• I 期：确定 Onivyde 联合 talazoparib（A 组）和 Onivyde 联合替莫唑胺（B 组）的 2 期推荐剂量 (RP2Ds)，用于儿童、青少年和年轻成人难治性或复发性实体恶性肿瘤。 [时间范围：大约21天]
  将使用第一周期剂量限制性毒性 (DLT) 来确定两个治疗组的 RP2D。 DLT 被定义为可能、可能或肯定归因于方案治疗的以下任何事件。
• II 期：评估 Onivyde 联合 talazoparib 和 Onivyde 联合替莫唑胺治疗难治性或复发性尤文肉瘤患者的无进展生存期 (PFS)。 [时间范围：自最后一名患者随机分配之日起五年内]
  该研究旨在比较 Onivyde 加 talazoparib 和 Onivyde 加替莫唑胺治疗难治性或复发性尤文肉瘤患者的无进展生存期 (PFS)。 PFS 定义为从随机化到疾病进展或死亡的时间，以较早者为准。

• I 期：为了描述 Onivyde 加 talazoparib（A 组）和 Onivyde 加替莫唑胺（B 组）治疗方案的安全性特征[时间范围：治疗结束时（最后一名参与者入组后最多 24 个月）]]
  安全性和耐受性将包括监测和记录所有 AE 和 SAE，这些 AE 和 SAE 以类型、频率、严重性、时间、严重性和与研究治疗的关系为特征。这些将被定性地报告出来。
• 表征 Onivyde 加 talazoparib（A 组）和 Onivyde 加替莫唑胺（B 组）的血浆药代动力学 [时间框架：第 1 周期结束时（每个周期为 21 天）]
  将提供血浆药物浓度和药代动力学参数的描述性统计。对于他拉唑帕尼：第 1 天和第 6 天的最大血浆浓度 (Cmax)；对于 Onivyde：第 1 天的最大血浆浓度 (Cmax)。
• 表征 Onivyde 加 talazoparib（A 组）和 Onivyde 加替莫唑胺（B 组）的血浆药代动力学 [时间框架：第 1 周期结束时（每个周期为 21 天）]
  将提供血浆药物浓度和药代动力学参数的描述性统计。对于 talazoparib：第 1 天和第 6 天的 Tmax；对于 Onivyde：第 1 天的 Tmax。
• 表征 Onivyde 加 talazoparib（A 组）和 Onivyde 加替莫唑胺（B 组）的血浆药代动力学 [时间范围：第 1 周期结束时（大约在最后一次参与者登记后 21 天）]
  将提供血浆药物浓度和药代动力学参数的描述性统计。对于 talazoparib 和 Onivyde：第 1 周期中的清除率 (CL)。
• 表征 Onivyde 加 talazoparib（A 组）和 Onivyde 加替莫唑胺（B 组）的血浆药代动力学 [时间范围：第 1 周期结束时（大约在最后一次参与者登记后 21 天）]
  将提供血浆药物浓度和药代动力学参数的描述性统计。对于 talazoparib：第 1 周期血浆浓度时间曲线下面积 (AUCtau (AUC24))。
• 表征 Onivyde 加 talazoparib（A 组）和 Onivyde 加替莫唑胺（B 组）的血浆药代动力学 [时间范围：第 1 周期结束时（大约在最后一次参与者登记后 21 天）]
  将提供血浆药物浓度和药代动力学参数的描述性统计。对于 talazoparib：周期 1 中的 Ctrough（预给药）。
• 表征 Onivyde 加 talazoparib（A 组）和 Onivyde 加替莫唑胺（B 组）的血浆药代动力学 [时间范围：第 1 周期结束时（大约在最后一次参与者登记后 21 天）]
  将提供血浆药物浓度和药代动力学参数的描述性统计。对于 Onivyde：第 1 周期血浆浓度时间曲线下面积 (AUCinf)。
• 表征 Onivyde 加 talazoparib（A 组）和 Onivyde 加替莫唑胺（B 组）的血浆药代动力学 [时间框架：第 1 周期结束时（每个周期为 21 天）]
  将提供血浆药物浓度和药代动力学参数的描述性统计。对于 Onivyde：第 1 天的半衰期 (t½)。
• 表征 Onivyde 加 talazoparib（A 组）和 Onivyde 加替莫唑胺（B 组）的血浆药代动力学 [时间框架：第 1 周期结束时（每个周期为 21 天）]
  对于 Onivyde：第 1 天的 Vd，将提供血浆药物浓度和药代动力学参数的描述性统计数据。
• 评估 Onivyde 加 talazoparib（A 组）和 Onivyde 加替莫唑胺（B 组）的抗肿瘤活性 [时间范围：随机化时直至评估各自的终点，至最后一名参与者入组后 4 个月]
  将提供第 4 周期客观反应率 (ORR) 的描述性统计。
• 评估 Onivyde 加 talazoparib（A 组）和 Onivyde 加替莫唑胺（B 组）的抗肿瘤活性 [时间范围：随机化时直至评估各自的终点，至最后一名参与者入组后 4 个月]
  将提供第 4 周期疾病控制率 (DCR) 的描述性统计。
• 评估 Onivyde 加 talazoparib（A 组）和 Onivyde 加替莫唑胺（B 组）的抗肿瘤活性 [时间范围：随机化时，直到最后一名参与者入组后 4 个月内评估各自的终点]
  将提供响应持续时间 (DoR) 的描述性统计数据。
• 评估 Onivyde 加 talazoparib（A 组）和 Onivyde 加替莫唑胺（B 组）的抗肿瘤活性 [时间范围：随机化时直至评估各自的终点，至最后一名参与者入组后 2 年]
  将提供描述性统计无事件生存 (EFS)。
• 评估 Onivyde 加 talazoparib（A 组）和 Onivyde 加替莫唑胺（B 组）的抗肿瘤活性 [时间范围：随机化时直至评估各自的终点，至最后一名参与者入组后 2 年]
  将提供总生存期 (OS) 的描述性统计数据。
• 第二阶段：描述治疗方案的毒性。 [时间范围：治疗结束时（在最后一名参与者登记后最多 24 个月）]
  安全性和耐受性将包括监测和记录所有 AE 和 SAE，这些 AE 和 SAE 以类型、频率、严重性、时间、严重性和与研究治疗的关系为特征。这些将被定性地报告出来。
• 描述 Onivyde 加 talazoparib（A 组）和 Onivyde 加替莫唑胺（B 组）的抗肿瘤活性 [时间范围：治疗结束时，至最后一名参与者入组后 24 个月]
  将提供第 4 周期客观反应率 (ORR) 的描述性统计。
• 描述 Onivyde 加 talazoparib（A 组）和 Onivyde 加替莫唑胺（B 组）的抗肿瘤活性 [时间范围：治疗结束时，至最后一名参与者入组后 24 个月]
  将提供第 4 周期疾病控制率 (DCR) 的描述性统计。
• 描述 Onivyde 加 talazoparib（A 组）和 Onivyde 加替莫唑胺（B 组）的抗肿瘤活性 [时间范围：治疗结束时，至最后一名参与者入组后 24 个月]
  将提供响应持续时间 (DoR) 的描述性统计数据。
• 描述 Onivyde 加 talazoparib（A 组）和 Onivyde 加替莫唑胺（B 组）的抗肿瘤活性 [时间范围：治疗结束时，最后一名参与者随机分组后最多 5 年]
  将提供无事件生存 (EFS) 的描述性统计。
• 描述 Onivyde 加 talazoparib（A 组）和 Onivyde 加替莫唑胺（B 组）的抗肿瘤活性 [时间范围：治疗结束时，最后一名参与者随机分组后最多 5 年]
  将提供总生存期 (OS) 的描述性统计数据。
• 表征 Onivyde 和 talazoparib 在患有难治性或复发性尤文肉瘤的儿童、青少年和年轻成人中的血浆药代动力学特征。 [时间范围：在周期 1 结束时（每个周期为 21 天）]
  将提供血浆药物浓度和药代动力学参数的描述性统计。对于他拉唑帕尼：第 1 天和第 6 天的最大血浆浓度 (Cmax)；对于 Onivyde：第 1 天的最大血浆浓度 (Cmax)。
• 表征 Onivyde 和 talazoparib 在患有难治性或复发性尤文肉瘤的儿童、青少年和年轻成人中的血浆药代动力学特征。 [时间范围：在周期 1 结束时（每个周期为 21 天）]
  将提供血浆药物浓度和药代动力学参数的描述性统计。对于 talazoparib：第 1 天和第 6 天的 Tmax；对于 Onivyde：第 1 天的 Tmax。
• 表征 Onivyde 和 talazoparib 在患有难治性或复发性尤文肉瘤的儿童、青少年和年轻成人中的血浆药代动力学特征。 [时间范围：在第 1 周期结束时（最后一次参与者注册后大约 21 天）
  将提供血浆药物浓度和药代动力学参数的描述性统计。对于 talazoparib 和 Onivyde：第 1 周期中的清除率 (CL)。
• 表征 Onivyde 和 talazoparib 在患有难治性或复发性尤文肉瘤的儿童、青少年和年轻成人中的血浆药代动力学特征。 [时间范围：在第 1 周期结束时（最后一次参与者注册后大约 21 天）]
  将提供血浆药物浓度和药代动力学参数的描述性统计。对于 talazoparib：第 1 周期血浆浓度时间曲线下面积 (AUCtau (AUC24))。
• 表征 Onivyde 和 talazoparib 在患有难治性或复发性尤文肉瘤的儿童、青少年和年轻成人中的血浆药代动力学特征。 [时间范围：在第 1 周期结束时（最后一次参与者注册后大约 21 天）]
  将提供血浆药物浓度和药代动力学参数的描述性统计。对于 talazoparib：周期 1 中的 Ctrough（预给药）。
• 表征 Onivyde 和 talazoparib 在患有难治性或复发性尤文肉瘤的儿童、青少年和年轻成人中的血浆药代动力学特征 [时间范围：在第 1 周期结束时（最后一次参与者登记后大约 21 天）]
  将提供血浆药物浓度和药代动力学参数的描述性统计。对于 Onivyde：第 1 周期血浆浓度时间曲线下面积 (AUCinf)。
• 表征 Onivyde 和 talazoparib 在患有难治性或复发性尤文肉瘤的儿童、青少年和年轻成人中的血浆药代动力学特征。 [时间范围：在周期 1 结束时（每个周期为 21 天）]
  将提供血浆药物浓度和药代动力学参数的描述性统计。对于 Onivyde：第 1 天的半衰期 (t½)。
• 表征 Onivyde 和 talazoparib 在患有难治性或复发性尤文肉瘤的儿童、青少年和年轻成人中的血浆药代动力学特征。 [时间范围：在周期 1 结束时（每个周期为 21 天）]
  对于 Onivyde：第 1 天的 Vd，将提供血浆药物浓度和药代动力学参数的描述性统计数据。

本研究的 I 期部分是为儿童或青少年和年轻人 (AYA) 设计的，他们被诊断为实体瘤复发（治疗后复发）或难治性（从未完全消失）。该试验将测试 2 种治疗组合，参与者将被随机分配到 A 组或 B 组。I 期研究的目的是确定每个组中给予的治疗组合的最高耐受剂量。

在 A 组中，患有复发性或难治性实体瘤的儿童和 AYA 将接受两种称为 Onivyde 和 talazoparib 的药物。 Onivyde 的作用是破坏癌细胞的 DNA，而 talazoparib 的作用是在癌细胞受损后阻断 DNA 的修复。通过破坏肿瘤 DNA 并阻止修复，癌细胞可能会死亡。在 B 组中，患有复发性或难治性实体瘤的儿童和 AYA 将接受两种称为 Onivyde 和替莫唑胺的药物。这两种药物都通过破坏可能导致肿瘤死亡的癌症信号的 DNA 起作用。

一旦在 Arm A 和 Arm B 中达到最高剂量，“扩展臂”就会打开。扩展臂以 I 期研究中达到的最高剂量治疗更多患有复发性或难治性实体瘤的儿童和 AYA。扩展臂的目标是查看儿童和 AYA 复发性或难治性实体瘤的肿瘤是否消失。将有3个“扩展臂”。在 A1 组中，患有复发性或难治性实体瘤（尤文肉瘤除外）的儿童和 AYA 将接受 Onivyde 和 talazoparib。在 A2 组中，患有复发性或难治性实体瘤的儿童和 AYA，其肿瘤在修复 DNA 方面存在问题（由他们的医生确定），将接受 Onivyde 和 talazoparib。在 B1 组中，患有复发性或难治性实体瘤（尤文肉瘤除外）的儿童和 AYA 将接受 Onivyde 和替莫唑胺。

一旦确定了 A 组和 B 组中使用的最高药物剂量，将开始一项 II 期研究，用于患有尤文肉瘤的儿童或年轻人，这些儿童或年轻人在初步诊断后接受治疗后复发或难治。该试验将在 A 组和 B 组中测试相同的 2 种治疗组合。在 II 期，一名尤文肉瘤参与者将被随机分配接受 A 组或 B 组的治疗。

ONITT（ONIvyde、Talazoparib、Temozolomide）是一项 I/II 期研究，将评估两种治疗方案；纳米脂质体伊立替康 (nal-IRN, Onivyde) 加 talazoparib (TAL) 和 Onivyde (ONI) 加替莫唑胺 (TMZ) 用于治疗复发性或难治性 (RR) 尤文肉瘤。剂量发现 I 期研究将对复发性或难治性实体瘤患者开放。患者将被分配接受 ONI 加 TAL（A 组）或 ONI 加 TMZ（B 组）。一旦确定了 Arm A 和 Arm B 的推荐 II 期剂量 (RP2D)，扩展队列 (A1、B1) 将在 RP2D 开放，以招募非尤文肉瘤实体瘤患者。对于具有同源重组修复缺陷的患者，将有一个额外的 Arm A 扩展队列 (A2)。同时，II 期研究将对 RR 尤文肉瘤患者开放。在 II 期研究中，RR 尤文肉瘤患者将随机接受 ONI 加 TAL 或 ONI 加 TMZ。主要终点将是无进展生存期（PFS）。当预期具有优势时，将使用双臂非劣效设计将 II 期研究中两个治疗臂的 PFS 相互比较。

I 期主要目标 确定 Onivyde 联合 talazoparib（A 组）和 Onivyde 联合替莫唑胺（B 组）的 2 期推荐剂量（RP2Ds），用于治疗难治性或复发性实体恶性肿瘤的儿童、青少年和年轻成人。

第一阶段次要目标

• 为了表征药物方案的安全性，Onivyde 加 talazoparib（A 组）和 Onivyde 加替莫唑胺（B 组）。
• 表征 Onivyde 和 talazoparib 在患有难治性或复发性实体恶性肿瘤的儿童、青少年和年轻成人中的血浆药代动力学 (PK)。
• 评估 Onivyde 加 talazoparib 和 Onivyde 加替莫唑胺的抗肿瘤活性。

第一阶段探索目标

• 描述 UGT1A1 基因型状态与毒性和反应之间的关系。
• 描述生殖系和肿瘤的分子特征，包括评估同源重组基因的突变及其与复发性或难治性实体瘤患者治疗反应的可能关联。
• 测量不同时间点的ctDNA并评估其与治疗反应的关系。
• 描述 Onivyde 加 talazoparib 和 Onivyde 加替莫唑胺组合在扩展队列中治疗的儿童、青少年和年轻成人中确定的 RP2D 的安全性。
• 描述 talazoparib 液体混悬液在无法吞咽胶囊的儿童中的适口性和易用性。

第二阶段主要目标

• 比较 Onivyde 加 talazoparib 和 Onivyde 加替莫唑胺治疗难治性或复发性尤文肉瘤患者的无进展生存期 (PFS)。

第二阶段次要目标

• 描述治疗方案的毒性。
• 描述接受 Onivyde 加 talazoparib 和 Onivyde 加替莫唑胺的患者的客观缓解率 (ORR)、第 4 个周期后的疾病控制率 (DCR)、缓解持续时间 (DoR)、无事件生存期 (EFS) 和总生存期 (OS)。
• 表征 Onivyde 和 talazoparib 在患有难治性或复发性尤文肉瘤的儿童、青少年和年轻成人中的血浆药代动力学。

第二阶段探索目标

• 描述 UGT1A1 基因型状态与毒性和反应之间的关系。
• 描述生殖系和肿瘤的分子特征，包括评估同源重组基因的突变及其与复发性或难治性尤文肉瘤患者化疗反应的可能关联。
• 描述不同时间点的ctDNA及其与治疗反应的关系。
• 描述 talazoparib 液体混悬液在无法吞咽胶囊的儿童中的适口性和易用性。

I 期研究的 I 期部分将包括 2 个独立的治疗组，A 组和 B 组。A 组将评估 Onivyde 加 talazoparib (ONI + TAL)。 Arm B 将评估 Onivyde 加替莫唑胺 (ONI + TMZ)。两项 I 期研究都将对符合资格标准的复发性或难治性实体瘤患者开放。在 A 组中，患者将在第 1 天和第 8 天接受静脉注射 Onivyde。他们将在第 1 天接受两次口服 talazoparib，然后在第 2-6 天每天接受一次。在 B 组中，患者将在第 1 天和第 8 天接受静脉注射 Onivyde。他们将在第 1-5 天每天接受口服替莫唑胺。药代动力学测试将在周期 1 期间进行。治疗可能会持续长达 24 个月。肿瘤评估将在基线进行，并在第 2、4、6 个周期后重复，然后每 4 个周期重复一次，以评估疾病状态。如果在任何指定的疾病评估时间点，患者的反应优于先前的反应（即第 2 周期评估的 SD，然后是第 4 周期评估的 PR），则建议在 28 天后进行中期疾病评估以确认反应。如果有证据表明疾病进展或药物相关的剂量限制性毒性需要从治疗中去除，则将停止治疗。在整个研究参与过程中将持续监测安全性和耐受性。

II 期 在 I 期剂量发现研究完成后，符合资格标准的复发性或难治性尤文肉瘤患者将有资格随机进入 II 期研究。 Arm A 将评估 Onivyde 加 talazoparib (ONI + TAL)。 Arm B 将评估 Onivyde 加替莫唑胺 (ONI + TMZ)。在 A 组中，患者将在第 1 天和第 8 天接受静脉注射 Onivyde。他们将在第 1 天接受两次口服 talazoparib，然后在第 2-6 天每天接受一次。在 B 组中，患者将在第 1 天和第 8 天接受静脉注射 Onivyde。他们将在第 1-5 天每天接受口服替莫唑胺。药代动力学测试将在周期 1 期间进行。治疗可能会持续长达 24 个月。将在基线时进行肿瘤评估，并在第 2、4、6 个周期后重复，然后每 4 个周期重复一次，以评估疾病状态。如果在任何指定的疾病评估时间点，患者的反应优于先前的反应（即第 2 周期评估的 SD，然后是第 4 周期评估的 PR），则建议在 28 天后进行中期疾病评估以确认反应。如果有证据表明疾病进展和/或出现不允许继续治疗的任何其他状况或需要从试验中去除的类似毒性，则将停止治疗。在整个研究参与过程中将持续监测安全性和耐受性。

样本量：在剂量递增的 I 期研究中，每组大约 18 名患者将入组，总共 36 名患者。剂量扩展 I 期研究将包括 3 个治疗组。 Arm A 将有 2 个剂量扩展队列，包括 1) 非 ES 实体瘤队列 (A1) 和 2) DNA 修复缺陷/突变队列 (A2)。 Arm B 将有 1 个剂量扩展队列，包括非 ES 实体瘤 (B1)。每个扩展治疗队列将招募大约 12 名患者，总共 36 名患者。在 II 期研究中，每组将招募 44 名患者，总共 88 名患者。

• 复发性实体瘤
• 复发性尤文肉瘤
• 复发性肝母细胞瘤
• 复发性恶性生殖细胞肿瘤
• 复发性恶性肿瘤
• 复发性神经母细胞瘤
• 复发性骨肉瘤
• 复发性外周原始神经外胚层肿瘤
• 复发性横纹肌瘤
• 复发性横纹肌肉瘤
• 复发性软组织肉瘤
• 复发性肾母细胞瘤
• 难治性尤文肉瘤
• 难治性肝母细胞瘤
• 难治性恶性生殖细胞肿瘤
• 难治性恶性肿瘤
• 难治性神经母细胞瘤
• 难治性骨肉瘤
• 难治性外周原始神经外胚层肿瘤
• 难治性横纹肌瘤
• 难治性横纹肌肉瘤
• 难治性软组织肉瘤

• 药物：奥尼维德
  在第 1 天和第 8 天静脉注射
  其他名称：纳米脂质体伊立替康
• 药物：他拉唑帕利
  在第 1 天口服两次（每日最大摄入量为 1000 微克/天），然后在第 2-6 天每天口服
  其他名称：

  • 第 673 章
  • 塔尔泽纳
• 药物：替莫唑胺
  在第 1-5 天每天给药一次。
  其他名称：Temodar、Temodal

• 有源比较器：（A 臂）ONI 加 TAL
  I/II 期研究将评估治疗方案；纳米脂质体伊立替康（nal-IRN，Onivyde）加 talazoparib (TAL)
  干预措施：

  • 药物：奥尼维德
  • 药物：他拉唑帕利
• 有源比较器：（B 臂）ONI 加 TMZ
  I/II 期研究将评估治疗方案； Onivyde (ONI) 加替莫唑胺 (TMZ)
  干预措施：

  • 药物：奥尼维德
  • 药物：替莫唑胺

纳入标准

患者在参加研究时必须 > 12 个月且 < 30 岁。

第一阶段

• 不适合根治性治疗的难治性或复发性非中枢神经系统 (CNS) 实体瘤患者符合资格。患者必须在最初诊断时或复发时进行了恶性肿瘤的组织学验证。符合扩展队列 A2 条件的患者将包括患有难治性或复发性非 CNS 实体瘤的非 ES 患者，其中生殖系或体细胞基因发生有害改变，这些基因涉及 HR 修复和 DSB 信号、种系或体细胞，并通过先前进行的综合测序评估在 CLIA 批准（或同等）的设施中。

第二阶段

• 难治性或复发性尤文肉瘤患者（在完成一线治疗期间或之后）。难治性疾病定义为一线治疗期间或一线治疗完成后 12 周内出现进展。复发性疾病包括接受一线治疗并在完成一线治疗后>12 周的任何时间点出现疾病进展的患者。
• 患者在初始诊断时必须具有 EWSR1-FLI1 易位或其他 EWS 重排的尤文肉瘤组织学诊断。强烈鼓励在疾病复发时重复活检，但不要求/强制要求入组。

疾病状态

• 患者必须有可测量或可评估的疾病（定义见第 7.0 节）。可测量的疾病包括可通过横断面成像 (RECIST) 评估的软组织疾病。没有可测量的软组织成分或骨髓疾病的骨病患者仅符合 1 期和 2 期研究的资格，但不会包括在 OR 终点中。
• 表现水平：Karnofsky > 50%（对于 > 16 岁的患者）和 Lansky > 50%（对于 < 16 岁的患者）。因瘫痪而无法行走但坐在轮椅上的患者将被视为可以走动以评估表现评分。

既往治疗

已接受基于伊立替康或基于替莫唑胺的方案的先前治疗的 I 期患者符合资格。既往接受过 talazoparib 以外的 PARP 抑制剂治疗的患者符合条件。

第二阶段

• 患者应接受一线治疗并出现难治性或复发性疾病（首次复发）。
• 器官功能：必须具有由以下参数定义的足够的器官和骨髓功能：
• 未转移至骨髓的实体瘤患者：
• 外周绝对中性粒细胞计数 (ANC) >1,000/mm3 (1x109/L)
• 血小板计数 > 75,000/mm3 (75x109/L)（入组后 7 天内未输血）
• 血红蛋白 > 9 g/dL（有或没有支持）

在 I 期研究中，实体瘤转移到骨髓或骨髓细胞不足定义为至少一个骨髓部位 <30% 细胞数量的患者将有资格参加研究，但他们将无法评估血液学毒性。这些患者不能对红细胞或血小板输注无效。每组 3 名患者中至少有 2 名（在 I 期研究中）必须可评估血液学毒性。如果在任何剂量水平观察到剂量限制性血液学毒性，则在该剂量水平下入组的所有后续患者必须可评估血液学毒性。

• 足够的肾功能定义为：肌酐清除率或放射性同位素 GFR > 60ml/min/1.73m2 或基于年龄/性别的血清肌酐最大值：年龄 6 个月至 <1 岁，肌酐 0.4； 1 至 < 2 岁，肌酐 0.6； 2 < 6 岁，肌酐 0.8； 6 < 10 岁，肌酐 1； 10 至 <13 岁，肌酐 1.2； 13 至 < 16 岁 肌酐 1.5（男性）或 1.4（女性）； > 16 岁，肌酐 1.7（男性）1.4（女性）
• 足够的肝功能定义为：正常肝功能定义为 SGPT (ALT) 浓度 <5x 机构 ULN，总胆红素浓度 <2x 机构 ULN 年龄，以及血清白蛋白 > 2g/dL。
• 足够的肺功能定义为静息时没有呼吸困难的证据，并且如果有确定的临床指征，脉搏血氧饱和度 > 94%。不需要肺功能测试。
• 在进入本研究之前，患者必须已从化疗、免疫治疗、手术或放疗的急性毒性作用中完全康复：
• 骨髓抑制化疗：患者在参加本研究后 3 周内未接受骨髓抑制化疗（如果之前接受过骨髓抑制治疗，则为 8 周）。
• 造血生长因子：自生长因子治疗完成后必须至少经过 7 天。接受聚乙二醇非格司亭后必须至少经过 14 天。
• 生物制剂（抗肿瘤剂）：生物制剂治疗完成后必须至少经过 7 天。对于已知不良事件发生在给药后 7 天之后的药物，必须将入组前的这段时间延长到已知不良事件发生的时间之后。
• 单克隆抗体：自包括单克隆抗体的先前治疗以来必须至少经过 3 个半衰期，或自上次单克隆抗体给药后已过去 28 天且与治疗相关的症状完全消失。
• 放射治疗：自任何照射以来必须至少经过 2 周；自颅脊髓放疗、131I-mIBG 治疗或大量骨髓照射（例如，> 50% 骨盆照射）后必须至少经过 6 周。
• 月经初潮后的女性参与者的尿液或血清妊娠试验必须呈阴性，并且必须愿意在研究期间进行额外的血清和尿液妊娠试验。
• 具有生殖潜力的女性或男性参与者必须同意在筛选时和整个研究治疗期间使用有效的避孕方法。

排除标准

怀孕或哺乳

• 孕妇或哺乳期妇女不会参与本研究。月经初潮后的女孩必须进行妊娠试验。除非他们同意使用两种避孕方法，否则具有生育潜力的男性或女性不得参与：医学上可接受的避孕方法（例如，男性或女性避孕套）和方案治疗期间的第二种避孕方法。女性患者在治疗期间和完成治疗后至少 7 个月内需要两种高效的避孕方法。建议有生殖潜能女性伴侣和/或怀孕伴侣的男性患者在治疗期间和最后一次给药后至少 4 个月内使用两种高效的避孕方法。
• 男性和女性参与者必须同意分别在第一剂研究药物后至 105 天和最后一剂研究药物后 45 天不捐献精子或卵子。被认为没有生育潜力的女性包括那些手术不育的女性（双侧输卵管切除术、双侧卵巢切除术或子宫切除术）。

• 辉瑞
• 易普生

• I 期：确定 Onivyde 联合 talazoparib（A 组）和 Onivyde 联合替莫唑胺（B 组）的 2 期推荐剂量 (RP2Ds)，用于儿童、青少年和年轻成人难治性或复发性实体恶性肿瘤。 [时间范围：大约21天]
  将使用第一周期剂量限制性毒性 (DLT) 来确定两个治疗组的 RP2D。 DLT 被定义为可能、可能或肯定归因于方案治疗的以下任何事件。
• II 期：评估 Onivyde 联合 talazoparib 和 Onivyde 联合替莫唑胺治疗难治性或复发性尤文肉瘤患者的无进展生存期 (PFS)。 [时间范围：自最后一名患者随机分配之日起五年内]
  该研究旨在比较 Onivyde 加 talazoparib 和 Onivyde 加替莫唑胺治疗难治性或复发性尤文肉瘤患者的无进展生存期 (PFS)。 PFS 定义为从随机化到疾病进展或死亡的时间，以较早者为准。

• I 期：为了描述 Onivyde 加 talazoparib（A 组）和 Onivyde 加替莫唑胺（B 组）治疗方案的安全性特征[时间范围：治疗结束时（最后一名参与者入组后最多 24 个月）]]
  安全性和耐受性将包括监测和记录所有 AE 和 SAE，这些 AE 和 SAE 以类型、频率、严重性、时间、严重性和与研究治疗的关系为特征。这些将被定性地报告出来。
• 表征 Onivyde 加 talazoparib（A 组）和 Onivyde 加替莫唑胺（B 组）的血浆药代动力学 [时间框架：第 1 周期结束时（每个周期为 21 天）]
  将提供血浆药物浓度和药代动力学参数的描述性统计。对于他拉唑帕尼：第 1 天和第 6 天的最大血浆浓度 (Cmax)；对于 Onivyde：第 1 天的最大血浆浓度 (Cmax)。
• 表征 Onivyde 加 talazoparib（A 组）和 Onivyde 加替莫唑胺（B 组）的血浆药代动力学 [时间框架：第 1 周期结束时（每个周期为 21 天）]
  将提供血浆药物浓度和药代动力学参数的描述性统计。对于 talazoparib：第 1 天和第 6 天的 Tmax；对于 Onivyde：第 1 天的 Tmax。
• 表征 Onivyde 加 talazoparib（A 组）和 Onivyde 加替莫唑胺（B 组）的血浆药代动力学 [时间范围：第 1 周期结束时（大约在最后一次参与者登记后 21 天）]
  将提供血浆药物浓度和药代动力学参数的描述性统计。对于 talazoparib 和 Onivyde：第 1 周期中的清除率 (CL)。
• 表征 Onivyde 加 talazoparib（A 组）和 Onivyde 加替莫唑胺（B 组）的血浆药代动力学 [时间范围：第 1 周期结束时（大约在最后一次参与者登记后 21 天）]
  将提供血浆药物浓度和药代动力学参数的描述性统计。对于 talazoparib：第 1 周期血浆浓度时间曲线下面积 (AUCtau (AUC24))。
• 表征 Onivyde 加 talazoparib（A 组）和 Onivyde 加替莫唑胺（B 组）的血浆药代动力学 [时间范围：第 1 周期结束时（大约在最后一次参与者登记后 21 天）]
  将提供血浆药物浓度和药代动力学参数的描述性统计。对于 talazoparib：周期 1 中的 Ctrough（预给药）。
• 表征 Onivyde 加 talazoparib（A 组）和 Onivyde 加替莫唑胺（B 组）的血浆药代动力学 [时间范围：第 1 周期结束时（大约在最后一次参与者登记后 21 天）]
  将提供血浆药物浓度和药代动力学参数的描述性统计。对于 Onivyde：第 1 周期血浆浓度时间曲线下面积 (AUCinf)。
• 表征 Onivyde 加 talazoparib（A 组）和 Onivyde 加替莫唑胺（B 组）的血浆药代动力学 [时间框架：第 1 周期结束时（每个周期为 21 天）]
  将提供血浆药物浓度和药代动力学参数的描述性统计。对于 Onivyde：第 1 天的半衰期 (t½)。
• 表征 Onivyde 加 talazoparib（A 组）和 Onivyde 加替莫唑胺（B 组）的血浆药代动力学 [时间框架：第 1 周期结束时（每个周期为 21 天）]
  对于 Onivyde：第 1 天的 Vd，将提供血浆药物浓度和药代动力学参数的描述性统计数据。
• 评估 Onivyde 加 talazoparib（A 组）和 Onivyde 加替莫唑胺（B 组）的抗肿瘤活性 [时间范围：随机化时直至评估各自的终点，至最后一名参与者入组后 4 个月]
  将提供第 4 周期客观反应率 (ORR) 的描述性统计。
• 评估 Onivyde 加 talazoparib（A 组）和 Onivyde 加替莫唑胺（B 组）的抗肿瘤活性 [时间范围：随机化时直至评估各自的终点，至最后一名参与者入组后 4 个月]
  将提供第 4 周期疾病控制率 (DCR) 的描述性统计。
• 评估 Onivyde 加 talazoparib（A 组）和 Onivyde 加替莫唑胺（B 组）的抗肿瘤活性 [时间范围：随机化时，直到最后一名参与者入组后 4 个月内评估各自的终点]
  将提供响应持续时间 (DoR) 的描述性统计数据。
• 评估 Onivyde 加 talazoparib（A 组）和 Onivyde 加替莫唑胺（B 组）的抗肿瘤活性 [时间范围：随机化时直至评估各自的终点，至最后一名参与者入组后 2 年]
  将提供描述性统计无事件生存 (EFS)。
• 评估 Onivyde 加 talazoparib（A 组）和 Onivyde 加替莫唑胺（B 组）的抗肿瘤活性 [时间范围：随机化时直至评估各自的终点，至最后一名参与者入组后 2 年]
  将提供总生存期 (OS) 的描述性统计数据。
• 第二阶段：描述治疗方案的毒性。 [时间范围：治疗结束时（在最后一名参与者登记后最多 24 个月）]
  安全性和耐受性将包括监测和记录所有 AE 和 SAE，这些 AE 和 SAE 以类型、频率、严重性、时间、严重性和与研究治疗的关系为特征。这些将被定性地报告出来。
• 描述 Onivyde 加 talazoparib（A 组）和 Onivyde 加替莫唑胺（B 组）的抗肿瘤活性 [时间范围：治疗结束时，至最后一名参与者入组后 24 个月]
  将提供第 4 周期客观反应率 (ORR) 的描述性统计。
• 描述 Onivyde 加 talazoparib（A 组）和 Onivyde 加替莫唑胺（B 组）的抗肿瘤活性 [时间范围：治疗结束时，至最后一名参与者入组后 24 个月]
  将提供第 4 周期疾病控制率 (DCR) 的描述性统计。
• 描述 Onivyde 加 talazoparib（A 组）和 Onivyde 加替莫唑胺（B 组）的抗肿瘤活性 [时间范围：治疗结束时，至最后一名参与者入组后 24 个月]
  将提供响应持续时间 (DoR) 的描述性统计数据。
• 描述 Onivyde 加 talazoparib（A 组）和 Onivyde 加替莫唑胺（B 组）的抗肿瘤活性 [时间范围：治疗结束时，最后一名参与者随机分组后最多 5 年]
  将提供无事件生存 (EFS) 的描述性统计。
• 描述 Onivyde 加 talazoparib（A 组）和 Onivyde 加替莫唑胺（B 组）的抗肿瘤活性 [时间范围：治疗结束时，最后一名参与者随机分组后最多 5 年]
  将提供总生存期 (OS) 的描述性统计数据。
• 表征 Onivyde 和 talazoparib 在患有难治性或复发性尤文肉瘤的儿童、青少年和年轻成人中的血浆药代动力学特征。 [时间范围：在周期 1 结束时（每个周期为 21 天）]
  将提供血浆药物浓度和药代动力学参数的描述性统计。对于他拉唑帕尼：第 1 天和第 6 天的最大血浆浓度 (Cmax)；对于 Onivyde：第 1 天的最大血浆浓度 (Cmax)。
• 表征 Onivyde 和 talazoparib 在患有难治性或复发性尤文肉瘤的儿童、青少年和年轻成人中的血浆药代动力学特征。 [时间范围：在周期 1 结束时（每个周期为 21 天）]
  将提供血浆药物浓度和药代动力学参数的描述性统计。对于 talazoparib：第 1 天和第 6 天的 Tmax；对于 Onivyde：第 1 天的 Tmax。
• 表征 Onivyde 和 talazoparib 在患有难治性或复发性尤文肉瘤的儿童、青少年和年轻成人中的血浆药代动力学特征。 [时间范围：在第 1 周期结束时（最后一次参与者注册后大约 21 天）
  将提供血浆药物浓度和药代动力学参数的描述性统计。对于 talazoparib 和 Onivyde：第 1 周期中的清除率 (CL)。
• 表征 Onivyde 和 talazoparib 在患有难治性或复发性尤文肉瘤的儿童、青少年和年轻成人中的血浆药代动力学特征。 [时间范围：在第 1 周期结束时（最后一次参与者注册后大约 21 天）]
  将提供血浆药物浓度和药代动力学参数的描述性统计。对于 talazoparib：第 1 周期血浆浓度时间曲线下面积 (AUCtau (AUC24))。
• 表征 Onivyde 和 talazoparib 在患有难治性或复发性尤文肉瘤的儿童、青少年和年轻成人中的血浆药代动力学特征。 [时间范围：在第 1 周期结束时（最后一次参与者注册后大约 21 天）]
  将提供血浆药物浓度和药代动力学参数的描述性统计。对于 talazoparib：周期 1 中的 Ctrough（预给药）。
• 表征 Onivyde 和 talazoparib 在患有难治性或复发性尤文肉瘤的儿童、青少年和年轻成人中的血浆药代动力学特征 [时间范围：在第 1 周期结束时（最后一次参与者登记后大约 21 天）]
  将提供血浆药物浓度和药代动力学参数的描述性统计。对于 Onivyde：第 1 周期血浆浓度时间曲线下面积 (AUCinf)。
• 表征 Onivyde 和 talazoparib 在患有难治性或复发性尤文肉瘤的儿童、青少年和年轻成人中的血浆药代动力学特征。 [时间范围：在周期 1 结束时（每个周期为 21 天）]
  将提供血浆药物浓度和药代动力学参数的描述性统计。对于 Onivyde：第 1 天的半衰期 (t½)。
• 表征 Onivyde 和 talazoparib 在患有难治性或复发性尤文肉瘤的儿童、青少年和年轻成人中的血浆药代动力学特征。 [时间范围：在周期 1 结束时（每个周期为 21 天）]
  对于 Onivyde：第 1 天的 Vd，将提供血浆药物浓度和药代动力学参数的描述性统计数据。

本研究的 I 期部分是为儿童或青少年和年轻人 (AYA) 设计的，他们被诊断为实体瘤复发（治疗后复发）或难治性（从未完全消失）。该试验将测试 2 种治疗组合，参与者将被随机分配到 A 组或 B 组。I 期研究的目的是确定每个组中给予的治疗组合的最高耐受剂量。

在 A 组中，患有复发性或难治性实体瘤的儿童和 AYA 将接受两种称为 Onivyde 和 talazoparib 的药物。 Onivyde 的作用是破坏癌细胞的 DNA，而 talazoparib 的作用是在癌细胞受损后阻断 DNA 的修复。通过破坏肿瘤 DNA 并阻止修复，癌细胞可能会死亡。在 B 组中，患有复发性或难治性实体瘤的儿童和 AYA 将接受两种称为 Onivyde 和替莫唑胺的药物。这两种药物都通过破坏可能导致肿瘤死亡的癌症信号的 DNA 起作用。

一旦在 Arm A 和 Arm B 中达到最高剂量，“扩展臂”就会打开。扩展臂以 I 期研究中达到的最高剂量治疗更多患有复发性或难治性实体瘤的儿童和 AYA。扩展臂的目标是查看儿童和 AYA 复发性或难治性实体瘤的肿瘤是否消失。将有3个“扩展臂”。在 A1 组中，患有复发性或难治性实体瘤（尤文肉瘤除外）的儿童和 AYA 将接受 Onivyde 和 talazoparib。在 A2 组中，患有复发性或难治性实体瘤的儿童和 AYA，其肿瘤在修复 DNA 方面存在问题（由他们的医生确定），将接受 Onivyde 和 talazoparib。在 B1 组中，患有复发性或难治性实体瘤（尤文肉瘤除外）的儿童和 AYA 将接受 Onivyde 和替莫唑胺。

一旦确定了 A 组和 B 组中使用的最高药物剂量，将开始一项 II 期研究，用于患有尤文肉瘤的儿童或年轻人，这些儿童或年轻人在初步诊断后接受治疗后复发或难治。该试验将在 A 组和 B 组中测试相同的 2 种治疗组合。在 II 期，一名尤文肉瘤参与者将被随机分配接受 A 组或 B 组的治疗。

ONITT（ONIvyde、Talazoparib、Temozolomide）是一项 I/II 期研究，将评估两种治疗方案；纳米脂质体伊立替康 (nal-IRN, Onivyde) 加 talazoparib (TAL) 和 Onivyde (ONI) 加替莫唑胺 (TMZ) 用于治疗复发性或难治性 (RR) 尤文肉瘤。剂量发现 I 期研究将对复发性或难治性实体瘤患者开放。患者将被分配接受 ONI 加 TAL（A 组）或 ONI 加 TMZ（B 组）。一旦确定了 Arm A 和 Arm B 的推荐 II 期剂量 (RP2D)，扩展队列 (A1、B1) 将在 RP2D 开放，以招募非尤文肉瘤实体瘤患者。对于具有同源重组修复缺陷的患者，将有一个额外的 Arm A 扩展队列 (A2)。同时，II 期研究将对 RR 尤文肉瘤患者开放。在 II 期研究中，RR 尤文肉瘤患者将随机接受 ONI 加 TAL 或 ONI 加 TMZ。主要终点将是无进展生存期（PFS）。当预期具有优势时，将使用双臂非劣效设计将 II 期研究中两个治疗臂的 PFS 相互比较。

I 期主要目标 确定 Onivyde 联合 talazoparib（A 组）和 Onivyde 联合替莫唑胺（B 组）的 2 期推荐剂量（RP2Ds），用于治疗难治性或复发性实体恶性肿瘤的儿童、青少年和年轻成人。

第一阶段次要目标

• 为了表征药物方案的安全性，Onivyde 加 talazoparib（A 组）和 Onivyde 加替莫唑胺（B 组）。
• 表征 Onivyde 和 talazoparib 在患有难治性或复发性实体恶性肿瘤的儿童、青少年和年轻成人中的血浆药代动力学 (PK)。
• 评估 Onivyde 加 talazoparib 和 Onivyde 加替莫唑胺的抗肿瘤活性。

第一阶段探索目标

• 描述 UGT1A1 基因型状态与毒性和反应之间的关系。
• 描述生殖系和肿瘤的分子特征，包括评估同源重组基因的突变及其与复发性或难治性实体瘤患者治疗反应的可能关联。
• 测量不同时间点的ctDNA并评估其与治疗反应的关系。
• 描述 Onivyde 加 talazoparib 和 Onivyde 加替莫唑胺组合在扩展队列中治疗的儿童、青少年和年轻成人中确定的 RP2D 的安全性。
• 描述 talazoparib 液体混悬液在无法吞咽胶囊的儿童中的适口性和易用性。

第二阶段主要目标

• 比较 Onivyde 加 talazoparib 和 Onivyde 加替莫唑胺治疗难治性或复发性尤文肉瘤患者的无进展生存期 (PFS)。

第二阶段次要目标

• 描述治疗方案的毒性。
• 描述接受 Onivyde 加 talazoparib 和 Onivyde 加替莫唑胺的患者的客观缓解率 (ORR)、第 4 个周期后的疾病控制率 (DCR)、缓解持续时间 (DoR)、无事件生存期 (EFS) 和总生存期 (OS)。
• 表征 Onivyde 和 talazoparib 在患有难治性或复发性尤文肉瘤的儿童、青少年和年轻成人中的血浆药代动力学。

第二阶段探索目标

• 描述 UGT1A1 基因型状态与毒性和反应之间的关系。
• 描述生殖系和肿瘤的分子特征，包括评估同源重组基因的突变及其与复发性或难治性尤文肉瘤患者化疗反应的可能关联。
• 描述不同时间点的ctDNA及其与治疗反应的关系。
• 描述 talazoparib 液体混悬液在无法吞咽胶囊的儿童中的适口性和易用性。

I 期研究的 I 期部分将包括 2 个独立的治疗组，A 组和 B 组。A 组将评估 Onivyde 加 talazoparib (ONI + TAL)。 Arm B 将评估 Onivyde 加替莫唑胺 (ONI + TMZ)。两项 I 期研究都将对符合资格标准的复发性或难治性实体瘤患者开放。在 A 组中，患者将在第 1 天和第 8 天接受静脉注射 Onivyde。他们将在第 1 天接受两次口服 talazoparib，然后在第 2-6 天每天接受一次。在 B 组中，患者将在第 1 天和第 8 天接受静脉注射 Onivyde。他们将在第 1-5 天每天接受口服替莫唑胺。药代动力学测试将在周期 1 期间进行。治疗可能会持续长达 24 个月。肿瘤评估将在基线进行，并在第 2、4、6 个周期后重复，然后每 4 个周期重复一次，以评估疾病状态。如果在任何指定的疾病评估时间点，患者的反应优于先前的反应（即第 2 周期评估的 SD，然后是第 4 周期评估的 PR），则建议在 28 天后进行中期疾病评估以确认反应。如果有证据表明疾病进展或药物相关的剂量限制性毒性需要从治疗中去除，则将停止治疗。在整个研究参与过程中将持续监测安全性和耐受性。

II 期 在 I 期剂量发现研究完成后，符合资格标准的复发性或难治性尤文肉瘤患者将有资格随机进入 II 期研究。 Arm A 将评估 Onivyde 加 talazoparib (ONI + TAL)。 Arm B 将评估 Onivyde 加替莫唑胺 (ONI + TMZ)。在 A 组中，患者将在第 1 天和第 8 天接受静脉注射 Onivyde。他们将在第 1 天接受两次口服 talazoparib，然后在第 2-6 天每天接受一次。在 B 组中，患者将在第 1 天和第 8 天接受静脉注射 Onivyde。他们将在第 1-5 天每天接受口服替莫唑胺。药代动力学测试将在周期 1 期间进行。治疗可能会持续长达 24 个月。将在基线时进行肿瘤评估，并在第 2、4、6 个周期后重复，然后每 4 个周期重复一次，以评估疾病状态。如果在任何指定的疾病评估时间点，患者的反应优于先前的反应（即第 2 周期评估的 SD，然后是第 4 周期评估的 PR），则建议在 28 天后进行中期疾病评估以确认反应。如果有证据表明疾病进展和/或出现不允许继续治疗的任何其他状况或需要从试验中去除的类似毒性，则将停止治疗。在整个研究参与过程中将持续监测安全性和耐受性。

样本量：在剂量递增的 I 期研究中，每组大约 18 名患者将入组，总共 36 名患者。剂量扩展 I 期研究将包括 3 个治疗组。 Arm A 将有 2 个剂量扩展队列，包括 1) 非 ES 实体瘤队列 (A1) 和 2) DNA 修复缺陷/突变队列 (A2)。 Arm B 将有 1 个剂量扩展队列，包括非 ES 实体瘤 (B1)。每个扩展治疗队列将招募大约 12 名患者，总共 36 名患者。在 II 期研究中，每组将招募 44 名患者，总共 88 名患者。

• 复发性实体瘤
• 复发性尤文肉瘤
• 复发性肝母细胞瘤
• 复发性恶性生殖细胞肿瘤
• 复发性恶性肿瘤
• 复发性神经母细胞瘤
• 复发性骨肉瘤
• 复发性外周原始神经外胚层肿瘤
• 复发性横纹肌瘤
• 复发性横纹肌肉瘤
• 复发性软组织肉瘤
• 复发性肾母细胞瘤
• 难治性尤文肉瘤
• 难治性肝母细胞瘤
• 难治性恶性生殖细胞肿瘤
• 难治性恶性肿瘤
• 难治性神经母细胞瘤
• 难治性骨肉瘤
• 难治性外周原始神经外胚层肿瘤
• 难治性横纹肌瘤
• 难治性横纹肌肉瘤
• 难治性软组织肉瘤

• 药物：奥尼维德
  在第 1 天和第 8 天静脉注射
  其他名称：纳米脂质体伊立替康
• 药物：他拉唑帕利
  在第 1 天口服两次（每日最大摄入量为 1000 微克/天），然后在第 2-6 天每天口服
  其他名称：

  • 第 673 章
  • 塔尔泽纳
• 药物：替莫唑胺
  在第 1-5 天每天给药一次。
  其他名称：Temodar、Temodal

• 有源比较器：（A 臂）ONI 加 TAL
  I/II 期研究将评估治疗方案；纳米脂质体伊立替康（nal-IRN，Onivyde）加 talazoparib (TAL)
  干预措施：

  • 药物：奥尼维德
  • 药物：他拉唑帕利
• 有源比较器：（B 臂）ONI 加 TMZ
  I/II 期研究将评估治疗方案； Onivyde (ONI) 加替莫唑胺 (TMZ)
  干预措施：

  • 药物：奥尼维德
  • 药物：替莫唑胺

纳入标准

患者在参加研究时必须 > 12 个月且 < 30 岁。

第一阶段

• 不适合根治性治疗的难治性或复发性非中枢神经系统 (CNS) 实体瘤患者符合资格。患者必须在最初诊断时或复发时进行了恶性肿瘤的组织学验证。符合扩展队列 A2 条件的患者将包括患有难治性或复发性非 CNS 实体瘤的非 ES 患者，其中生殖系或体细胞基因发生有害改变，这些基因涉及 HR 修复和 DSB 信号、种系或体细胞，并通过先前进行的综合测序评估在 CLIA 批准（或同等）的设施中。

第二阶段

• 难治性或复发性尤文肉瘤患者（在完成一线治疗期间或之后）。难治性疾病定义为一线治疗期间或一线治疗完成后 12 周内出现进展。复发性疾病包括接受一线治疗并在完成一线治疗后>12 周的任何时间点出现疾病进展的患者。
• 患者在初始诊断时必须具有 EWSR1-FLI1 易位或其他 EWS 重排的尤文肉瘤组织学诊断。强烈鼓励在疾病复发时重复活检，但不要求/强制要求入组。

疾病状态

• 患者必须有可测量或可评估的疾病（定义见第 7.0 节）。可测量的疾病包括可通过横断面成像 (RECIST) 评估的软组织疾病。没有可测量的软组织成分或骨髓疾病的骨病患者仅符合 1 期和 2 期研究的资格，但不会包括在 OR 终点中。
• 表现水平：Karnofsky > 50%（对于 > 16 岁的患者）和 Lansky > 50%（对于 < 16 岁的患者）。因瘫痪而无法行走但坐在轮椅上的患者将被视为可以走动以评估表现评分。

既往治疗

已接受基于伊立替康或基于替莫唑胺的方案的先前治疗的 I 期患者符合资格。既往接受过 talazoparib 以外的 PARP 抑制剂治疗的患者符合条件。

第二阶段

• 患者应接受一线治疗并出现难治性或复发性疾病（首次复发）。
• 器官功能：必须具有由以下参数定义的足够的器官和骨髓功能：
• 未转移至骨髓的实体瘤患者：
• 外周绝对中性粒细胞计数 (ANC) >1,000/mm3 (1x109/L)
• 血小板计数 > 75,000/mm3 (75x109/L)（入组后 7 天内未输血）
• 血红蛋白 > 9 g/dL（有或没有支持）

在 I 期研究中，实体瘤转移到骨髓或骨髓细胞不足定义为至少一个骨髓部位 <30% 细胞数量的患者将有资格参加研究，但他们将无法评估血液学毒性。这些患者不能对红细胞或血小板输注无效。每组 3 名患者中至少有 2 名（在 I 期研究中）必须可评估血液学毒性。如果在任何剂量水平观察到剂量限制性血液学毒性，则在该剂量水平下入组的所有后续患者必须可评估血液学毒性。

• 足够的肾功能定义为：肌酐清除率或放射性同位素 GFR > 60ml/min/1.73m2 或基于年龄/性别的血清肌酐最大值：年龄 6 个月至 <1 岁，肌酐 0.4； 1 至 < 2 岁，肌酐 0.6； 2 < 6 岁，肌酐 0.8； 6 < 10 岁，肌酐 1； 10 至 <13 岁，肌酐 1.2； 13 至 < 16 岁 肌酐 1.5（男性）或 1.4（女性）； > 16 岁，肌酐 1.7（男性）1.4（女性）
• 足够的肝功能定义为：正常肝功能定义为 SGPT (ALT) 浓度 <5x 机构 ULN，总胆红素浓度 <2x 机构 ULN 年龄，以及血清白蛋白 > 2g/dL。
• 足够的肺功能定义为静息时没有呼吸困难的证据，并且如果有确定的临床指征，脉搏血氧饱和度 > 94%。不需要肺功能测试。
• 在进入本研究之前，患者必须已从化疗、免疫治疗、手术或放疗的急性毒性作用中完全康复：
• 骨髓抑制化疗：患者在参加本研究后 3 周内未接受骨髓抑制化疗（如果之前接受过骨髓抑制治疗，则为 8 周）。
• 造血生长因子：自生长因子治疗完成后必须至少经过 7 天。接受聚乙二醇非格司亭后必须至少经过 14 天。
• 生物制剂（抗肿瘤剂）：生物制剂治疗完成后必须至少经过 7 天。对于已知不良事件发生在给药后 7 天之后的药物，必须将入组前的这段时间延长到已知不良事件发生的时间之后。
• 单克隆抗体：自包括单克隆抗体的先前治疗以来必须至少经过 3 个半衰期，或自上次单克隆抗体给药后已过去 28 天且与治疗相关的症状完全消失。
• 放射治疗：自任何照射以来必须至少经过 2 周；自颅脊髓放疗、131I-mIBG 治疗或大量骨髓照射（例如，> 50% 骨盆照射）后必须至少经过 6 周。
• 月经初潮后的女性参与者的尿液或血清妊娠试验必须呈阴性，并且必须愿意在研究期间进行额外的血清和尿液妊娠试验。
• 具有生殖潜力的女性或男性参与者必须同意在筛选时和整个研究治疗期间使用有效的避孕方法。

排除标准

怀孕或哺乳

• 孕妇或哺乳期妇女不会参与本研究。月经初潮后的女孩必须进行妊娠试验。除非他们同意使用两种避孕方法，否则具有生育潜力的男性或女性不得参与：医学上可接受的避孕方法（例如，男性或女性避孕套）和方案治疗期间的第二种避孕方法。女性患者在治疗期间和完成治疗后至少 7 个月内需要两种高效的避孕方法。建议有生殖潜能女性伴侣和/或怀孕伴侣的男性患者在治疗期间和最后一次给药后至少 4 个月内使用两种高效的避孕方法。
• 男性和女性参与者必须同意分别在第一剂研究药物后至 105 天和最后一剂研究药物后 45 天不捐献精子或卵子。被认为没有生育潜力的女性包括那些手术不育的女性（双侧输卵管切除术、双侧卵巢切除术或子宫切除术）。

• 辉瑞
• 易普生