• 研究终点（队列 1 和队列 2，A 部分受试者）：血液分离收集的安全性 [时间范围：从基线到研究第 1 天]
  采集 2 份血的单采程序的安全性。 AE 和 SAE 将使用 CTCAE 第 5 版进行测量。例如，将报告 AE 或 SAE 的发生率、严重程度和管理。
• 研究终点（仅针对队列 2，B 部分受试者）：治疗中出现的不良事件 (AE) 和严重 AE (SAE) 的发生率 [时间范围：至第 203 天]
  治疗中出现的不良事件 (AE) 和严重 AE (SAE) 的发生率，使用美国国家癌症研究所 (NCI) 不良事件通用术语标准 (CTCAE) 5.0 版或在细胞因子释放综合征 (CRS) 的情况下使用第 5.1.11 节中定义的指定分级系统。

• 研究终点（队列 1 和队列 2，A 部分受试者）：用于制造 M-CENK 细胞的 MNC 数量 [时间范围：从基线到第 1 周]
  用于制造 M-CENK 细胞的跨国公司数量。
• 研究终点（队列 1 和队列 2，A 部分受试者）：收集的 MNC 数量和 NK 细胞（CD56/CD16 阳性细胞）的百分比[时间范围：从基线到第 1 周]
  收集的 MNC 数量和 NK 细胞（CD56/CD16 阳性细胞）的百分比在两血容量单采程序后收集。将使用自动细胞计数器测量细胞计数和活力。 CD56/CD16 阳性细胞的百分比将使用流式细胞术测量。
• 研究终点（队列 1 和队列 2，A 部分受试者）：收集的 MNC 数量和 NK 细胞（CD3 细胞）的百分比 [时间范围：从基线到第 1 周]
  采集的 MNC 数量和采集的两血容量单采程序后 NK 细胞（CD3 细胞）的百分比。将使用自动细胞计数器测量细胞计数和活力。 CD3 阳性细胞的百分比将使用流式细胞术测量。
• 研究终点（队列 1 和队列 2，A 部分受试者）：M-CENK 细胞的数量、表型和功能 [时间范围：从基线到第 4 周]
  NK 细胞离体富集和扩增后 M-CENK 细胞的数量、表型和功能。将使用流式细胞术测量表型和细胞功能。预期结果是具有高生存力的功能性产品。
• 研究终点（队列 1 和队列 2，A 部分受试者）：等分并制造冷冻保存的 M-CENK 细胞 [时间范围：从基线到第 4 周]
  在用于与临床终点相关的临床协议过继转移之前，等分并制造冷冻保存的 M-CENK 细胞。
• 研究终点（仅适用于队列 2，B 部分科目）：ORR [时间范围：至第 203 天]
  ORR 符合实体瘤疗效评估标准 (RECIST) 1.1 版和修订版 RECIST 免疫治疗试验指南 (iRECIST)
• 研究终点（仅针对队列 2，B 部分受试者）：PFS [时间范围：至第 203 天]
  RECIST 1.1 版和 iRECIST 的 PFS
• 研究终点（仅针对队列 2，B 部分受试者）：OS [时间范围：至第 203 天]
  OS 将使用 Kaplan-Meier 方法进行评估。 OS 将定义为从第一次治疗之日到死亡（任何原因）之日的时间。在随访结束时还活着的受试者将在最后已知的活着日期进行审查。
• 研究终点（仅针对第 2 组 B 部分科目）：实验室测试 [时间框架：至第 203 天]
  实验室检查异常变化的发生率包括血液学和化学组
• 研究终点（仅适用于队列 2，B 部分科目）：生命体征 - 体温 [时间范围：至第 203 天]
  1-4 级生命体征的变化：以 (°C) 或 (°F) 测量
• 研究终点（仅适用于队列 2，B 部分科目）：生命体征 - 心率 [时间范围：至第 203 天]
  1-4 级生命体征的变化：以每分钟心跳次数来衡量
• 研究终点（仅适用于队列 2，B 部分科目）：生命体征 - 血压 [时间范围：至第 203 天]
  1-4 级生命体征的变化：收缩压/舒张压 - 以 mm Hg 为单位
• 研究终点（仅适用于队列 2，B 部分科目）：生命体征 - 氧饱和度 [时间范围：至第 203 天]
  通过脉搏血氧仪测量
• 研究终点（仅适用于队列 2，B 部分受试者）：生命体征 - 呼吸频率 [时间范围：至第 203 天]
  1-4 级生命体征的变化：以每分钟呼吸次数来衡量

• 生物：M-CENK，输液悬浮液，冷冻保存 (M-CENK)
  M-CENK 将在第 1、8、15 和 22 天通过静脉 (IV) 输注给药 4 次。 MCENK 的剂量为每次输注 0.25 - 0.75 × 10e9 个细胞。
• 生物：N803
  N803 15 μg/kg 将在第 1 天和第 15 天皮下给药。
• 其他：淋巴细胞单采（A部分）
  队列 1 中的受试者将参与淋巴细胞的单采收集（A 部分），并且不会在本研究中接受任何研究性治疗。

• 实验：队列 1：新诊断的受试者
  队列1：新诊断为高危实体瘤但未接受治疗的受试者。
  干预：其他：淋巴细胞单采（A部分）
• 实验性：队列 2：患有复发/难治性 (r/r) 实体瘤的受试者
  队列 2：在接受 ≥ 2 种先前治疗后疾病进展的复发/难治性 (r/r) 实体瘤受试者。
  干预措施：

  • 生物：M-CENK，输液悬浮液，冷冻保存 (M-CENK)
  • 生物：N803

纳入标准：

• 年龄≥18岁。
• 能够理解并提供符合相关机构审查委员会 (IRB) 或独立伦理委员会 (IEC) 指南的签署知情同意书。
• 具有组织学证实不可切除的局部晚期或转移性实体瘤。
• 对于实体瘤（例如非小细胞肺癌、胰腺癌、黑色素瘤）中具有基因突变或改变的受试者，受试者必须事先接受过适当的疾病特异性靶向治疗并且已经进展。
• 对于有 HIV 感染史的受试者
• CD4+ T 细胞 (CD4+) 计数 ≥ 350 个细胞/uL 且没有定义机会性感染的 AIDS 病史的受试者符合资格。
• 对于有 HBV 病史的受试者
• HBV 感染慢性携带者（HBsAg 阳性、检测不到或 HBV DNA 低、ALT 正常）且未接受 HBV 治疗的受试者，或有血清学证据表明既往 HBV 感染已消退（即 HBsAg 阴性和抗 HBc 阳性），应在入组前评估抗 HBV 预防。
• 符合抗 HBV 治疗标准的慢性 HBV 感染活动性疾病受试者应在入组前进行抑制性抗病毒治疗。
• 对于有 HCV 病史的受试者
• 有 HCV 感染史的受试者应已完成治愈性抗病毒治疗，并且 HCV 病毒载量低于定量限。
• 由于先前治疗或自然消退而为 HCV Ab 阳性但 HCV RNA 阴性的受试者是合格的。
• 同时接受 HCV 治疗且 HCV 低于定量限的受试者是合格的。

注意：有 HIV/HBV/HCV 病史或血清阳性的受试者在采集血液成分之前需要进行传染病标志物 (IDM) 检测。

• 先前接受过治疗且目前患有非进行性脑转移的受试者可以参与本研究。
• 能够进行血液分离术：
• 有足够的静脉通路
• 能够在活动受限的情况下坐或躺 5-6 小时
• 血红蛋白必须≥ 9.0 g/dL
• 血小板计数必须≥ 100 个细胞/mm3
• 生命体征必须在正常范围内
• 育龄女性的妊娠试验阴性。
• 东部肿瘤合作组 (ECOG) 的表现状态为 0 到 2。

仅队列 2 科目：

• 在转移性环境中接受过至少 2 种先前的治疗，或者不是已证明对其疾病有效的治疗的候选者。根据 FDA 当前护理治疗标准的适应症，允许预先进行免疫治疗和预先使用检查点抑制剂进行治疗。
• 至少有 1 个可测量的病变和/或不可测量的疾病，可根据 RECIST 1.1 版进行评估。
• 根据本协议的要求，能够参加所需的研究访问并返回进行充分的随访。
• 对有生育能力的女性受试者和未育男性进行有效避孕的协议。

排除标准：

仅队列 2 科目：

• 严重的不受控制的伴随疾病，会禁止使用本研究中使用的研究药物或会使受试者处于治疗相关并发症的高风险中。
• 目前正在接受抗生素治疗最近的感染。
• 需要药物治疗的全身性自身免疫性疾病（例如，红斑狼疮、类风湿性关节炎、艾迪生病、与淋巴瘤相关的自身免疫性疾病）
• 需要免疫抑制的器官移植史。
• 有炎症性肠病史或活动性炎症性肠病（例如，克罗恩病、溃疡性结肠炎），除非炎症得到很好的控制。
• 以下实验室结果证明器官功能不足：
• 中性粒细胞绝对计数 (ANC) < 1500 个细胞/mm3。
• 血小板计数 < 100,000 个细胞/mm3。
• 血红蛋白 < 9 g/dL。
• 总胆红素大于正常上限的 1.5 倍（ULN；除非受试者已记录吉尔伯特综合征）。
• 天冬氨酸转氨酶 (AST [SGOT]) 或丙氨酸转氨酶 (ALT [SGPT]) > 2.5 × ULN（肝转移患者 > 5 × ULN）。
• 碱性磷酸酶 (ALP) 水平 > 2.5 × ULN（肝转移受试者 > 5 × ULN，或骨转移受试者 >10 × ULN）。
• 血清肌酐 > 2.0 mg/dL 或 177 μmol/L。

注意：每个站点都应使用自己机构的正常上限 (ULN) 来确定资格。

• 对于已接受批准的化疗或批准的免疫治疗的受试者，需要在治疗完成后至少 14 天重复 CBC，以证明计数恢复到 ANC ≥1000 和血小板≥100,000。
• 对于接受研究性化疗或研究性免疫治疗的受试者，需要在治疗完成后至少 30 天重复 CBC，以证明计数恢复到 ANC ≥ 1000 和血小板≥ 100,000。
• 首次研究用药前 6 个月内未控制的高血压（收缩压 > 160 mmHg 和/或舒张压 > 110 mmHg）或临床显着（即活动性）心血管疾病、脑血管意外/中风或心肌梗塞；不稳定的心绞痛;纽约心脏协会 2 级或更高级别的心力衰竭' target='_blank'>充血性心力衰竭；或需要药物治疗的严重心律失常。
• 由于晚期恶性肿瘤或其他需要持续氧疗的疾病的并发症而导致的休息呼吸困难。允许根据需要或间歇性进行氧疗。
• 目前使用全身性皮质类固醇（剂量等于或大于 10 毫克/天甲基强的松龙）的慢性每日治疗（连续 > 3 个月），不包括吸入类固醇。允许短期使用类固醇以防止已知对比剂过敏的受试者发生静脉注射对比剂过敏反应或过敏反应。
• 已知对研究药物的任何成分过敏。
• 由研究者评估为不能或不愿意遵守方案的要求。
• 同时参与任何介入性临床试验。
• 孕妇和哺乳期妇女。在对有生育能力的女性受试者施用 M-CENK 之前，必须记录筛选期间血清妊娠试验呈阴性和首次给药前 72 小时内妊娠试验呈阴性。

• 研究终点（队列 1 和队列 2，A 部分受试者）：血液分离收集的安全性 [时间范围：从基线到研究第 1 天]
  采集 2 份血的单采程序的安全性。 AE 和 SAE 将使用 CTCAE 第 5 版进行测量。例如，将报告 AE 或 SAE 的发生率、严重程度和管理。
• 研究终点（仅针对队列 2，B 部分受试者）：治疗中出现的不良事件 (AE) 和严重 AE (SAE) 的发生率 [时间范围：至第 203 天]
  治疗中出现的不良事件 (AE) 和严重 AE (SAE) 的发生率，使用美国国家癌症研究所 (NCI) 不良事件通用术语标准 (CTCAE) 5.0 版或在细胞因子释放综合征 (CRS) 的情况下使用第 5.1.11 节中定义的指定分级系统。

• 研究终点（队列 1 和队列 2，A 部分受试者）：用于制造 M-CENK 细胞的 MNC 数量 [时间范围：从基线到第 1 周]
  用于制造 M-CENK 细胞的跨国公司数量。
• 研究终点（队列 1 和队列 2，A 部分受试者）：收集的 MNC 数量和 NK 细胞（CD56/CD16 阳性细胞）的百分比[时间范围：从基线到第 1 周]
  收集的 MNC 数量和 NK 细胞（CD56/CD16 阳性细胞）的百分比在两血容量单采程序后收集。将使用自动细胞计数器测量细胞计数和活力。 CD56/CD16 阳性细胞的百分比将使用流式细胞术测量。
• 研究终点（队列 1 和队列 2，A 部分受试者）：收集的 MNC 数量和 NK 细胞（CD3 细胞）的百分比 [时间范围：从基线到第 1 周]
  采集的 MNC 数量和采集的两血容量单采程序后 NK 细胞（CD3 细胞）的百分比。将使用自动细胞计数器测量细胞计数和活力。 CD3 阳性细胞的百分比将使用流式细胞术测量。
• 研究终点（队列 1 和队列 2，A 部分受试者）：M-CENK 细胞的数量、表型和功能 [时间范围：从基线到第 4 周]
  NK 细胞离体富集和扩增后 M-CENK 细胞的数量、表型和功能。将使用流式细胞术测量表型和细胞功能。预期结果是具有高生存力的功能性产品。
• 研究终点（队列 1 和队列 2，A 部分受试者）：等分并制造冷冻保存的 M-CENK 细胞 [时间范围：从基线到第 4 周]
  在用于与临床终点相关的临床协议过继转移之前，等分并制造冷冻保存的 M-CENK 细胞。
• 研究终点（仅适用于队列 2，B 部分科目）：ORR [时间范围：至第 203 天]
  ORR 符合实体瘤疗效评估标准 (RECIST) 1.1 版和修订版 RECIST 免疫治疗试验指南 (iRECIST)
• 研究终点（仅针对队列 2，B 部分受试者）：PFS [时间范围：至第 203 天]
  RECIST 1.1 版和 iRECIST 的 PFS
• 研究终点（仅针对队列 2，B 部分受试者）：OS [时间范围：至第 203 天]
  OS 将使用 Kaplan-Meier 方法进行评估。 OS 将定义为从第一次治疗之日到死亡（任何原因）之日的时间。在随访结束时还活着的受试者将在最后已知的活着日期进行审查。
• 研究终点（仅针对第 2 组 B 部分科目）：实验室测试 [时间框架：至第 203 天]
  实验室检查异常变化的发生率包括血液学和化学组
• 研究终点（仅适用于队列 2，B 部分科目）：生命体征 - 体温 [时间范围：至第 203 天]
  1-4 级生命体征的变化：以 (°C) 或 (°F) 测量
• 研究终点（仅适用于队列 2，B 部分科目）：生命体征 - 心率 [时间范围：至第 203 天]
  1-4 级生命体征的变化：以每分钟心跳次数来衡量
• 研究终点（仅适用于队列 2，B 部分科目）：生命体征 - 血压 [时间范围：至第 203 天]
  1-4 级生命体征的变化：收缩压/舒张压 - 以 mm Hg 为单位
• 研究终点（仅适用于队列 2，B 部分科目）：生命体征 - 氧饱和度 [时间范围：至第 203 天]
  通过脉搏血氧仪测量
• 研究终点（仅适用于队列 2，B 部分受试者）：生命体征 - 呼吸频率 [时间范围：至第 203 天]
  1-4 级生命体征的变化：以每分钟呼吸次数来衡量

• 生物：M-CENK，输液悬浮液，冷冻保存 (M-CENK)
  M-CENK 将在第 1、8、15 和 22 天通过静脉 (IV) 输注给药 4 次。 MCENK 的剂量为每次输注 0.25 - 0.75 × 10e9 个细胞。
• 生物：N803
  N803 15 μg/kg 将在第 1 天和第 15 天皮下给药。
• 其他：淋巴细胞单采（A部分）
  队列 1 中的受试者将参与淋巴细胞的单采收集（A 部分），并且不会在本研究中接受任何研究性治疗。

• 实验：队列 1：新诊断的受试者
  队列1：新诊断为高危实体瘤但未接受治疗的受试者。
  干预：其他：淋巴细胞单采（A部分）
• 实验性：队列 2：患有复发/难治性 (r/r) 实体瘤的受试者
  队列 2：在接受 ≥ 2 种先前治疗后疾病进展的复发/难治性 (r/r) 实体瘤受试者。
  干预措施：

  • 生物：M-CENK，输液悬浮液，冷冻保存 (M-CENK)
  • 生物：N803

纳入标准：

• 年龄≥18岁。
• 能够理解并提供符合相关机构审查委员会 (IRB) 或独立伦理委员会 (IEC) 指南的签署知情同意书。
• 具有组织学证实不可切除的局部晚期或转移性实体瘤。
• 对于实体瘤（例如非小细胞肺癌、胰腺癌、黑色素瘤）中具有基因突变或改变的受试者，受试者必须事先接受过适当的疾病特异性靶向治疗并且已经进展。
• 对于有 HIV 感染史的受试者
• CD4+ T 细胞 (CD4+) 计数 ≥ 350 个细胞/uL 且没有定义机会性感染的 AIDS 病史的受试者符合资格。
• 对于有 HBV 病史的受试者
• HBV 感染慢性携带者（HBsAg 阳性、检测不到或 HBV DNA 低、ALT 正常）且未接受 HBV 治疗的受试者，或有血清学证据表明既往 HBV 感染已消退（即 HBsAg 阴性和抗 HBc 阳性），应在入组前评估抗 HBV 预防。
• 符合抗 HBV 治疗标准的慢性 HBV 感染活动性疾病受试者应在入组前进行抑制性抗病毒治疗。
• 对于有 HCV 病史的受试者
• 有 HCV 感染史的受试者应已完成治愈性抗病毒治疗，并且 HCV 病毒载量低于定量限。
• 由于先前治疗或自然消退而为 HCV Ab 阳性但 HCV RNA 阴性的受试者是合格的。
• 同时接受 HCV 治疗且 HCV 低于定量限的受试者是合格的。

注意：有 HIV/HBV/HCV 病史或血清阳性的受试者在采集血液成分之前需要进行传染病标志物 (IDM) 检测。

• 先前接受过治疗且目前患有非进行性脑转移的受试者可以参与本研究。
• 能够进行血液分离术：
• 有足够的静脉通路
• 能够在活动受限的情况下坐或躺 5-6 小时
• 血红蛋白必须≥ 9.0 g/dL
• 血小板计数必须≥ 100 个细胞/mm3
• 生命体征必须在正常范围内
• 育龄女性的妊娠试验阴性。
• 东部肿瘤合作组 (ECOG) 的表现状态为 0 到 2。

仅队列 2 科目：

• 在转移性环境中接受过至少 2 种先前的治疗，或者不是已证明对其疾病有效的治疗的候选者。根据 FDA 当前护理治疗标准的适应症，允许预先进行免疫治疗和预先使用检查点抑制剂进行治疗。
• 至少有 1 个可测量的病变和/或不可测量的疾病，可根据 RECIST 1.1 版进行评估。
• 根据本协议的要求，能够参加所需的研究访问并返回进行充分的随访。
• 对有生育能力的女性受试者和未育男性进行有效避孕的协议。

排除标准：

仅队列 2 科目：

• 严重的不受控制的伴随疾病，会禁止使用本研究中使用的研究药物或会使受试者处于治疗相关并发症的高风险中。
• 目前正在接受抗生素治疗最近的感染。
• 需要药物治疗的全身性自身免疫性疾病（例如，红斑狼疮、类风湿性关节炎' target='_blank'>关节炎、艾迪生病、与淋巴瘤相关的自身免疫性疾病）
• 需要免疫抑制的器官移植史。
• 有炎症性肠病史或活动性炎症性肠病（例如，克罗恩病、溃疡性结肠炎），除非炎症得到很好的控制。
• 以下实验室结果证明器官功能不足：
• 中性粒细胞绝对计数 (ANC) < 1500 个细胞/mm3。
• 血小板计数 < 100,000 个细胞/mm3。
• 血红蛋白 < 9 g/dL。
• 总胆红素大于正常上限的 1.5 倍（ULN；除非受试者已记录吉尔伯特综合征）。
• 天冬氨酸转氨酶 (AST [SGOT]) 或丙氨酸转氨酶 (ALT [SGPT]) > 2.5 × ULN（肝转移患者 > 5 × ULN）。
• 碱性磷酸酶 (ALP) 水平 > 2.5 × ULN（肝转移受试者 > 5 × ULN，或骨转移受试者 >10 × ULN）。
• 血清肌酐 > 2.0 mg/dL 或 177 μmol/L。

注意：每个站点都应使用自己机构的正常上限 (ULN) 来确定资格。

• 对于已接受批准的化疗或批准的免疫治疗的受试者，需要在治疗完成后至少 14 天重复 CBC，以证明计数恢复到 ANC ≥1000 和血小板≥100,000。
• 对于接受研究性化疗或研究性免疫治疗的受试者，需要在治疗完成后至少 30 天重复 CBC，以证明计数恢复到 ANC ≥ 1000 和血小板≥ 100,000。
• 首次研究用药前 6 个月内未控制的高血压（收缩压 > 160 mmHg 和/或舒张压 > 110 mmHg）或临床显着（即活动性）心血管疾病、脑血管意外/中风或心肌梗塞；不稳定的心绞痛;纽约心脏协会 2 级或更高级别的心力衰竭' target='_blank'>充血性心力衰竭；或需要药物治疗的严重心律失常。
• 由于晚期恶性肿瘤或其他需要持续氧疗的疾病的并发症而导致的休息呼吸困难。允许根据需要或间歇性进行氧疗。
• 目前使用全身性皮质类固醇（剂量等于或大于 10 毫克/天甲基强的松龙）的慢性每日治疗（连续 > 3 个月），不包括吸入类固醇。允许短期使用类固醇以防止已知对比剂过敏的受试者发生静脉注射对比剂过敏反应或过敏反应。
• 已知对研究药物的任何成分过敏。
• 由研究者评估为不能或不愿意遵守方案的要求。
• 同时参与任何介入性临床试验。
• 孕妇和哺乳期妇女。在对有生育能力的女性受试者施用 M-CENK 之前，必须记录筛选期间血清妊娠试验呈阴性和首次给药前 72 小时内妊娠试验呈阴性。