，这可能会扩散到他们身体的其他部位。

目前，已治愈黑色素瘤的患者将在诊所预约，以检查是否有进一步的疾病没有发展或复发，有些人还可能会接受定期扫描。

试验团队开发了一种血液测试，可以告诉我们癌细胞是否仍然存在或在患者黑色素瘤“治愈”后变得活跃，即使扫描看起来正常。该测试在血液中寻找已知来自癌症的 DNA 片段，我们称之为“循环肿瘤 DNA”或 ctDNA。血液中含有 ctDNA 的患者癌症复发的几率非常高。

通过使用我们开发的血液测试，我们认为我们可以比正常人更早地识别出患者。我们认为，当黑色素瘤癌症扩散时使用的一些治疗方法可能会使早期阶段的患者受益。

我们想看看，与那些在癌症复发时接受治疗的患者相比，这些血液中含有 ctDNA 的患者，他们的癌症复发或扩散的风险更高，并且早期接受治疗对他们的癌症有更好的反应。可以在扫描上看到。这可能意味着我们将能够在未来仅使用验血而不是扫描为患者提供早期治疗，同时也让那些血液中没有 ctDNA 的患者放心，他们不需要治疗，并且他们的癌症是不回来。

• 黑色素瘤（皮肤）
• 黑色素瘤，II 期

• 无干预：A 组
  在 A 组中，患者和临床医生将继续对 ctDNA 结果不知情，并将按照护理标准进行管理，定期进行临床审查和成像，并在出现疾病复发的证据时进行治疗。
• 实验：B 组
  随机分配到 Arm B 的患者不会对阳性 ctDNA 结果不知情，并将接受干预治疗。
  干预：药物：纳武单抗 10 MG/ML

纳入标准：

1. 签署书面知情同意书。
2. 患者必须愿意并能够遵守预定的访问、治疗计划、实验室测试和研究的其他要求。
3. 皮肤黑色素瘤的组织学确认
4. ≥ 18 岁。
5. 根据 AJCC 版本 8 (4)，IIB 或 IIC 期黑色素瘤（前哨淋巴结 (SNLB) 分期）。
6. 必须在注册前 12 周内进行完全切除（包括 SNLB）。
7. 在注册前 4 周内在临床和放射学上记录无病状态。
8. 在以下 BRAF (p.V600E/p.V600K/p.V600R) /NRAS (p.Q61R/p.Q61K, p.Q61L/p.G12D) 中的至少一项中确认了突变，可以在 ctDNA 中跟踪确切的点突变已知。
9. ECOG 表现状态 0/1。
10. 足够的器官功能和筛查实验室值必须满足以下标准：WBC ≥ 2.0x109/L、绝对中性粒细胞计数 (ANC) ≥1.5x109/L、血小板≥100 x109/L、血红蛋白 ≥90 g/L、肌酐≤1.5x ULN 或肌酐清除率 >30mL/分钟，使用 Cockcroft-Gault，AST ≤ 1.5 x ULN，ALT ≤ 1.5 x ULN，胆红素 ≤ 1.5 x ULN，除非患者有家族性高胆红素血症。
11. 根据当地机构参数，LDH ≤1.5x ULN。
12. 怀孕或哺乳的患者将有资格参加试验。但是，如果他们被分配到 B 组，育龄妇女 (WOCBP) 必须同意进行血清或尿液妊娠试验（最低敏感度为 25 IU/L 或等效单位的 HCG），并且如果怀孕或哺乳则必须退出。 WOCBP 和 WOCBP 性活跃的男性还必须同意在治疗期间遵循避孕方法的说明加 WOCBP 5 个月或 WOCBP 性活跃的男性加 7 个月（如果随机分配到 B 组）或在接受任何全身治疗时并遵循当地指导（如果在 A 组上给予）。有关详细信息，请参阅附录 A。

排除标准：

1. 如果之前接受过免疫疗法、化学疗法、癌症靶向疫苗疗法或 BRAF/MEK 癌症靶向疗法。
2. 患有活动性、已知或疑似自身免疫性疾病的患者。患有 1 型糖尿病、不需要疾病缓解药物的类风湿性关节炎' target='_blank'>关节炎、仅需要激素替代的甲状腺功能减退' target='_blank'>甲状腺功能减退症、不需要全身治疗的皮肤病（如白斑、银屑病或脱发）或在没有外部触发的情况下不会复发的病症的患者将被允许​​注册。
3. 当前的其他恶性肿瘤或过去 3 年内的其他恶性肿瘤病史。无病 3 年的患者（即至少 3 年前接受过明确治疗的第二种恶性肿瘤患者）或有完全切除的非黑色素瘤皮肤癌病史的患者符合条件。
4. 任何严重或不稳定的预先存在的医疗状况（除上述指定的恶性肿瘤除外）、精神障碍或其他可能干扰患者安全、获得知情同意或遵守研究程序的状况。
5. 需要持续/长期（> 3 个月）全身治疗的患者，使用皮质类固醇（> 10 毫克/日强的松当量）或其他免疫抑制药物。在没有活动性自身免疫性疾病的情况下，允许吸入或局部使用类固醇和肾上腺替代类固醇剂量≤10mg 每日泼尼松龙当量。
6. 有症状或可能干扰疑似药物相关肺毒性的检测或管理的间质性肺病患者。
7. 对任何研究药物成分或任何单克隆抗体有过敏史或药物不良反应史。
8. 已知的人类免疫缺陷病毒 (HIV)、乙型肝炎病毒 (HBV) 或丙型肝炎病毒 (HCV) 感染。
9. 非自愿被监禁的囚犯或患者。

• 曼彻斯特大学
• 曼彻斯特学术健康科学中心
• 利物浦临床试验中心