• 肿瘤反应时间 (TTR) [时间范围：最多 33 个月]
  对于已确认客观反应（CR 或 PR）的患者，定义为从研究治疗的第一次给药到首次记录客观肿瘤反应的时间
• 累积客观反应发生率 [时间范围：最多 33 个月]
  定义为研究治疗后具有客观反应（CR 或 PR）的患者的累积比例。将在每个时间段结束时确定 OR 患者的累积数量，然后计算累积发生率。
• 响应持续时间 (DOR) [时间范围：最多 33 个月]
  对于已确认客观反应（CR 或 PR）的患者，定义为从首次记录客观肿瘤反应到首次记录客观肿瘤进展或由于任何原因导致死亡的时间，以先发生者为准。 DR 将使用 Kaplan-Meier 方法和描述性统计进行分析。
• 无进展生存期 (PFS) [时间范围：最多 33 个月]
  定义为从研究治疗的第一次给药到 RECIST v1.1 进展或因任何原因死亡的日期，以先发生者为准。 PFS 将使用 Kaplan-Meier 方法和描述性统计进行分析。
• 总生存期 (OS) [时间范围：最多 33 个月]
  定义为从研究治疗的第一次给药到死亡日期的时间。将使用 Kaplan-Meier 方法和描述性统计分析 OS。
• 根据 NCI CTCAE（5.0 版）评估的治疗相关不良事件的参与者人数 [时间范围：第一个治疗日至死亡长达 33 个月]
  NCI CTCAE（5.0 版）不良事件标准
• CELsignia 评分和客观反应 [时间范围：最多 33 个月]
  将评估定量 CELsignia 评分和 OR 之间的相关性，以评估不同的临界值和相应的治疗反应。 CELsignia HER2 通路活性测试
• CELsignia 分数和 CB [时间范围：最多 33 个月]
  将评估定量 CELsignia 评分和 CB 之间的相关性，以评估不同的临界值和相应的治疗反应。 （CELsignia HER2 通路活性测试）
• CELsignia 评分和无进展生存期 [时间范围：最多 33 个月]
  将评估定量 CELsignia 评分与 PFS 之间的相关性，以评估不同的临界值和相应的治疗反应。 （CELsignia HER2 通路活性测试）
• CELsignia 评分和血浆分子改变 [时间范围：最多 33 个月]
  定量 CELsignia 评分与血浆分子改变之间的相关性，尤其是 HER2 突变。 ( CELsignia HER2 通路活性测试)

这是一项 2 期开放标签、多中心非随机干预研究，旨在评估来那替尼加氟维司群联合治疗先前治疗过的转移性 HR 阳性、HER2 阴性乳腺癌的安全性和有效性。

• 本研究涉及研究药物来那替尼
• 标准护理药物氟维司群

• 研究性研究程序包括筛选资格和研究治疗，包括评估和随访。

  • 本研究涉及研究药物来那替尼
  • 标准护理药物氟维司群
• 预计约有25人将参与这项研究。
• 这项研究是一项 II 期临床试验。 II 期临床试验测试研究药物的安全性和有效性，以了解该药物是否对治疗特定疾病有效。 “研究性”表示正在研究该药物。
• 美国食品和药物管理局 (FDA) 尚未批准 Neratinib 用于这种特定疾病，但已批准用于其他用途。
• FDA 已批准 Fulvestrant 作为该疾病的治疗选择。氟维司群是将要使用的标准护理药物。

• IV期（转移性）乳腺癌
• 转移性乳腺癌
• ER 阳性乳腺癌
• PR 阳性乳腺癌
• HER2 阴性乳腺癌
• 浸润性乳腺癌

• 药物：那拉替尼
  来那替尼将按照连续的每日给药方案每天一次口服给药，即给药不中断。每个协议的剂量
  其他名称：Nerlynx
• 药物：氟维司群
  Fulvestrant 将在第一个 28 天周期内每两周注射一次，此后每 4 周注射一次，按方案给药
  其他名称：Faslodex

纳入标准：

• 成人（≥ 18 岁）。
• 组织学或细胞学证实的 IV 期（转移性）乳腺癌。对于没有组织学证实的 IV 期（转移性）乳腺癌来源文件但已知转移性乳腺癌的患者，需要获得 PI 批准。
• 参与者必须具有活组织检查证实的 HR+，即 ER 阳性 (ER+) 和/或 PR 阳性 (PR+)、HER2 未扩增（阴性）、浸润性乳腺癌。 ER、PR 和 HER2 阳性将根据机构（本地）测试确定，本试验的 HR+/HER2 未扩增（阴性）状态根据 2020 ASCO/CAP 指南确定，在活检/手术标本中分析 ER/PR/ HER2。可以考虑根据更新的 ASCO/CAP 2020 指南具有“ER 或 PR 低阳性”（<10%）的患者。确认足够（15-20 个未染色的载玻片以 5-10 μm 或 1 块切割）存档组织（主要或转移）在进入研究之前需要。如果没有足够的组织，则需要在进入研究之前获得 PI 批准。
• 既往接受过不超过三种既往化疗方案（对既往基于内分泌的方案（包括 CDK4/6i 和 PI3K 通路抑制剂）或免疫疗法没有限制）。对于在（新）辅助治疗期间/12 个月内出现疾病复发的患者，（新）辅助治疗将作为该标准的一种先前方案。放射治疗或局部治疗/手术不会算作此标准的先前方案。仅在一个周期期间/之后和/或由于不良反应而没有疾病进展的患者将不将该治疗/方案计为该标准的先前方案。抗体药物偶联物和 PARP 抑制剂治疗将算作该标准的化疗方案。
• 基于 CELsignia 测试（单独的预筛选测试）结果的过度活跃的 HER2 信号活动。

• 患有局部晚期或转移性 BC 的绝经后妇女。患者必须是以下情况之一的绝经后妇女：

  • 女性 > 60 岁或

  • 女性 ≤ 60 岁，且符合以下任一条件：

    • 根据机构标准，绝经后范围内的 LH 和 FSH 水平
    • s/p 术后双侧卵巢切除术
• 根据机构标准，使用促性腺激素释放激素激动剂（在研究期间继续使用）和绝经后范围内的雌二醇水平的绝经前/围绝经期妇女。
• ECOG 表现状态 = 0-2
• 根据 RECIST 1.1 版可测量的疾病。
• 理解并愿意接受组织活检以进行 HER2 检测（CELsignia 检测）。患者在执行任何筛查程序之前已签署知情同意书 (ICF)，并且能够遵守协议要求。
• 治疗（化疗、靶向治疗、免疫治疗和/或放射治疗）或大手术后至少 2 周，并在随机化前从所有急性毒性中恢复。 （来自先前抗癌药物的不良事件需要为 1 级或更低；允许 2 级脱发或神经病变' target='_blank'>周围神经病变）。

• 患者具有足够的骨髓和器官功能，如筛选时以下实验室值所定义：

  • 中性粒细胞绝对计数≥ 1.5 × 109/L
  • 血小板≥ 75 × 109/L
  • 血红蛋白 ≥ 9.0 g/dL（允许输血）
  • 印度卢比≤1.5
  • GFR 或肌酐清除率 ≥50 mL/min（允许）
  • 在没有肝转移的情况下，丙氨酸氨基转移酶 (ALT) 和天冬氨酸氨基转移酶 (AST) <2.5 x ULN。如果患者有肝转移，ALT 和 AST <5 x ULN。
  • 有充分记录的吉尔伯特综合征患者的总胆红素≤1.5.0 x ULN，或直接胆红素≤3 x ULN。

排除标准：

• 曾接受过来那替尼或任何针对转移性疾病的抗 HER2 治疗的参与者将不符合资格。之前接受过氟维司群（或任何其他内分泌治疗）的参与者将符合资格。具有已知 HER2 激活突变（血浆和/或基于组织的基因分型）的患者将不符合资格。
• 患有增加/进行性中枢神经系统转移性疾病的参与者。无症状或稳定 CNS 转移的患者符合条件，前提是转移在放射学上无进展至少两周，并且患者没有积极服用类固醇（超过 20 毫克泼尼松或等效剂量）。
• 不受控制的并发疾病，包括但不限于持续或活动性感染、有症状的心力衰竭' target='_blank'>充血性心力衰竭、不稳定型心绞痛、心律失常或会限制遵守研究要求的精神疾病/社交情况。患者胃肠道 (GI) 功能受损或胃肠道疾病可能会显着改变研究药物的吸收（例如，溃疡性疾病、无法控制的恶心、呕吐、腹泻、吸收不良综合征或小肠切除术）。

• 具有临床意义的、不受控制的心脏病和/或心脏复极异常，包括以下任何一种：

  • 研究开始前 6 个月内有心绞痛、症状性心包炎、冠状动脉旁路移植术 (CABG) 或心肌梗塞病史。
  • 已知 LVEF <50%（通过 ECHO 或 MUGA）和/或已知记录的心肌病。

  • 心力衰竭病史、显着/症状性心动过缓、长 QT 综合征、特发性猝死或先天性长 QT 综合征家族史或以下任何一种：

    • 已知有延长 QT 间期或诱发尖端扭转性扭转的风险。
    • 筛查时，QTcF >470 筛查心电图。
• 接受联合抗逆转录病毒治疗的 HIV 阳性参与者不符合资格。当接受骨髓抑制治疗时，这些参与者发生致命感染的风险会增加。将在需要时对接受联合抗逆转录病毒治疗的参与者进行适当的研究。
• 孕妇被排除在本研究之外，因为研究药物在孕妇中的安全性尚未确定。

• 有生育能力的女性，定义为生理上能够怀孕的所有女性或可育男性，除非她们在整个研究期间和研究药物停药后使用高效避孕方法（女性至 7 个月，男性至 4 个月，学后）。男性患者在治疗期间和最后一次给药后 6 个月内不应捐献精子。如果女性有 12 个月的自然（自发性）闭经并具有适当的临床特征（例如适合年龄、有血管舒缩症状）或接受过双侧卵巢切除术（有或没有子宫切除术）或输卵管至少六周前结扎。在单纯卵巢切除的情况下，只有通过后续激素水平评估确认女性的生殖状态，才认为她没有生育潜力。高效的避孕方法包括：

  • 当这符合患者的首选和惯常生活方式时，完全禁欲。定期禁欲（例如，日历、排卵、有症状、排卵后方法）和停药是不可接受的避孕方法。
  • 在接受研究治疗前至少 6 周进行过女性绝育术（曾进行过双侧卵巢切除术，伴或不伴子宫切除术）、全子宫切除术或输卵管结扎术。在单独切除卵巢的情况下，只有通过后续激素水平评估确认女性的生殖状态
  • 使用口服、注射或植入的激素避孕方法，或放置宫内节育器 (IUD) 或宫内节育系统 (IUS)，或具有相当功效的其他形式的激素避孕（失败率 <1%），例如激素阴道环或透皮激素避孕。
  • 在使用口服避孕药的情况下，女性应该在服用研究治疗药物之前至少 3 个月保持稳定。注意：虽然允许使用口服避孕药，但由于药物相互作用的未知影响，它们应与屏障避孕方法结合使用。

• 塞尔库蒂
• 彪马生物技术公司

• 肿瘤反应时间 (TTR) [时间范围：最多 33 个月]
  对于已确认客观反应（CR 或 PR）的患者，定义为从研究治疗的第一次给药到首次记录客观肿瘤反应的时间
• 累积客观反应发生率 [时间范围：最多 33 个月]
  定义为研究治疗后具有客观反应（CR 或 PR）的患者的累积比例。将在每个时间段结束时确定 OR 患者的累积数量，然后计算累积发生率。
• 响应持续时间 (DOR) [时间范围：最多 33 个月]
  对于已确认客观反应（CR 或 PR）的患者，定义为从首次记录客观肿瘤反应到首次记录客观肿瘤进展或由于任何原因导致死亡的时间，以先发生者为准。 DR 将使用 Kaplan-Meier 方法和描述性统计进行分析。
• 无进展生存期 (PFS) [时间范围：最多 33 个月]
  定义为从研究治疗的第一次给药到 RECIST v1.1 进展或因任何原因死亡的日期，以先发生者为准。 PFS 将使用 Kaplan-Meier 方法和描述性统计进行分析。
• 总生存期 (OS) [时间范围：最多 33 个月]
  定义为从研究治疗的第一次给药到死亡日期的时间。将使用 Kaplan-Meier 方法和描述性统计分析 OS。
• 根据 NCI CTCAE（5.0 版）评估的治疗相关不良事件的参与者人数 [时间范围：第一个治疗日至死亡长达 33 个月]
  NCI CTCAE（5.0 版）不良事件标准
• CELsignia 评分和客观反应 [时间范围：最多 33 个月]
  将评估定量 CELsignia 评分和 OR 之间的相关性，以评估不同的临界值和相应的治疗反应。 CELsignia HER2 通路活性测试
• CELsignia 分数和 CB [时间范围：最多 33 个月]
  将评估定量 CELsignia 评分和 CB 之间的相关性，以评估不同的临界值和相应的治疗反应。 （CELsignia HER2 通路活性测试）
• CELsignia 评分和无进展生存期 [时间范围：最多 33 个月]
  将评估定量 CELsignia 评分与 PFS 之间的相关性，以评估不同的临界值和相应的治疗反应。 （CELsignia HER2 通路活性测试）
• CELsignia 评分和血浆分子改变 [时间范围：最多 33 个月]
  定量 CELsignia 评分与血浆分子改变之间的相关性，尤其是 HER2 突变。 ( CELsignia HER2 通路活性测试)

这是一项 2 期开放标签、多中心非随机干预研究，旨在评估来那替尼加氟维司群联合治疗先前治疗过的转移性 HR 阳性、HER2 阴性乳腺癌的安全性和有效性。

• 本研究涉及研究药物来那替尼
• 标准护理药物氟维司群

• 研究性研究程序包括筛选资格和研究治疗，包括评估和随访。

  • 本研究涉及研究药物来那替尼
  • 标准护理药物氟维司群
• 预计约有25人将参与这项研究。
• 这项研究是一项 II 期临床试验。 II 期临床试验测试研究药物的安全性和有效性，以了解该药物是否对治疗特定疾病有效。 “研究性”表示正在研究该药物。
• 美国食品和药物管理局 (FDA) 尚未批准 Neratinib 用于这种特定疾病，但已批准用于其他用途。
• FDA 已批准 Fulvestrant 作为该疾病的治疗选择。氟维司群是将要使用的标准护理药物。

• IV期（转移性）乳腺癌
• 转移性乳腺癌
• ER 阳性乳腺癌
• PR 阳性乳腺癌
• HER2 阴性乳腺癌
• 浸润性乳腺癌

• 药物：那拉替尼
  来那替尼将按照连续的每日给药方案每天一次口服给药，即给药不中断。每个协议的剂量
  其他名称：Nerlynx
• 药物：氟维司群
  Fulvestrant 将在第一个 28 天周期内每两周注射一次，此后每 4 周注射一次，按方案给药
  其他名称：Faslodex

纳入标准：

• 成人（≥ 18 岁）。
• 组织学或细胞学证实的 IV 期（转移性）乳腺癌。对于没有组织学证实的 IV 期（转移性）乳腺癌来源文件但已知转移性乳腺癌的患者，需要获得 PI 批准。
• 参与者必须具有活组织检查证实的 HR+，即 ER 阳性 (ER+) 和/或 PR 阳性 (PR+)、HER2 未扩增（阴性）、浸润性乳腺癌。 ER、PR 和 HER2 阳性将根据机构（本地）测试确定，本试验的 HR+/HER2 未扩增（阴性）状态根据 2020 ASCO/CAP 指南确定，在活检/手术标本中分析 ER/PR/ HER2。可以考虑根据更新的 ASCO/CAP 2020 指南具有“ER 或 PR 低阳性”（<10%）的患者。确认足够（15-20 个未染色的载玻片以 5-10 μm 或 1 块切割）存档组织（主要或转移）在进入研究之前需要。如果没有足够的组织，则需要在进入研究之前获得 PI 批准。
• 既往接受过不超过三种既往化疗方案（对既往基于内分泌的方案（包括 CDK4/6i 和 PI3K 通路抑制剂）或免疫疗法没有限制）。对于在（新）辅助治疗期间/12 个月内出现疾病复发的患者，（新）辅助治疗将作为该标准的一种先前方案。放射治疗或局部治疗/手术不会算作此标准的先前方案。仅在一个周期期间/之后和/或由于不良反应而没有疾病进展的患者将不将该治疗/方案计为该标准的先前方案。抗体药物偶联物和 PARP 抑制剂治疗将算作该标准的化疗方案。
• 基于 CELsignia 测试（单独的预筛选测试）结果的过度活跃的 HER2 信号活动。

• 患有局部晚期或转移性 BC 的绝经后妇女。患者必须是以下情况之一的绝经后妇女：

  • 女性 > 60 岁或

  • 女性 ≤ 60 岁，且符合以下任一条件：

    • 根据机构标准，绝经后范围内的 LH 和 FSH 水平
    • s/p 术后双侧卵巢切除术
• 根据机构标准，使用促性腺激素释放激素激动剂（在研究期间继续使用）和绝经后范围内的雌二醇水平的绝经前/围绝经期妇女。
• ECOG 表现状态 = 0-2
• 根据 RECIST 1.1 版可测量的疾病。
• 理解并愿意接受组织活检以进行 HER2 检测（CELsignia 检测）。患者在执行任何筛查程序之前已签署知情同意书 (ICF)，并且能够遵守协议要求。
• 治疗（化疗、靶向治疗、免疫治疗和/或放射治疗）或大手术后至少 2 周，并在随机化前从所有急性毒性中恢复。 （来自先前抗癌药物的不良事件需要为 1 级或更低；允许 2 级脱发或神经病变' target='_blank'>周围神经病变）。

• 患者具有足够的骨髓和器官功能，如筛选时以下实验室值所定义：

  • 中性粒细胞绝对计数≥ 1.5 × 109/L
  • 血小板≥ 75 × 109/L
  • 血红蛋白 ≥ 9.0 g/dL（允许输血）
  • 印度卢比≤1.5
  • GFR 或肌酐清除率 ≥50 mL/min（允许）
  • 在没有肝转移的情况下，丙氨酸氨基转移酶 (ALT) 和天冬氨酸氨基转移酶 (AST) <2.5 x ULN。如果患者有肝转移，ALT 和 AST <5 x ULN。
  • 有充分记录的吉尔伯特综合征患者的总胆红素≤1.5.0 x ULN，或直接胆红素≤3 x ULN。

排除标准：

• 曾接受过来那替尼或任何针对转移性疾病的抗 HER2 治疗的参与者将不符合资格。之前接受过氟维司群（或任何其他内分泌治疗）的参与者将符合资格。具有已知 HER2 激活突变（血浆和/或基于组织的基因分型）的患者将不符合资格。
• 患有增加/进行性中枢神经系统转移性疾病的参与者。无症状或稳定 CNS 转移的患者符合条件，前提是转移在放射学上无进展至少两周，并且患者没有积极服用类固醇（超过 20 毫克泼尼松或等效剂量）。
• 不受控制的并发疾病，包括但不限于持续或活动性感染、有症状的心力衰竭' target='_blank'>充血性心力衰竭、不稳定型心绞痛、心律失常或会限制遵守研究要求的精神疾病/社交情况。患者胃肠道 (GI) 功能受损或胃肠道疾病可能会显着改变研究药物的吸收（例如，溃疡性疾病、无法控制的恶心、呕吐、腹泻、吸收不良综合征或小肠切除术）。

• 具有临床意义的、不受控制的心脏病和/或心脏复极异常，包括以下任何一种：

  • 研究开始前 6 个月内有心绞痛、症状性心包炎、冠状动脉旁路移植术 (CABG) 或心肌梗塞病史。
  • 已知 LVEF <50%（通过 ECHO 或 MUGA）和/或已知记录的心肌病。

  • 心力衰竭病史、显着/症状性心动过缓、长 QT 综合征、特发性猝死或先天性长 QT 综合征家族史或以下任何一种：

    • 已知有延长 QT 间期或诱发尖端扭转性扭转的风险。
    • 筛查时，QTcF >470 筛查心电图。
• 接受联合抗逆转录病毒治疗的 HIV 阳性参与者不符合资格。当接受骨髓抑制治疗时，这些参与者发生致命感染的风险会增加。将在需要时对接受联合抗逆转录病毒治疗的参与者进行适当的研究。
• 孕妇被排除在本研究之外，因为研究药物在孕妇中的安全性尚未确定。

• 有生育能力的女性，定义为生理上能够怀孕的所有女性或可育男性，除非她们在整个研究期间和研究药物停药后使用高效避孕方法（女性至 7 个月，男性至 4 个月，学后）。男性患者在治疗期间和最后一次给药后 6 个月内不应捐献精子。如果女性有 12 个月的自然（自发性）闭经并具有适当的临床特征（例如适合年龄、有血管舒缩症状）或接受过双侧卵巢切除术（有或没有子宫切除术）或输卵管至少六周前结扎。在单纯卵巢切除的情况下，只有通过后续激素水平评估确认女性的生殖状态，才认为她没有生育潜力。高效的避孕方法包括：

  • 当这符合患者的首选和惯常生活方式时，完全禁欲。定期禁欲（例如，日历、排卵、有症状、排卵后方法）和停药是不可接受的避孕方法。
  • 在接受研究治疗前至少 6 周进行过女性绝育术（曾进行过双侧卵巢切除术，伴或不伴子宫切除术）、全子宫切除术或输卵管结扎术。在单独切除卵巢的情况下，只有通过后续激素水平评估确认女性的生殖状态
  • 使用口服、注射或植入的激素避孕方法，或放置宫内节育器 (IUD) 或宫内节育系统 (IUS)，或具有相当功效的其他形式的激素避孕（失败率 <1%），例如激素阴道环或透皮激素避孕。
  • 在使用口服避孕药的情况下，女性应该在服用研究治疗药物之前至少 3 个月保持稳定。注意：虽然允许使用口服避孕药，但由于药物相互作用的未知影响，它们应与屏障避孕方法结合使用。

• 塞尔库蒂
• 彪马生物技术公司