• 总生存期 [ 时间范围：从随机化日期到任何原因死亡，评估长达 5 年。 ]
  总生存期的估计也将来自 PHMC 模型（第 13.5 节）。
• 颅内反应率 (RR) [时间范围：从入组到治疗结束长达 5 年]
  使用实体瘤反应评估标准 (RECIST) 指南（1.1 版）39 提出的国际标准对所有颅外病变进行评估，并使用修改后的 RECIST 1.1 对所有脑病变进行评估
• 颅内无进展生存期 (PFS) [时间范围：从随机化日期到首次记录的颅内进展日期或任何原因死亡日期，以先到者为准，评估时间最长为 5 年。 ]
  使用实体瘤反应评估标准 (RECIST) 指南（1.1 版）39 提出的国际标准对所有颅外病变进行评估，并使用修改后的 RECIST 1.1 对所有脑病变进行评估
• 颅外缓解率 (RR) [时间范围：从入组到治疗结束长达 5 年]
  使用实体瘤反应评估标准 (RECIST) 指南（1.1 版）39 提出的国际标准对所有颅外病变进行评估，并使用修改后的 RECIST 1.1 对所有脑病变进行评估
• 颅外无进展生存期 (PFS) [时间范围：从随机化日期到首次记录的颅外进展日期或任何原因导致的死亡日期，以先到者为准，评估时间最长为 5 年。 ]
  使用实体瘤反应评估标准 (RECIST) 指南（1.1 版）39 提出的国际标准对所有颅外病变进行评估，并使用修改后的 RECIST 1.1 对所有脑病变进行评估
• CTCAE 5.0 版评估的治疗相关不良事件的参与者人数 [时间范围：从入组到治疗结束长达 5 年]
  根据CTCAE 5.0版定义的不良事件的数量和比例将按类型和等级制成表格。
• 干预的耐受性 [时间范围：从入组到治疗结束长达 5 年]
  用诱导周期数、维持周期数和因毒性停止治疗的频率来描述。循环数信息和因毒性而停药的频率将通过进入 DLT 矩阵进行组合，以确定剂量水平的总体耐受性评分，并组合在耐受性的叙述报告中。
• 皮质类固醇的使用 [时间范围：从入组到治疗结束长达 5 年]
  按需要泼尼松≥1 mg/kg 或等效剂量的参与者人数描述）
• 对大脑进行临床指示立体定向放射治疗的频率 [时间范围：从入组到治疗结束长达 5 年]
  由接受研究中大脑定向立体定向辐射的参与者数量描述
• 临床指征的大脑手术干预频率 [时间范围：从入组到治疗结束长达 5 年]
  由接受研究中的大脑手术干预的参与者数量描述

这是一项多中心、双盲、随机、II 期信号检测试验，具有非随机安全性磨合，以评估将曲利鲁唑添加到易普利姆玛/纳武单抗诱导和纳武单抗维持治疗黑色素瘤患者的疗效和安全性已经转移到脑部了。测量参与者黑色素瘤的缩小或增长将使研究人员了解这些研究药物并提供有关这种组合治疗黑色素瘤的安全性和有效性的信息。

美国食品和药物管理局 (FDA) 尚未批准 Troriluzole 用于治疗任何疾病。美国食品和药物管理局 (FDA) 已批准纳武单抗、易普利姆玛以及这两种药物的组合作为已转移至大脑的黑色素瘤的治疗选择。

Ipilimumab 和 nivolumab 是通过阻断体内某些分子来治疗癌症的药物。这种阻断作用可防止其他分子与参与免疫系统的细胞结合。通过这些变化，免疫系统更有可能变得活跃，并且在被激活时会做出更强烈的反应。免疫系统能够破坏癌细胞并缩小肿瘤的大小，因此激活免疫系统是癌症治疗的重要组成部分。 Ipilimumab 阻断一种叫做 CTLA-4 的分子，它通常通过与 T 细胞结合来降低免疫系统的激活，T 细胞是可以攻击癌细胞的重要免疫系统细胞。 Nivolumab 阻断了一种叫做 PD-1 的分子，它通常也会降低免疫系统的激活。

Troriluzole 是一种调节谷氨酸的药物，谷氨酸是人体内最丰富的兴奋性神经递质。 Troriluzole 的主要作用方式是降低谷氨酸的突触水平。这可能会改变大脑中免疫系统的某些部分，这可以改善抗癌药物的治疗效果，如可在大脑中发挥作用的易普利姆玛和纳武单抗。这项研究正在测试 Troriluzole 在已经扩散到大脑的黑色素瘤中提高 ipilimumab 和 nivolumab 治疗有效性的能力，以及测试这三种药物组合的安全性。

参与这项研究预计将持续长达 4 年：1 年的治疗和 3 年的随访。

大约有 108 名受试者将参与这项研究。

• 黑色素瘤
• 转移性黑色素瘤

• 药物：伊匹单抗
  静脉注射
  其他名称：Yervoy
• 药物：纳武单抗
  静脉注射 (IV)
  其他名称：Opdivo
• 药物：曲立鲁唑
  口服
  其他名称：

  • BHV-4157
  • 三氟唑
  • FC-4157
• 药物：安慰剂
  口服
  别名：糖丸

• 实验性：安全磨合
  多达三组患者将以 3+3 设计接受 Ipilimumab + Nivolumab + Troriluzole 的三联药物组合，以提供剂量信息和早期安全性评估。
  干预措施：

  • 药物：伊匹单抗
  • 药物：纳武单抗
  • 药物：曲立鲁唑
• 实验性：易普利姆玛 + 纳武单抗 + 曲利鲁唑

  参与者将被随机分配并获得：

  12 周诱导期：预定剂量的纳武单抗，随后每 3 周预定剂量的伊匹单抗，连续 21 天定义为一个治疗周期。 Troriluzole以预定剂量每天口服两次

  36 周维持期：纳武单抗将每 4 周给药一次，连续 28 天定义为一个治疗周期。 Troriluzole 以预定剂量每天口服两次。在维持阶段不会给予伊匹单抗。

  干预措施：

  • 药物：伊匹单抗
  • 药物：纳武单抗
  • 药物：曲立鲁唑
• 实验：易普利姆玛 + 纳武单抗 + 安慰剂

  参与者将被随机分配并获得：

  12 周诱导期：预定剂量的纳武单抗，随后每 3 周预定剂量的伊匹单抗，连续 21 天定义为一个治疗周期。安慰剂按预定剂量每天口服两次

  36 周维持期：纳武单抗将每 4 周给药一次，连续 28 天定义为一个治疗周期。安慰剂以预定剂量每天口服两次。在维持阶段不会给予伊匹单抗。

  干预措施：

  • 药物：伊匹单抗
  • 药物：纳武单抗
  • 药物：安慰剂

纳入标准：

• 参与者必须具有经组织学或细胞学证实的黑色素瘤。包括所有黑色素瘤亚型，眼部黑色素瘤除外。
• 参与者必须有可测量的脑部疾病（实质内脑转移），定义为至少一个可以通过 MRI 在至少一个维度上准确测量的病变，即最长直径 ≥ 5 毫米和 ≤ 3 厘米。有关可测量疾病的评估，请参见第 11 节（效果的测量）。不需要颅外隔室（身体）中的可测量疾病。可测量的病变可能没有接受过先前的放射治疗。允许先前的立体定向放射治疗或 SRT（例如 GammaKnife、Cyber​​Knife）用于除被选为可测量目标病变的病变以外的病变。允许预先开颅手术切除脑转移。
• 参与者必须在任何情况下（新辅助、辅助或转移）接受过抗 PD-1 治疗（例如派姆单抗或纳武单抗）的先前全身治疗。允许先前的抗 CTLA-4 单药治疗（例如 ipilimumab）。允许先前的靶向治疗（例如 BRAF 抑制剂、MEK 抑制剂）。
• 年龄≥18 岁。由于目前没有关于 18 岁以下参与者使用曲利鲁唑的剂量或不良事件数据，因此儿童被排除在本研究之外，但将有资格参加未来的儿科试验。
• ECOG 体能状态 0 或 1（见附录 A）。

• 参与者必须具有如下定义的足够器官和骨髓功能：

  • 中性粒细胞绝对计数≥1,000/mcL
  • 总胆红素 ≤ 1.5 x 机构正常上限 (ULN)，或在吉尔伯特病的情况下 ≤ 3x ULN
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤3 × 机构 ULN
• 接受有效抗逆转录病毒治疗且在 6 个月内检测不到病毒载量的人类免疫缺陷病毒 (HIV) 感染参与者有资格参加本试验。
• 对于有慢性乙型肝炎病毒 (HBV) 感染证据的参与者，如果有指征，在抑制性治疗中必须检测不到 HBV 病毒载量。
• 有丙型肝​​炎病毒 (HCV) 感染史的参与者必须已接受治疗和治愈。对于目前正在接受治疗的 HCV 感染参与者，如果他们的 HCV 病毒载量无法检测到，则他们符合资格。
• 已知有心脏病史或当前症状，或有心脏毒性药物治疗史的参与者，应使用纽约心脏协会功能分类对心脏功能进行临床风险评估。要符合本试验的资格，参与者应为 2B 级或更高级别。
• 曲利鲁唑对发育中的人类胎儿的影响尚不清楚。出于这个原因，并且因为易普利姆玛是妊娠类别 C，有生育能力的女性和男性必须同意在研究开始前和研究期间使用适当的避孕措施（激素或屏障避孕方法；禁止异性交）参与，以及完成所有研究药物后 4 个月。如果女性在她或她的伴侣参与本研究时怀孕或怀疑她怀孕，她应立即通知她的主治医生。接受本方案治疗或登记的男性还必须同意在研究前、研究参与期间和完成所有研究药物后 4 个月使用适当的避孕措施。
• 吞咽药丸的能力。
• 能够理解并愿意签署书面知情同意文件。

排除标准：

• 黑色素瘤的眼部亚型。
• 细胞学证实的软脑膜转移，或令人信服的软脑膜扩散的影像学证据。
• 之前的全脑放射治疗 (WBRT)。
• 在注册日期之前的 24 个月内，既往与伊匹单抗（3 mg/kg IV）+ nivolumab（1 mg/kg IV）同时进行的联合治疗。
• 在注册日期前 3 周内接受过全身治疗（免疫治疗、化疗或靶向治疗）、放疗或大手术的参与者。
• 由于神经系统症状而需要立即局部治疗（手术切除或放射外科）脑转移的参与者，或位于需要立即局部治疗的大脑敏感区域的脑转移的参与者。
• 在注册日期前 1 周内需要全身性类固醇治疗神经系统症状（癫痫发作、脑水肿、严重头痛、恶心/呕吐等）的参与者。
• 正在接受任何其他癌症或神经系统疾病研究药物的参与者。
• 极度幽闭恐惧症会干扰执行脑部 MRI 或对钆造影剂严重过敏。
• 由与曲利鲁唑、利鲁唑、易普利姆玛或纳武单抗具有相似化学或生物成分的化合物引起的严重或危及生命的过敏反应史。
• 治疗研究者认为是竞争性死亡原因的第二原发恶性肿瘤（预后 < 6 个月）。
• 有实体器官移植史或同种异体骨髓移植史的患者。
• 活动性自身免疫性疾病或任何其他需要在注册后 3 周内使用皮质类固醇（>10 毫克每日强的松等价物）或其他全身性免疫抑制药物进行全身治疗的病症。
• 来自先前癌症治疗的 4 级免疫相关不良事件的历史（血清淀粉酶或脂肪酶的无症状升高除外）。
• 既往癌症免疫治疗未改善至 0-1 级的免疫相关不良事件史（持续性甲状腺、肾上腺或性腺功能不全需要继续药物治疗、白癜风或血清淀粉酶或脂肪酶无症状升高的患者除外） ）。
• 接受肝酶细胞色素 P-450 CYP1A2 抑制剂或诱导剂的任何药物或物质的参与者，包括氟伏沙明、西咪替丁、胺碘酮、依法韦仑、氟喹诺酮类药物（包括环丙沙星和左氧氟沙星）、氟伏沙明、呋喃茶碱、干扰素、甲氧沙林或咪唑替尼.这些药物必须在注册前至少 7 天停药。
• 患有不受控制的并发疾病的参与者。
• 患有精神疾病/社交情况的参与者会限制对研究要求的遵守。
• 孕妇和哺乳期（母乳喂养）妇女被排除在本研究之外，因为曲利鲁唑对发育中的人类胎儿的影响未知，并且因为易普利姆玛属于妊娠类别

• 总生存期 [ 时间范围：从随机化日期到任何原因死亡，评估长达 5 年。 ]
  总生存期的估计也将来自 PHMC 模型（第 13.5 节）。
• 颅内反应率 (RR) [时间范围：从入组到治疗结束长达 5 年]
  使用实体瘤反应评估标准 (RECIST) 指南（1.1 版）39 提出的国际标准对所有颅外病变进行评估，并使用修改后的 RECIST 1.1 对所有脑病变进行评估
• 颅内无进展生存期 (PFS) [时间范围：从随机化日期到首次记录的颅内进展日期或任何原因死亡日期，以先到者为准，评估时间最长为 5 年。 ]
  使用实体瘤反应评估标准 (RECIST) 指南（1.1 版）39 提出的国际标准对所有颅外病变进行评估，并使用修改后的 RECIST 1.1 对所有脑病变进行评估
• 颅外缓解率 (RR) [时间范围：从入组到治疗结束长达 5 年]
  使用实体瘤反应评估标准 (RECIST) 指南（1.1 版）39 提出的国际标准对所有颅外病变进行评估，并使用修改后的 RECIST 1.1 对所有脑病变进行评估
• 颅外无进展生存期 (PFS) [时间范围：从随机化日期到首次记录的颅外进展日期或任何原因导致的死亡日期，以先到者为准，评估时间最长为 5 年。 ]
  使用实体瘤反应评估标准 (RECIST) 指南（1.1 版）39 提出的国际标准对所有颅外病变进行评估，并使用修改后的 RECIST 1.1 对所有脑病变进行评估
• CTCAE 5.0 版评估的治疗相关不良事件的参与者人数 [时间范围：从入组到治疗结束长达 5 年]
  根据CTCAE 5.0版定义的不良事件的数量和比例将按类型和等级制成表格。
• 干预的耐受性 [时间范围：从入组到治疗结束长达 5 年]
  用诱导周期数、维持周期数和因毒性停止治疗的频率来描述。循环数信息和因毒性而停药的频率将通过进入 DLT 矩阵进行组合，以确定剂量水平的总体耐受性评分，并组合在耐受性的叙述报告中。
• 皮质类固醇的使用 [时间范围：从入组到治疗结束长达 5 年]
  按需要泼尼松≥1 mg/kg 或等效剂量的参与者人数描述）
• 对大脑进行临床指示立体定向放射治疗的频率 [时间范围：从入组到治疗结束长达 5 年]
  由接受研究中大脑定向立体定向辐射的参与者数量描述
• 临床指征的大脑手术干预频率 [时间范围：从入组到治疗结束长达 5 年]
  由接受研究中的大脑手术干预的参与者数量描述

这是一项多中心、双盲、随机、II 期信号检测试验，具有非随机安全性磨合，以评估将曲利鲁唑添加到易普利姆玛/纳武单抗诱导和纳武单抗维持治疗黑色素瘤患者的疗效和安全性已经转移到脑部了。测量参与者黑色素瘤的缩小或增长将使研究人员了解这些研究药物并提供有关这种组合治疗黑色素瘤的安全性和有效性的信息。

美国食品和药物管理局 (FDA) 尚未批准 Troriluzole 用于治疗任何疾病。美国食品和药物管理局 (FDA) 已批准纳武单抗、易普利姆玛以及这两种药物的组合作为已转移至大脑的黑色素瘤的治疗选择。

Ipilimumab 和 nivolumab 是通过阻断体内某些分子来治疗癌症的药物。这种阻断作用可防止其他分子与参与免疫系统的细胞结合。通过这些变化，免疫系统更有可能变得活跃，并且在被激活时会做出更强烈的反应。免疫系统能够破坏癌细胞并缩小肿瘤的大小，因此激活免疫系统是癌症治疗的重要组成部分。 Ipilimumab 阻断一种叫做 CTLA-4 的分子，它通常通过与 T 细胞结合来降低免疫系统的激活，T 细胞是可以攻击癌细胞的重要免疫系统细胞。 Nivolumab 阻断了一种叫做 PD-1 的分子，它通常也会降低免疫系统的激活。

Troriluzole 是一种调节谷氨酸的药物，谷氨酸是人体内最丰富的兴奋性神经递质。 Troriluzole 的主要作用方式是降低谷氨酸的突触水平。这可能会改变大脑中免疫系统的某些部分，这可以改善抗癌药物的治疗效果，如可在大脑中发挥作用的易普利姆玛和纳武单抗。这项研究正在测试 Troriluzole 在已经扩散到大脑的黑色素瘤中提高 ipilimumab 和 nivolumab 治疗有效性的能力，以及测试这三种药物组合的安全性。

参与这项研究预计将持续长达 4 年：1 年的治疗和 3 年的随访。

大约有 108 名受试者将参与这项研究。

• 黑色素瘤
• 转移性黑色素瘤

• 药物：伊匹单抗
  静脉注射
  其他名称：Yervoy
• 药物：纳武单抗
  静脉注射 (IV)
  其他名称：Opdivo
• 药物：曲立鲁唑
  口服
  其他名称：

  • BHV-4157
  • 三氟唑
  • FC-4157
• 药物：安慰剂
  口服
  别名：糖丸

• 实验性：安全磨合
  多达三组患者将以 3+3 设计接受 Ipilimumab + Nivolumab + Troriluzole 的三联药物组合，以提供剂量信息和早期安全性评估。
  干预措施：

  • 药物：伊匹单抗
  • 药物：纳武单抗
  • 药物：曲立鲁唑
• 实验性：易普利姆玛 + 纳武单抗 + 曲利鲁唑

  参与者将被随机分配并获得：

  12 周诱导期：预定剂量的纳武单抗，随后每 3 周预定剂量的伊匹单抗，连续 21 天定义为一个治疗周期。 Troriluzole以预定剂量每天口服两次

  36 周维持期：纳武单抗将每 4 周给药一次，连续 28 天定义为一个治疗周期。 Troriluzole 以预定剂量每天口服两次。在维持阶段不会给予伊匹单抗。

  干预措施：

  • 药物：伊匹单抗
  • 药物：纳武单抗
  • 药物：曲立鲁唑
• 实验：易普利姆玛 + 纳武单抗 + 安慰剂

  参与者将被随机分配并获得：

  12 周诱导期：预定剂量的纳武单抗，随后每 3 周预定剂量的伊匹单抗，连续 21 天定义为一个治疗周期。安慰剂按预定剂量每天口服两次

  36 周维持期：纳武单抗将每 4 周给药一次，连续 28 天定义为一个治疗周期。安慰剂以预定剂量每天口服两次。在维持阶段不会给予伊匹单抗。

  干预措施：

  • 药物：伊匹单抗
  • 药物：纳武单抗
  • 药物：安慰剂

纳入标准：

• 参与者必须具有经组织学或细胞学证实的黑色素瘤。包括所有黑色素瘤亚型，眼部黑色素瘤除外。
• 参与者必须有可测量的脑部疾病（实质内脑转移），定义为至少一个可以通过 MRI 在至少一个维度上准确测量的病变，即最长直径 ≥ 5 毫米和 ≤ 3 厘米。有关可测量疾病的评估，请参见第 11 节（效果的测量）。不需要颅外隔室（身体）中的可测量疾病。可测量的病变可能没有接受过先前的放射治疗。允许先前的立体定向放射治疗或 SRT（例如 GammaKnife、Cyber​​Knife）用于除被选为可测量目标病变的病变以外的病变。允许预先开颅手术切除脑转移。
• 参与者必须在任何情况下（新辅助、辅助或转移）接受过抗 PD-1 治疗（例如派姆单抗或纳武单抗）的先前全身治疗。允许先前的抗 CTLA-4 单药治疗（例如 ipilimumab）。允许先前的靶向治疗（例如 BRAF 抑制剂、MEK 抑制剂）。
• 年龄≥18 岁。由于目前没有关于 18 岁以下参与者使用曲利鲁唑的剂量或不良事件数据，因此儿童被排除在本研究之外，但将有资格参加未来的儿科试验。
• ECOG 体能状态 0 或 1（见附录 A）。

• 参与者必须具有如下定义的足够器官和骨髓功能：

  • 中性粒细胞绝对计数≥1,000/mcL
  • 总胆红素 ≤ 1.5 x 机构正常上限 (ULN)，或在吉尔伯特病的情况下 ≤ 3x ULN
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤3 × 机构 ULN
• 接受有效抗逆转录病毒治疗且在 6 个月内检测不到病毒载量的人类免疫缺陷病毒 (HIV) 感染参与者有资格参加本试验。
• 对于有慢性乙型肝炎病毒 (HBV) 感染证据的参与者，如果有指征，在抑制性治疗中必须检测不到 HBV 病毒载量。
• 有丙型肝​​炎病毒 (HCV) 感染史的参与者必须已接受治疗和治愈。对于目前正在接受治疗的 HCV 感染参与者，如果他们的 HCV 病毒载量无法检测到，则他们符合资格。
• 已知有心脏病史或当前症状，或有心脏毒性药物治疗史的参与者，应使用纽约心脏协会功能分类对心脏功能进行临床风险评估。要符合本试验的资格，参与者应为 2B 级或更高级别。
• 曲利鲁唑对发育中的人类胎儿的影响尚不清楚。出于这个原因，并且因为易普利姆玛是妊娠类别 C，有生育能力的女性和男性必须同意在研究开始前和研究期间使用适当的避孕措施（激素或屏障避孕方法；禁止异性交）参与，以及完成所有研究药物后 4 个月。如果女性在她或她的伴侣参与本研究时怀孕或怀疑她怀孕，她应立即通知她的主治医生。接受本方案治疗或登记的男性还必须同意在研究前、研究参与期间和完成所有研究药物后 4 个月使用适当的避孕措施。
• 吞咽药丸的能力。
• 能够理解并愿意签署书面知情同意文件。

排除标准：

• 黑色素瘤的眼部亚型。
• 细胞学证实的软脑膜转移，或令人信服的软脑膜扩散的影像学证据。
• 之前的全脑放射治疗 (WBRT)。
• 在注册日期之前的 24 个月内，既往与伊匹单抗（3 mg/kg IV）+ nivolumab（1 mg/kg IV）同时进行的联合治疗。
• 在注册日期前 3 周内接受过全身治疗（免疫治疗、化疗或靶向治疗）、放疗或大手术的参与者。
• 由于神经系统症状而需要立即局部治疗（手术切除或放射外科）脑转移的参与者，或位于需要立即局部治疗的大脑敏感区域的脑转移的参与者。
• 在注册日期前 1 周内需要全身性类固醇治疗神经系统症状（癫痫发作、脑水肿、严重头痛、恶心/呕吐等）的参与者。
• 正在接受任何其他癌症或神经系统疾病研究药物的参与者。
• 极度幽闭恐惧症会干扰执行脑部 MRI 或对钆造影剂严重过敏。
• 由与曲利鲁唑、利鲁唑、易普利姆玛或纳武单抗具有相似化学或生物成分的化合物引起的严重或危及生命的过敏反应史。
• 治疗研究者认为是竞争性死亡原因的第二原发恶性肿瘤（预后 < 6 个月）。
• 有实体器官移植史或同种异体骨髓移植史的患者。
• 活动性自身免疫性疾病或任何其他需要在注册后 3 周内使用皮质类固醇（>10 毫克每日强的松等价物）或其他全身性免疫抑制药物进行全身治疗的病症。
• 来自先前癌症治疗的 4 级免疫相关不良事件的历史（血清淀粉酶或脂肪酶的无症状升高除外）。
• 既往癌症免疫治疗未改善至 0-1 级的免疫相关不良事件史（持续性甲状腺、肾上腺或性腺功能不全需要继续药物治疗、白癜风或血清淀粉酶或脂肪酶无症状升高的患者除外） ）。
• 接受肝酶细胞色素 P-450 CYP1A2 抑制剂或诱导剂的任何药物或物质的参与者，包括氟伏沙明、西咪替丁、胺碘酮、依法韦仑、氟喹诺酮类药物（包括环丙沙星和氧氟沙星' target='_blank'>左氧氟沙星）、氟伏沙明、呋喃茶碱、干扰素、甲氧沙林或咪唑替尼.这些药物必须在注册前至少 7 天停药。
• 患有不受控制的并发疾病的参与者。
• 患有精神疾病/社交情况的参与者会限制对研究要求的遵守。
• 孕妇和哺乳期（母乳喂养）妇女被排除在本研究之外，因为曲利鲁唑对发育中的人类胎儿的影响未知，并且因为易普利姆玛属于妊娠类别