• venetoclax 加 selinexor 加化疗的推荐 2 期剂量 (RP2D)。 [时间范围：对于每位患者，剂量限制性毒性的监测时间段将从收到第一剂方案指导的 selinexor 或 venetoclax 后延长 35 天。 ]
  主要终点是 venetoclax 加 selinexor 加化疗的推荐 2 期剂量 (RP2D)。
• 接受治疗的患者人数 [时间范围：从接受第一剂方案指导的 selinexor 或 venetoclax 起 35 天]
  将提供剂量递增阶段在每个剂量水平治疗的患者人数
• 在剂量递增阶段经历非血液学剂量限制性毒性 (DLT) 的患者人数 [时间范围：在第一剂化疗后 35 天内]
  在每个剂量水平，经历非血液学 DLT 的患者人数计数，定义为在第一次给药后 35 天内发生的任何 3 级或更高级别的事件，并且至少可能归因于研究药物给药（venetoclax、selinexor、氟达拉滨和/或阿糖胞苷）。
• 在剂量递增阶段经历血液学 DLT 的患者数量 [时间范围：从化疗开始到第 43 天]
  在每个剂量水平经历血液学 DLT 的患者人数计数，定义为从化疗开始第 43 天无法恢复计数（ANC > 500/μl 和血小板计数 > 25,000/μl），除非计数恢复延迟是由于另一个可识别的因素。

• 在 RP2D 时接受 selinexor 和 venetoclax 联合化疗的患者的完全缓解 (CR) 率。 [时间范围：每名患者的最终反应将在不迟于化疗开始后的第 42 天确定。 ]
  CR 定义为骨髓中原始细胞＜ 5%，经流式细胞术证实，ANC ≥ 500/μL 且血小板≥ 50,000/μL，无需输血，且无髓外疾病证据。
• 在 RP2D 时接受 selinexor 和 venetoclax 联合化疗的患者的完全缓解率和不完全计数恢复 (CRi) 率。 [时间范围：每名患者的最终反应将在不迟于化疗开始后的第 42 天确定。 ]
  CRi 定义为骨髓中原始细胞< 5%，经流式细胞术确认，ANC < 500/μL 或血小板 < 50,000/μL，无需输血，且无髓外疾病证据
• 在 RP2D 治疗的患者的总生存期。 [时间范围：每名患者的生存期将在注册后一年内确定。 ]
  总生存期定义为从方案登记到死亡所经过的时间，在最后一次随访时对存活患者的数据进行删失。我们将报告具有 95% CI 的 KM 估计值。
• 在剂量递增阶段接受治疗的患者的异常反应率。 [时间范围：第15天]
  异常反应定义为与入组时的骨​​髓原始细胞百分比相比，在第 15 天时骨髓 MRD 至少减少 2-log（100 倍）的患者。
• 在剂量扩展阶段（队列 A）治疗的那些患者的异常反应率。 [时间范围：第15天]
  异常反应定义为与入组时的骨​​髓原始细胞百分比相比，在第 15 天时骨髓 MRD 至少减少 2-log（100 倍）的患者。
• 在剂量扩展阶段（队列 B）治疗的那些患者的异常反应率。 [时间范围：第15天]
  异常反应定义为与入组时的骨​​髓原始细胞百分比相比，在第 15 天时骨髓 MRD 至少减少 2-log（100 倍）的患者。

本研究的目的是测试 venetoclax 和 selinexor 与化疗药物联合治疗患有急性髓系白血病 (AML) 或不明谱系急性白血病 (ALAL) 的儿童和年轻成人患者的安全性并确定最佳剂量。复发（复发）或对治疗无反应（难治性）。

主要目标

• 确定 selinexor 和 venetoclax 联合化疗对复发或难治性 AML 或 ALAL 儿科患者的安全性和耐受性。

次要目标

• 描述使用 selinexor 和 venetoclax 联合化疗以推荐的 2 期剂量 (RP2D) 治疗的患者的完全缓解 (CR) 和完全缓解且计数恢复不完全 (CRi) 的比率。
• 描述在 RP2D 治疗的患者的总生存期。

探索性目标

• 探索白血病细胞基因组学、BCL2 家族成员蛋白定量、BH3 分析和对治疗的反应之间的关联，通过微小残留病 (MRD) 和使用无细胞脱氧核糖核酸 (DNA) (cfDNA) 的变异清除进行评估。
• 描述接受 selinexor 和 venetoclax 联合化疗治疗的儿科患者的生活质量，并探索临床因素与患者报告的生活质量结果的关联。
• 当与venetoclax联合给药时，表征selinexor的药代动力学。
• 描述与不加化疗的 venetoclax 和 selinexor 组合的特殊反应相关的临床和遗传特征。

这项研究将包括两个阶段。剂量递增阶段将表征剂量限制性毒性 (DLT) 并确定 venetoclax 加 selinexor 联合和不联合化疗的推荐 2 期剂量 (RP2D)。两个扩展队列（队列 A，未曾接触过 venetoclax 的患者；队列 B，先前接触过 venetoclax 的患者）将进一步评估安全性，并将探索 RP2D 的疗效。

venetoclax 和 selinexor 的剂量将基于耐受性。 Venetoclax 将在第 1 天至第 21 天每天口服 (po) 一次，selinexor 将在第 1、8 和 15 天或第 1、3、8、10、15 和 17 天开始口服 (po)。 16 日，患者还在第 16-20 天每天静脉注射磷酸氟达拉滨 (IV)，第 16-20 天每天静脉注射阿糖胞苷，第 16-20 天每天皮下注射粒细胞集落刺激因子 (G-CSF)。根据治疗医师的判断，G-CSF 可以省略或延长。鞘内 (IT) 化疗将在第 1 周期之前进行，但如果有临床指征，可能会延迟。 IT 阿糖胞苷、IT 甲氨蝶呤和 IT 甲氨蝶呤/氢化可的松/阿糖胞苷 (MHA) 均可接受。没有中枢神经系统 (CNS) 白血病证据的患者在第 1 周期期间将不再接受进一步的 IT 治疗。患有 CNS 疾病的患者将从第 8 天开始接受每周一次的 IT 治疗，直到脑脊液中没有白血病。

化疗定于第 16 天开始；然而，根据治疗医师的判断，有特殊反应的患者可以在第 16-20 天接受化疗（氟达拉滨和阿糖胞苷），并根据剂量水平继续使用 venetoclax 至第 21 天和 selinexor 至第 15 或 17 天。或者，特殊反应者可以在第 28 天继续使用 venetoclax 并根据剂量水平每周一次或两次 selinexor，然后在第 29 天重新评估。对于第 16-20 天未接受化疗的患者，可以完全省略化疗或者可以根据主治医生的判断在第 30-34 天给药。

在没有疾病进展或不可接受的毒性的情况下，患者可以接受多达 4 个周期的治疗。完成研究治疗后，对患者进行 30 天的随访。

• 不明谱系急性白血病复发
• 白血病' target='_blank'>急性髓性白血病，复发
• 不明谱系难治性急性白血病
• 难治性急性髓系白血病

• 药物：维奈托克
  口服给药 (PO)
  其他名称：

  • Venclextra®
  • ABT-199
• 药物：Selinexor
  口服给药 (PO)
  其他名称： KPT-330
• 药物：阿糖胞苷
  静脉注射 (IV) 或鞘内注射 (IT)
  其他名称：

  • 阿糖胞苷
  • Ara-C
  • Cytosar®
• 药物：氟达拉滨
  静脉注射 (IV)
  其他名称：

  • 氟达拉®
  • 磷酸氟达拉滨
  • 2-氟-ara-AMP
• 生物制剂：非格司亭
  给予皮下注射（SubQ、SC）
  其他名称：G-CSF
• 药物：甲氨蝶呤
  给予鞘内 (IT)
  其他名称：

  • MTX
  • 甲氨蝶呤
  • Trexall®
• 药物：甲氨蝶呤/氢化可的松/阿糖胞苷
  给予鞘内 (IT)
  其他名称：

  • ITMHA
  • 鞘内三联体

纳入标准：

• 参与者必须诊断为 AML 或 ALAL 并符合以下标准：

  • 难治性白血病，定义为经过至少两个疗程的诱导化疗后的持续性白血病，或
  • 早期复发性白血病，定义为在达到缓解后且诊断后一年内再次出现白血病，或
  • 对至少一个疗程的挽救治疗（即复发后给予的治疗）难治的复发性白血病，或
  • HCT后复发性白血病，或
  • 第二次或更多次复发
  • 晚期首次复发（定义为在达到缓解后再次出现白血病且诊断超过一年）的患者可以在获得剂量递增部分的安全性数据后纳入研究的剂量扩展部分。

根据形态学或流式细胞术评估，患者骨髓中的原始细胞必须≥ 5%。但是，如果无法进行流式细胞术或无法获得足够的骨髓样本（例如，患有骨髓纤维化的急性巨核细胞白血病患者），如果有明确的证据表明白血病中原始细胞≥5%，则可以招募患者。血液。

此外，由于疾病负担、确定干细胞供体的时间或其他原因，所有类别的患者都不得有资格接受治愈性治疗，例如立即 HCT。

• 足够的器官功能定义如下：

  • 直接胆红素 ≤ 1.5 x 机构正常上限 (ULN)
  • 正常年龄肌酐或计算的肌酐清除率 ≥ 30 mL/min/1.73m^2
  • 左心室射血分数≥ 40% 或缩短分数≥ 25%
• 患者必须≤30岁。年龄上限可由各机构定义，但不得超过 30 岁。在圣裘德儿童研究医院接受治疗的患者必须≤ 24 岁。
• 体能状态：≤16岁患者Lansky≥50，≥16岁患者Karnofsky≥50%。
• 自完成骨髓抑制治疗或低甲基化药物和第一剂 venetoclax 和 selinexor 以来，必须至少过去 14 天。
• 自完成低剂量或非骨髓抑制治疗（例如羟基脲或低剂量阿糖胞苷（最高 100 mg/m^2/天）或白细胞去除术，以及第一剂 venetoclax 后）必须至少过去 24 小时和硒。
• 对于先前接受过 HCT 的患者，可能没有 GVHD 的证据，并且自 HCT 以来必须超过 60 天。
• 任何钙调神经磷酸酶抑制剂（如他克莫司、环孢素）完成后必须至少经过 14 天。
• 患者可能不会在维奈托克第一次给药后 3 天内或维奈托克给药期间接受强或中度 CYP3A 诱导剂，如利福平。在试验的剂量递增部分，我们不鼓励在第一剂维奈托克的 3 天内或施用维奈托克期间使用强 CYP3A 抑制剂（例如，酮康唑、伊曲康唑、伏立康​​唑、泊沙康唑）。但是，如果在试验的任何阶段需要唑类药物治疗或预防真菌感染，需要伏立康唑治疗的患者的维奈托克剂量将减少至 60 mg/m^2（最大 100 mg）并减少至 40需要泊沙康唑的患者中的 mg/m^2（最大 70 mg）。

排除标准：

• 不得怀孕或哺乳。具有生育潜力的男性或女性必须同意在参与研究期间使用有效的避孕措施。
• 患有唐氏综合症、急性早幼粒细胞白血病、幼年粒单核细胞白血病或骨髓衰竭综合症的患者不符合资格。
• 不受控制的感染。并发抗微生物药物控制感染的患者符合条件。
• 胃肠道功能受损或胃肠道疾病，根据主治医师的意见，可能会显着改变维奈托克或司利尼索的吸收。
• 小脑毒性史或检查时小脑神经系统发现。
• 先前的毒性或超敏反应直接归因于 venetoclax。

• Karyopharm Therapeutics Inc
• 艾伯维
• 癌症研究门户

• venetoclax 加 selinexor 加化疗的推荐 2 期剂量 (RP2D)。 [时间范围：对于每位患者，剂量限制性毒性的监测时间段将从收到第一剂方案指导的 selinexor 或 venetoclax 后延长 35 天。 ]
  主要终点是 venetoclax 加 selinexor 加化疗的推荐 2 期剂量 (RP2D)。
• 接受治疗的患者人数 [时间范围：从接受第一剂方案指导的 selinexor 或 venetoclax 起 35 天]
  将提供剂量递增阶段在每个剂量水平治疗的患者人数
• 在剂量递增阶段经历非血液学剂量限制性毒性 (DLT) 的患者人数 [时间范围：在第一剂化疗后 35 天内]
  在每个剂量水平，经历非血液学 DLT 的患者人数计数，定义为在第一次给药后 35 天内发生的任何 3 级或更高级别的事件，并且至少可能归因于研究药物给药（venetoclax、selinexor、氟达拉滨' target='_blank'>氟达拉滨和/或阿糖胞苷）。
• 在剂量递增阶段经历血液学 DLT 的患者数量 [时间范围：从化疗开始到第 43 天]
  在每个剂量水平经历血液学 DLT 的患者人数计数，定义为从化疗开始第 43 天无法恢复计数（ANC > 500/μl 和血小板计数 > 25,000/μl），除非计数恢复延迟是由于另一个可识别的因素。

• 在 RP2D 时接受 selinexor 和 venetoclax 联合化疗的患者的完全缓解 (CR) 率。 [时间范围：每名患者的最终反应将在不迟于化疗开始后的第 42 天确定。 ]
  CR 定义为骨髓中原始细胞＜ 5%，经流式细胞术证实，ANC ≥ 500/μL 且血小板≥ 50,000/μL，无需输血，且无髓外疾病证据。
• 在 RP2D 时接受 selinexor 和 venetoclax 联合化疗的患者的完全缓解率和不完全计数恢复 (CRi) 率。 [时间范围：每名患者的最终反应将在不迟于化疗开始后的第 42 天确定。 ]
  CRi 定义为骨髓中原始细胞< 5%，经流式细胞术确认，ANC < 500/μL 或血小板 < 50,000/μL，无需输血，且无髓外疾病证据
• 在 RP2D 治疗的患者的总生存期。 [时间范围：每名患者的生存期将在注册后一年内确定。 ]
  总生存期定义为从方案登记到死亡所经过的时间，在最后一次随访时对存活患者的数据进行删失。我们将报告具有 95% CI 的 KM 估计值。
• 在剂量递增阶段接受治疗的患者的异常反应率。 [时间范围：第15天]
  异常反应定义为与入组时的骨​​髓原始细胞百分比相比，在第 15 天时骨髓 MRD 至少减少 2-log（100 倍）的患者。
• 在剂量扩展阶段（队列 A）治疗的那些患者的异常反应率。 [时间范围：第15天]
  异常反应定义为与入组时的骨​​髓原始细胞百分比相比，在第 15 天时骨髓 MRD 至少减少 2-log（100 倍）的患者。
• 在剂量扩展阶段（队列 B）治疗的那些患者的异常反应率。 [时间范围：第15天]
  异常反应定义为与入组时的骨​​髓原始细胞百分比相比，在第 15 天时骨髓 MRD 至少减少 2-log（100 倍）的患者。

本研究的目的是测试 venetoclax 和 selinexor 与化疗药物联合治疗患有急性髓系白血病 (AML) 或不明谱系急性白血病 (ALAL) 的儿童和年轻成人患者的安全性并确定最佳剂量。复发（复发）或对治疗无反应（难治性）。

主要目标

• 确定 selinexor 和 venetoclax 联合化疗对复发或难治性 AML 或 ALAL 儿科患者的安全性和耐受性。

次要目标

• 描述使用 selinexor 和 venetoclax 联合化疗以推荐的 2 期剂量 (RP2D) 治疗的患者的完全缓解 (CR) 和完全缓解且计数恢复不完全 (CRi) 的比率。
• 描述在 RP2D 治疗的患者的总生存期。

探索性目标

• 探索白血病细胞基因组学、BCL2 家族成员蛋白定量、BH3 分析和对治疗的反应之间的关联，通过微小残留病 (MRD) 和使用无细胞脱氧核糖核酸 (DNA) (cfDNA) 的变异清除进行评估。
• 描述接受 selinexor 和 venetoclax 联合化疗治疗的儿科患者的生活质量，并探索临床因素与患者报告的生活质量结果的关联。
• 当与venetoclax联合给药时，表征selinexor的药代动力学。
• 描述与不加化疗的 venetoclax 和 selinexor 组合的特殊反应相关的临床和遗传特征。

这项研究将包括两个阶段。剂量递增阶段将表征剂量限制性毒性 (DLT) 并确定 venetoclax 加 selinexor 联合和不联合化疗的推荐 2 期剂量 (RP2D)。两个扩展队列（队列 A，未曾接触过 venetoclax 的患者；队列 B，先前接触过 venetoclax 的患者）将进一步评估安全性，并将探索 RP2D 的疗效。

venetoclax 和 selinexor 的剂量将基于耐受性。 Venetoclax 将在第 1 天至第 21 天每天口服 (po) 一次，selinexor 将在第 1、8 和 15 天或第 1、3、8、10、15 和 17 天开始口服 (po)。 16 日，患者还在第 16-20 天每天静脉注射磷酸氟达拉滨' target='_blank'>氟达拉滨 (IV)，第 16-20 天每天静脉注射阿糖胞苷，第 16-20 天每天皮下注射粒细胞集落刺激因子 (G-CSF)。根据治疗医师的判断，G-CSF 可以省略或延长。鞘内 (IT) 化疗将在第 1 周期之前进行，但如果有临床指征，可能会延迟。 IT 阿糖胞苷、IT 甲氨蝶呤和 IT 甲氨蝶呤/可的松' target='_blank'>氢化可的松/阿糖胞苷 (MHA) 均可接受。没有中枢神经系统 (CNS) 白血病证据的患者在第 1 周期期间将不再接受进一步的 IT 治疗。患有 CNS 疾病的患者将从第 8 天开始接受每周一次的 IT 治疗，直到脑脊液中没有白血病。

化疗定于第 16 天开始；然而，根据治疗医师的判断，有特殊反应的患者可以在第 16-20 天接受化疗（氟达拉滨' target='_blank'>氟达拉滨和阿糖胞苷），并根据剂量水平继续使用 venetoclax 至第 21 天和 selinexor 至第 15 或 17 天。或者，特殊反应者可以在第 28 天继续使用 venetoclax 并根据剂量水平每周一次或两次 selinexor，然后在第 29 天重新评估。对于第 16-20 天未接受化疗的患者，可以完全省略化疗或者可以根据主治医生的判断在第 30-34 天给药。

在没有疾病进展或不可接受的毒性的情况下，患者可以接受多达 4 个周期的治疗。完成研究治疗后，对患者进行 30 天的随访。

• 不明谱系急性白血病复发
• 白血病' target='_blank'>急性髓性白血病，复发
• 不明谱系难治性急性白血病
• 难治性急性髓系白血病

• 药物：维奈托克
  口服给药 (PO)
  其他名称：

  • Venclextra®
  • ABT-199
• 药物：Selinexor
  口服给药 (PO)
  其他名称： KPT-330
• 药物：阿糖胞苷
  静脉注射 (IV) 或鞘内注射 (IT)
  其他名称：

  • 阿糖胞苷
  • Ara-C
  • Cytosar®
• 药物：氟达拉滨' target='_blank'>氟达拉滨
  静脉注射 (IV)
  其他名称：

  • 氟达拉®
  • 磷酸氟达拉滨' target='_blank'>氟达拉滨
  • 2-氟-ara-AMP
• 生物制剂：非格司亭
  给予皮下注射（SubQ、SC）
  其他名称：G-CSF
• 药物：甲氨蝶呤
  给予鞘内 (IT)
  其他名称：

  • MTX
  • 甲氨蝶呤
  • Trexall®
• 药物：甲氨蝶呤/可的松' target='_blank'>氢化可的松/阿糖胞苷
  给予鞘内 (IT)
  其他名称：

  • ITMHA
  • 鞘内三联体

纳入标准：

• 参与者必须诊断为 AML 或 ALAL 并符合以下标准：

  • 难治性白血病，定义为经过至少两个疗程的诱导化疗后的持续性白血病，或
  • 早期复发性白血病，定义为在达到缓解后且诊断后一年内再次出现白血病，或
  • 对至少一个疗程的挽救治疗（即复发后给予的治疗）难治的复发性白血病，或
  • HCT后复发性白血病，或
  • 第二次或更多次复发
  • 晚期首次复发（定义为在达到缓解后再次出现白血病且诊断超过一年）的患者可以在获得剂量递增部分的安全性数据后纳入研究的剂量扩展部分。

根据形态学或流式细胞术评估，患者骨髓中的原始细胞必须≥ 5%。但是，如果无法进行流式细胞术或无法获得足够的骨髓样本（例如，患有骨髓纤维化的急性巨核细胞白血病患者），如果有明确的证据表明白血病中原始细胞≥5%，则可以招募患者。血液。

此外，由于疾病负担、确定干细胞供体的时间或其他原因，所有类别的患者都不得有资格接受治愈性治疗，例如立即 HCT。

• 足够的器官功能定义如下：

  • 直接胆红素 ≤ 1.5 x 机构正常上限 (ULN)
  • 正常年龄肌酐或计算的肌酐清除率 ≥ 30 mL/min/1.73m^2
  • 左心室射血分数≥ 40% 或缩短分数≥ 25%
• 患者必须≤30岁。年龄上限可由各机构定义，但不得超过 30 岁。在圣裘德儿童研究医院接受治疗的患者必须≤ 24 岁。
• 体能状态：≤16岁患者Lansky≥50，≥16岁患者Karnofsky≥50%。
• 自完成骨髓抑制治疗或低甲基化药物和第一剂 venetoclax 和 selinexor 以来，必须至少过去 14 天。
• 自完成低剂量或非骨髓抑制治疗（例如羟基脲或低剂量阿糖胞苷（最高 100 mg/m^2/天）或白细胞去除术，以及第一剂 venetoclax 后）必须至少过去 24 小时和硒。
• 对于先前接受过 HCT 的患者，可能没有 GVHD 的证据，并且自 HCT 以来必须超过 60 天。
• 任何钙调神经磷酸酶抑制剂（如他克莫司、环孢素）完成后必须至少经过 14 天。
• 患者可能不会在维奈托克第一次给药后 3 天内或维奈托克给药期间接受强或中度 CYP3A 诱导剂，如利福平。在试验的剂量递增部分，我们不鼓励在第一剂维奈托克的 3 天内或施用维奈托克期间使用强 CYP3A 抑制剂（例如，酮康唑、伊曲康唑、伏立康​​唑、泊沙康唑）。但是，如果在试验的任何阶段需要唑类药物治疗或预防真菌感染，需要伏立康唑治疗的患者的维奈托克剂量将减少至 60 mg/m^2（最大 100 mg）并减少至 40需要泊沙康唑的患者中的 mg/m^2（最大 70 mg）。

排除标准：

• 不得怀孕或哺乳。具有生育潜力的男性或女性必须同意在参与研究期间使用有效的避孕措施。
• 患有唐氏综合症、急性早幼粒细胞白血病、幼年粒单核细胞白血病或骨髓衰竭综合症的患者不符合资格。
• 不受控制的感染。并发抗微生物药物控制感染的患者符合条件。
• 胃肠道功能受损或胃肠道疾病，根据主治医师的意见，可能会显着改变维奈托克或司利尼索的吸收。
• 小脑毒性史或检查时小脑神经系统发现。
• 先前的毒性或超敏反应直接归因于 venetoclax。

• Karyopharm Therapeutics Inc
• 艾伯维
• 癌症研究门户