• 使用 QLQ-C30 的生活质量 [时间范围：在纳入时，以及第 6、12、24、36 周和每 12 周，直到死亡或其他疾病相关事件。 ]
  我们将使用 QLQ-C30 验证的挪威版本定期调查 QuOL
• 手术并发症 [时间范围：手术后 30 天]
  肝 Tx 和 HAI 泵植入都是手术，因此存在手术和术后并发症的风险。我们将调查定义为 Clavien-Dindo 评分 > 3b 的主要术后并发症。
• 术后发病率和死亡率 [时间范围：术后 30 天和 90 天]
  肝 Tx 和 HAI 泵植入都是手术，因此存在手术和术后并发症的风险。我们将调查定义为 Clavien-Dindo 评分 > 3b 的主要术后并发症。
• 使用 EQ-5D-5L 的生活质量 [时间框架：在纳入时，以及第 6、12、24、36 周和每 12 周，直到死亡或其他疾病相关事件。 ]
  我们将使用 EQ-5D-5L 验证的挪威版本定期调查 QuOL

1.1 背景 - 疾病 结直肠癌 (CRC) 是挪威第二大最常见的恶性疾病（Cancer in Norway 2017）。大约 50% 的患者在诊断时会出现转移性疾病或在以后发展为转移性疾病。肝转移是转移性疾病最常见的部位。肝切除术被认为是结直肠癌肝转移患者的唯一治愈性治疗选择，但只有约 20% 的患者适合肝切除术。大多数患者的治疗选择是姑息性化疗，化疗开始后的中位总生存期约为 2 年，二线化疗开始后 10-12 个月。

1.2 结直肠肝转移 (CRLM) 的肝切除术 虽然缺乏高质量数据（随机试验），但普遍认为结直肠肝转移 (CRLM) 的唯一治愈性治疗方法是手术。肝切除术通常具有良好的耐受性和安全性 1，但有些患者会过早复发，并且可能从手术中获益有限或没有获益。这些很难预先确定。即使经过 30 年的 CRLM 系统性肝脏手术，仍然缺乏强大的预后评分系统，这些系统具有足够的辨别力来作为手术或非手术治疗的选择器 2, 3。即使在预后评分非常差的患者中，也有有些人会在手术后存活 5 年 4，甚至无需手术 5。几十年来，可切除性/不可切除性的定义一直在不断修改。今天，只要切除后的肝脏工作容积至少为估计总肝脏容积的 20-30%，并且具有功能正常的动脉流入、门静脉流入、胆管引流和引流，任何结构的转移灶都可以被认为是可切除的肝静脉。

1.3 灰色地带 由于切除术通常具有良好的耐受性并且需要足够的预后，因此倾向于为临界可切除的 CRLM 或表现出其他不利特征（如大转移或多发转移）的患者提供切除术。对于疾病早期复发的患者，这种切除术代表着生活质量的净损失和社会的不必要支出。为处于这个灰色地带的患者探索最佳治疗方式，即无法从手术中获益，对于避免不必要的切除并为处于危急情况的患者提供最佳治疗非常重要。

1.4 CRLM 的全身化疗 姑息性化疗通常是绝大多数不可切除患者的唯一治疗选择。从一线化疗开始的预期中位总生存期 (OS) 约为 2 年，5 年 OS 约为 10%，不过，在选定的体能状态良好 (ECOG 0-1) 的患者中获得了更长的中位 OS，无 (K)RAS 或 BRAF 突变和左侧肿瘤 6-10。从二线化疗开始的 OS 为 10-12 个月 11。

1.5 用于 CRLM 的肝移植 肝移植 (LTX) 已成为一些无法切除的 CRLM 患者的可能解决方案，这些患者根据可用的评分系统 12、13 在其他方面预后良好。 5 年 OS 为 56%，而在开始一线化疗的类似患者队列中为 9% 6，但由于缺乏供体器官，这永远不会成为像 CRLM 这样普遍的疾病的任何治疗方式的支柱。然而，对于高度选择的不可切除的 CRLM 仅肝脏疾病患者，LTX 可能是最佳治疗选择。

1.6 CRLM 的肝动脉灌注（HAI）化疗 动脉内化疗的生物学原理是肝动脉而非门静脉负责肝脏肿瘤的大部分血液供应。肝动脉输注 (HAI) 的细胞毒性药物氟尿苷 (FUDR) 在肝脏中具有非常高的首过提取率 (ca 95 %)，几十年来在选定的系列中显示出有希望的结果 14-16。它是在纪念斯隆凯特琳癌症中心（MSKCC，纽约，美国）开发的，但目前在欧盟无法使用，因为氟尿苷未注册。然而，HAI 还没有成为 CRLM 的标准治疗方案，并且大多数出版物来自极少数中心。这种缺乏传播的原因尚不清楚，但很可能与治疗算法的复杂性和缺乏现代随机试验有关。在欧洲，荷兰的几个中心最近开始将 HAI 治疗程序作为接受肝切除术的 CRC 患者的辅助治疗。 (Buisman FE et al. Ann. Surg. Oncol. 2019 26: 4599-4607。在荷兰的研究中包括的 20 名患者中，有两名患者因更换慢流量泵而再次手术，Clavien-Dindo 并发症为 III 级在 MSKCC 和荷兰的两个中心进行的治疗包括 0.12 毫克 FUDR/kg/天 + 35.000 IE 肝素 + 25 毫克地塞米酮，总体积为 35 毫升 NaCL，作为持续输注给药14 天，如果肝功能受到影响，剂量减少（表 2）。在第 15 天，泵被关闭并重新注入低剂量肝素溶液以连续输注以避免导管凝固。第 29 天开始新的周期。 HAI 治疗联合奥沙利铂和伊立替康方案联合 5-FU 作为全身化疗 14,16,17 .HAI 还联合全身吉西他滨 - 奥沙利铂方案治疗不可切除的肝内胆管癌 18 D'Angelica 在不可切除的 CRC 患者中进行的研究，反应率为 76%，中位总生存期为 38 个月，49 名患者中有 23 名可切除并接受了肝切除术。接受肝切除术的患者的 3 年总生存率为 80%。在 Pak 的研究中，64 名不可切除的 CRC 患者中有 33 名接受了肝切除术，5 年总生存率为 36%。与仅通过全身化疗报道的结果相比，这些结果更好，大多数研究中的中位总生存期约为 24 个月。因此，灰色区域 CRLM 患者的最佳治疗方法尚未确定，肯定需要进一步研究。

为了优化对肿瘤负荷大且可切除的患者的治疗，研究人员将在一项随机对照试验中比较三种治疗方式，该试验对一线化疗治疗疾病进展的患者进行。

1.7 研究的基本原理和目的 本研究的目标人群是根据传统术前标准预后极差的患者。根据纳入标准，他们将具有较大的肿瘤负荷，并且在一线全身化疗治疗中显示出进展。根据之前的试验，该患者组中只有 30% 会在两年后存活。这些患者目前只有一种治疗方式：二线全身化疗。然而，仅在少数这些患者中可以预期有反应。截至今天，它们不能被纳入任何肝移植方案，并且挪威（或任何其他欧洲国家，除了荷兰，据调查人员所知）不提供肝动脉输注 (HAI) 化疗治疗.

由于这些患者的结果如此惨淡，因此非常有必要采用一种有可能提高生存率的替代方式。虽然移植具有这样的潜力，但获得供体器官总是会限制这种治疗在现实生活中的使用，在本试验中纳入移植组主要是出于原理验证的原因：对研究人员有什么有理由相信是最佳治疗。

将 HAI 化疗与 FUDR 一起使用有一些固有的风险。有必要进行剖腹术以应用导管，据报道肝内输注 FUDR 会导致一小部分患者的胆道炎症和坏死。然而，伴随类固醇输注显着降低了后者的风险。然而，MSKCC 发表的经验（进一步）确实表明该药物几乎没有全身副作用，因为肝脏中的首过效应接近完成，即活性药物释放到全身循环中的量很小。

用于本协议的 IMP 在 Europa 中没有营销授权。在 CRC 中率先进行 HAI 治疗的机构是纽约纪念斯隆凯特琳医院 (MSKCC)，其剂量与 MSKCC 14,16 和荷兰 17 的多项研究中使用的剂量相同。

1.8 研究假设 对于大肿瘤负荷和/或结直肠肝转移临界可切除且一线全身化疗进展的患者，全身治疗联合肝动脉灌注化疗（HAI）或肝移植的总生存期优于常规治疗单独全身化疗。

• 结直肠癌
• 肝转移
• 化疗效果

• 药物：氟尿苷
  将进行剖腹手术，并将导管置于肝动脉中，并与皮下泵相连。该泵将在 2 周周期内经皮填充氟尿苷 6 次，交替使用肝素溶液。
  别名：肝动脉灌注化疗
• 程序：肝脏移植
  随机分配到该组的患者将接受二线化疗（治疗肿瘤学家同意的方案），然后是肝 Tx

• 无干预：二线化疗
  二线化疗是目前一线化疗进展的 CRLM 患者的标准治疗方法。我们将在该治疗组中纳入 18 名患者，从而使研究能够显示 HAI 和二线化疗之间的非劣效性。
• 主动比较器：肝移植
  肝移植 (LTX) 已成为一些不可切除的 CRLM 患者的可能解决方案，这些患者根据可用的评分系统具有良好的预后。我们将在该治疗组中包括 9 名患者。他们将接受二线化疗，然后是肝脏 Tx。包括 9 名患者只会使研究能够显示 Liver-Tx 和二线化疗之间的非劣效性（我们预计主要终点存在很大差异），但不会显示 HAI 和 Liver-Tx 之间的非劣效性。
  干预：程序：肝移植
• 主动比较器：肝动脉灌注 (HAI) 化疗
  动脉内化疗的生物学原理是肝动脉而不是门静脉负责肝脏肿瘤的大部分血液供应。多年来，氟尿苷已被纽约纪念斯隆凯特琳癌症研究所确定为类似患者的可行治疗选择，但尽管取得了可喜的成果，但尚未在欧洲站稳脚跟。我们将在该组中纳入 18 名接受 6 个周期的 HAI-Floxuridine 和一个完整疗程的二线化疗的患者。
  干预：药物：氟尿苷

包含 Excalibur 1 和 2

纳入的患者必须满足以下标准

1. 主要组织学：

   一种。经证实的结肠/直肠腺癌，根治性切除并留有足够的切缘/术前治疗

2. 肝转移：

   一种。六个或更多肝转移有进展（或对一线化疗反应不足，包括毒性）。因此计划进行二线化疗

3. 如果确认有肝外转移病灶或局部复发病史，则必须在 2 年多前成功治疗而没有新的复发。

4. 化疗

   1. 计划进行二线化疗。
   2. 如果患者改用二线化疗，则只能在对二线化疗方案进行首次评估之前进行随机化。

5. 病人

   1. 良好的体能状态，ECOG 0 或 1。
   2. 血液检查合格：Hb >10g/dl，中性粒细胞 >1.0（任何 G-CSF 后），TRC >75，胆红素 <1.5 x 正常上限，ASAT，ALAT <5 x 正常上限，肌酐 <1.25 x 正常上限.白蛋白高于低于正常水平。
   3. 育龄妇女 (WOCBP) 必须在纳入之前确认月经周期和阴性的高度敏感妊娠试验，或间隔两周两次阴性妊娠试验
   4. WOCBP 必须同意在试验中暴露于 IMP 的整个时期内使用高效的避孕方法（见第 6.1.2 节），加上最后一次暴露后的一个月经周期/30 天，因为 IMP 具有潜在的遗传毒性IMP
   5. 由于 IMP 的遗传毒性潜力，在试验期间可能与 WOCBP 发生性关系的男性必须同意在整个暴露期间以及最后一次暴露后 90 天的整个暴露期间在性交期间使用安全套
6. 根据 GCP 和国家/地方法规，必须获得患者签署的知情同意书和预期的合作治疗和随访并记录在案。

Excalibur 1 和 2 排除标准

以下任何标准将排除参与试验：

1. 动脉解剖结构不适合 HAI 泵管插入。
2. CT 扫描和/或 MRI/或超声确定的肝转移性向膈肌内生长
3. 既往骨或中枢神经系统转移性疾病。
4. 在试验医院 MDT 会议之前 6 周内，在 PET/CT 扫描和 CT 或 MRI 胸部/腹部/骨盆上出现不可治愈的肺或腹膜转移、非区域淋巴结或局部复发。
5. 必须排除已知对用作该患者标准疗法的 IMP 的任何成分不耐受或过敏的患者
6. 必须排除哺乳期妇女
7. 患有使参与试验不可能或不道德的精神疾病患者
8. 必须排除营养状况不佳、骨髓功能低下或潜在严重感染的患者。
9. 研究者认为患者不应参与的任何其他原因。

排除 Excalibur 1

1. 以下任何一项都将排除包含在 Excalibur 1 中（但不包含在 Excalibur 2 中）
2. BRAF 阳性
3. 在试验医院 MDT 会议之前 6 周内，PET/CT 扫描以及 CT 或 MRI 胸部/腹部/骨盆上的任何肝外转移性疾病或局部复发的迹象（允许<3 个可切除的肺病灶均<15mm 除外） ）。
4. 肝脏病变>10cm
5. 患者 BMI > 30
6. 最近五年内任何既往非结直肠恶性肿瘤
7. 年龄 > 70 岁

• 使用 QLQ-C30 的生活质量 [时间范围：在纳入时，以及第 6、12、24、36 周和每 12 周，直到死亡或其他疾病相关事件。 ]
  我们将使用 QLQ-C30 验证的挪威版本定期调查 QuOL
• 手术并发症 [时间范围：手术后 30 天]
  肝 Tx 和 HAI 泵植入都是手术，因此存在手术和术后并发症的风险。我们将调查定义为 Clavien-Dindo 评分 > 3b 的主要术后并发症。
• 术后发病率和死亡率 [时间范围：术后 30 天和 90 天]
  肝 Tx 和 HAI 泵植入都是手术，因此存在手术和术后并发症的风险。我们将调查定义为 Clavien-Dindo 评分 > 3b 的主要术后并发症。
• 使用 EQ-5D-5L 的生活质量 [时间框架：在纳入时，以及第 6、12、24、36 周和每 12 周，直到死亡或其他疾病相关事件。 ]
  我们将使用 EQ-5D-5L 验证的挪威版本定期调查 QuOL

1.1 背景 - 疾病 结直肠癌 (CRC) 是挪威第二大最常见的恶性疾病（Cancer in Norway 2017）。大约 50% 的患者在诊断时会出现转移性疾病或在以后发展为转移性疾病。肝转移是转移性疾病最常见的部位。肝切除术被认为是结直肠癌肝转移患者的唯一治愈性治疗选择，但只有约 20% 的患者适合肝切除术。大多数患者的治疗选择是姑息性化疗，化疗开始后的中位总生存期约为 2 年，二线化疗开始后 10-12 个月。

1.2 结直肠肝转移 (CRLM) 的肝切除术 虽然缺乏高质量数据（随机试验），但普遍认为结直肠肝转移 (CRLM) 的唯一治愈性治疗方法是手术。肝切除术通常具有良好的耐受性和安全性 1，但有些患者会过早复发，并且可能从手术中获益有限或没有获益。这些很难预先确定。即使经过 30 年的 CRLM 系统性肝脏手术，仍然缺乏强大的预后评分系统，这些系统具有足够的辨别力来作为手术或非手术治疗的选择器 2, 3。即使在预后评分非常差的患者中，也有有些人会在手术后存活 5 年 4，甚至无需手术 5。几十年来，可切除性/不可切除性的定义一直在不断修改。今天，只要切除后的肝脏工作容积至少为估计总肝脏容积的 20-30%，并且具有功能正常的动脉流入、门静脉流入、胆管引流和引流，任何结构的转移灶都可以被认为是可切除的肝静脉。

1.3 灰色地带 由于切除术通常具有良好的耐受性并且需要足够的预后，因此倾向于为临界可切除的 CRLM 或表现出其他不利特征（如大转移或多发转移）的患者提供切除术。对于疾病早期复发的患者，这种切除术代表着生活质量的净损失和社会的不必要支出。为处于这个灰色地带的患者探索最佳治疗方式，即无法从手术中获益，对于避免不必要的切除并为处于危急情况的患者提供最佳治疗非常重要。

1.4 CRLM 的全身化疗 姑息性化疗通常是绝大多数不可切除患者的唯一治疗选择。从一线化疗开始的预期中位总生存期 (OS) 约为 2 年，5 年 OS 约为 10%，不过，在选定的体能状态良好 (ECOG 0-1) 的患者中获得了更长的中位 OS，无 (K)RAS 或 BRAF 突变和左侧肿瘤 6-10。从二线化疗开始的 OS 为 10-12 个月 11。

1.5 用于 CRLM 的肝移植 肝移植 (LTX) 已成为一些无法切除的 CRLM 患者的可能解决方案，这些患者根据可用的评分系统 12、13 在其他方面预后良好。 5 年 OS 为 56%，而在开始一线化疗的类似患者队列中为 9% 6，但由于缺乏供体器官，这永远不会成为像 CRLM 这样普遍的疾病的任何治疗方式的支柱。然而，对于高度选择的不可切除的 CRLM 仅肝脏疾病患者，LTX 可能是最佳治疗选择。

1.6 CRLM 的肝动脉灌注（HAI）化疗 动脉内化疗的生物学原理是肝动脉而非门静脉负责肝脏肿瘤的大部分血液供应。肝动脉输注 (HAI) 的细胞毒性药物氟尿苷 (FUDR) 在肝脏中具有非常高的首过提取率 (ca 95 %)，几十年来在选定的系列中显示出有希望的结果 14-16。它是在纪念斯隆凯特琳癌症中心（MSKCC，纽约，美国）开发的，但目前在欧盟无法使用，因为氟尿苷未注册。然而，HAI 还没有成为 CRLM 的标准治疗方案，并且大多数出版物来自极少数中心。这种缺乏传播的原因尚不清楚，但很可能与治疗算法的复杂性和缺乏现代随机试验有关。在欧洲，荷兰的几个中心最近开始将 HAI 治疗程序作为接受肝切除术的 CRC 患者的辅助治疗。 (Buisman FE et al. Ann. Surg. Oncol. 2019 26: 4599-4607。在荷兰的研究中包括的 20 名患者中，有两名患者因更换慢流量泵而再次手术，Clavien-Dindo 并发症为 III 级在 MSKCC 和荷兰的两个中心进行的治疗包括 0.12 毫克 FUDR/kg/天 + 35.000 IE 肝素 + 25 毫克地塞米酮，总体积为 35 毫升 NaCL，作为持续输注给药14 天，如果肝功能受到影响，剂量减少（表 2）。在第 15 天，泵被关闭并重新注入低剂量肝素溶液以连续输注以避免导管凝固。第 29 天开始新的周期。 HAI 治疗联合奥沙利铂和伊立替康方案联合 5-FU 作为全身化疗 14,16,17 .HAI 还联合全身吉西他滨 - 奥沙利铂方案治疗不可切除的肝内胆管癌 18 D'Angelica 在不可切除的 CRC 患者中进行的研究，反应率为 76%，中位总生存期为 38 个月，49 名患者中有 23 名可切除并接受了肝切除术。接受肝切除术的患者的 3 年总生存率为 80%。在 Pak 的研究中，64 名不可切除的 CRC 患者中有 33 名接受了肝切除术，5 年总生存率为 36%。与仅通过全身化疗报道的结果相比，这些结果更好，大多数研究中的中位总生存期约为 24 个月。因此，灰色区域 CRLM 患者的最佳治疗方法尚未确定，肯定需要进一步研究。

为了优化对肿瘤负荷大且可切除的患者的治疗，研究人员将在一项随机对照试验中比较三种治疗方式，该试验对一线化疗治疗疾病进展的患者进行。

1.7 研究的基本原理和目的 本研究的目标人群是根据传统术前标准预后极差的患者。根据纳入标准，他们将具有较大的肿瘤负荷，并且在一线全身化疗治疗中显示出进展。根据之前的试验，该患者组中只有 30% 会在两年后存活。这些患者目前只有一种治疗方式：二线全身化疗。然而，仅在少数这些患者中可以预期有反应。截至今天，它们不能被纳入任何肝移植方案，并且挪威（或任何其他欧洲国家，除了荷兰，据调查人员所知）不提供肝动脉输注 (HAI) 化疗治疗.

由于这些患者的结果如此惨淡，因此非常有必要采用一种有可能提高生存率的替代方式。虽然移植具有这样的潜力，但获得供体器官总是会限制这种治疗在现实生活中的使用，在本试验中纳入移植组主要是出于原理验证的原因：对研究人员有什么有理由相信是最佳治疗。

将 HAI 化疗与 FUDR 一起使用有一些固有的风险。有必要进行剖腹术以应用导管，据报道肝内输注 FUDR 会导致一小部分患者的胆道炎症和坏死。然而，伴随类固醇输注显着降低了后者的风险。然而，MSKCC 发表的经验（进一步）确实表明该药物几乎没有全身副作用，因为肝脏中的首过效应接近完成，即活性药物释放到全身循环中的量很小。

用于本协议的 IMP 在 Europa 中没有营销授权。在 CRC 中率先进行 HAI 治疗的机构是纽约纪念斯隆凯特琳医院 (MSKCC)，其剂量与 MSKCC 14,16 和荷兰 17 的多项研究中使用的剂量相同。

1.8 研究假设 对于大肿瘤负荷和/或结直肠肝转移临界可切除且一线全身化疗进展的患者，全身治疗联合肝动脉灌注化疗（HAI）或肝移植的总生存期优于常规治疗单独全身化疗。

• 结直肠癌
• 肝转移
• 化疗效果

• 药物：氟尿苷
  将进行剖腹手术，并将导管置于肝动脉中，并与皮下泵相连。该泵将在 2 周周期内经皮填充氟尿苷 6 次，交替使用肝素溶液。
  别名：肝动脉灌注化疗
• 程序：肝脏移植
  随机分配到该组的患者将接受二线化疗（治疗肿瘤学家同意的方案），然后是肝 Tx

• 无干预：二线化疗
  二线化疗是目前一线化疗进展的 CRLM 患者的标准治疗方法。我们将在该治疗组中纳入 18 名患者，从而使研究能够显示 HAI 和二线化疗之间的非劣效性。
• 主动比较器：肝移植
  肝移植 (LTX) 已成为一些不可切除的 CRLM 患者的可能解决方案，这些患者根据可用的评分系统具有良好的预后。我们将在该治疗组中包括 9 名患者。他们将接受二线化疗，然后是肝脏 Tx。包括 9 名患者只会使研究能够显示 Liver-Tx 和二线化疗之间的非劣效性（我们预计主要终点存在很大差异），但不会显示 HAI 和 Liver-Tx 之间的非劣效性。
  干预：程序：肝移植
• 主动比较器：肝动脉灌注 (HAI) 化疗
  动脉内化疗的生物学原理是肝动脉而不是门静脉负责肝脏肿瘤的大部分血液供应。多年来，氟尿苷已被纽约纪念斯隆凯特琳癌症研究所确定为类似患者的可行治疗选择，但尽管取得了可喜的成果，但尚未在欧洲站稳脚跟。我们将在该组中纳入 18 名接受 6 个周期的 HAI-Floxuridine 和一个完整疗程的二线化疗的患者。
  干预：药物：氟尿苷

包含 Excalibur 1 和 2

纳入的患者必须满足以下标准

1. 主要组织学：

   一种。经证实的结肠/直肠腺癌，根治性切除并留有足够的切缘/术前治疗

2. 肝转移：

   一种。六个或更多肝转移有进展（或对一线化疗反应不足，包括毒性）。因此计划进行二线化疗

3. 如果确认有肝外转移病灶或局部复发病史，则必须在 2 年多前成功治疗而没有新的复发。

4. 化疗

   1. 计划进行二线化疗。
   2. 如果患者改用二线化疗，则只能在对二线化疗方案进行首次评估之前进行随机化。

5. 病人

   1. 良好的体能状态，ECOG 0 或 1。
   2. 血液检查合格：Hb >10g/dl，中性粒细胞 >1.0（任何 G-CSF 后），TRC >75，胆红素 <1.5 x 正常上限，ASAT，ALAT <5 x 正常上限，肌酐 <1.25 x 正常上限.白蛋白高于低于正常水平。
   3. 育龄妇女 (WOCBP) 必须在纳入之前确认月经周期和阴性的高度敏感妊娠试验，或间隔两周两次阴性妊娠试验
   4. WOCBP 必须同意在试验中暴露于 IMP 的整个时期内使用高效的避孕方法（见第 6.1.2 节），加上最后一次暴露后的一个月经周期/30 天，因为 IMP 具有潜在的遗传毒性IMP
   5. 由于 IMP 的遗传毒性潜力，在试验期间可能与 WOCBP 发生性关系的男性必须同意在整个暴露期间以及最后一次暴露后 90 天的整个暴露期间在性交期间使用安全套
6. 根据 GCP 和国家/地方法规，必须获得患者签署的知情同意书和预期的合作治疗和随访并记录在案。

Excalibur 1 和 2 排除标准

以下任何标准将排除参与试验：

1. 动脉解剖结构不适合 HAI 泵管插入。
2. CT 扫描和/或 MRI/或超声确定的肝转移性向膈肌内生长
3. 既往骨或中枢神经系统转移性疾病。
4. 在试验医院 MDT 会议之前 6 周内，在 PET/CT 扫描和 CT 或 MRI 胸部/腹部/骨盆上出现不可治愈的肺或腹膜转移、非区域淋巴结或局部复发。
5. 必须排除已知对用作该患者标准疗法的 IMP 的任何成分不耐受或过敏的患者
6. 必须排除哺乳期妇女
7. 患有使参与试验不可能或不道德的精神疾病患者
8. 必须排除营养状况不佳、骨髓功能低下或潜在严重感染的患者。
9. 研究者认为患者不应参与的任何其他原因。

排除 Excalibur 1

1. 以下任何一项都将排除包含在 Excalibur 1 中（但不包含在 Excalibur 2 中）
2. BRAF 阳性
3. 在试验医院 MDT 会议之前 6 周内，PET/CT 扫描以及 CT 或 MRI 胸部/腹部/骨盆上的任何肝外转移性疾病或局部复发的迹象（允许<3 个可切除的肺病灶均<15mm 除外） ）。
4. 肝脏病变>10cm
5. 患者 BMI > 30
6. 最近五年内任何既往非结直肠恶性肿瘤
7. 年龄 > 70 岁