• 研究治疗相关的不良事件 [时间范围：周期 1 第 1 天（每个周期为 21 天）至 30 天安全随访，大约 14 周]
  接受 tucatinib 联合长春瑞滨或吉西他滨联合曲妥珠单抗治疗的参与者数量，由 CTCAE v5.0 评估的治疗相关不良事件与 Her-2-neu 过度表达转移性乳腺癌。
• 总体响应率 [时间范围：最多 5 年]
  根据 RECIST 1.1 对治疗有部分或完全反应的患者数量。
• 无进展生存 [时间范围：最多 5 年]
  从研究治疗开始到疾病进展或任何原因死亡的时间长度。

这项 I/II 期研究将评估图卡替尼联合曲妥珠单抗和长春瑞滨或吉西他滨治疗晚期 HER2+ 乳腺癌患者的推荐剂量。该研究将作为一项平行队列研究进行，研究最佳剂量、安全性和有效性。

第 1 组吉西他滨 + 图卡替尼 + 曲妥珠单抗：吉西他滨 (1000 毫克/平方米) 将在第 1 天和第 8 天静脉内给药。研究性研究药物 (图卡替尼) 将在每个周期中每天口服两次，每次 300 毫克。曲妥珠单抗将在每个周期的第 1 天按包装说明书给药。

第 2 组长春瑞滨 + 图卡替尼 + 曲妥珠单抗：将在每个周期的第 1 天和第 8 天静脉内施用长春瑞滨 (25 mg/m2)。研究性研究药物（tucatinib）将在每个周期中每天两次口服 300 毫克。曲妥珠单抗将在每 2 个周期的第 1 天按每个包装插页给药。

注：周期长度为 21 天。

• 实验性：吉西他滨 + 图卡替尼 + 曲妥珠单抗
  吉西他滨 (1000 mg/m2) 将在每个 21 天周期的第 1 天和第 8 天静脉内给药。研究性研究药物（tucatinib）将在每个周期中每天口服两次，每次 300 毫克。曲妥珠单抗将在每个周期的第 1 天按包装说明书给药。
  干预：药物：图卡替尼
• 实验：长春瑞滨 + 图卡替尼 + 曲妥珠单抗
  长春瑞滨 (25 mg/m2) 将在每个 21 天周期的第 1 天和第 8 天静脉内给药。研究性研究药物（tucatinib）将在每个周期中每天口服两次，每次 300 毫克。曲妥珠单抗将在每个周期的第 1 天按包装说明书给药。
  干预：药物：图卡替尼

纳入标准：

1. 年龄 >18 岁，患有转移性乳腺癌，通过 FISH/Dual-ISH 和/或 IHC 3+ 染色记录 Her2+，允许局部检测 Her2+
2. 既往接受过曲妥珠单抗和卡培他滨治疗转移性疾病的进展性疾病（除非研究者认为卡培他滨不能耐受或不合格）。
3. 在任何情况下之前用 T-DM1 治疗，除非研究者认为不能耐受或不适合 T-DM1。
4. 根据 RECIST 1.1 的目标或非目标病变。
5. ECOG 0 或 1。
6. 研究者认为，预期寿命 >6 个月。
7. 在首次研究治疗前 4 周内，通过 ECHO 或 MUGA 测得的 LVEF > 50%。
8. 根据机构指南，Cr 清除率 > 50mL/min。

9. 在首次研究治疗后 14 天内，有生育能力的女性的血清妊娠试验呈阴性，并且必须同意在最后一次治疗后 30 天内使用有效的避孕措施。

   对于可以生孩子的科目：

   • 必须同意在知情同意之时开始并在整个研究期间以及最终研究药物给药后至少 30 天内不捐献精子。
   • 如果以可能导致怀孕的方式与有生育能力的人发生性行为，则必须在知情同意时开始并在整个研究期间以及最后一次研究后至少 30 天内始终使用屏障避孕方法药物管理。
   • 如果与怀孕或哺乳期的人发生性行为，必须在知情同意时开始并在整个研究过程中持续使用屏障避孕方法，并在最后一剂研究药物给药后持续至少 30 天。
10. 愿意并能够提供书面知情同意书。
11. 与先前癌症治疗相关的所有毒性必须已解决至 < 1 级，但以下例外：脱发、神经病变，必须已解决至 < 2 级；心力衰竭' target='_blank'>充血性心力衰竭在发生时严重程度必须<1级并完全解决。

12. 充足的血液学和肝功能，定义为：

    • 血红蛋白 >9g/dL
    • 中性粒细胞绝对计数 (ANC)>1000 个细胞/uL
    • 血小板 >100,000/uL
    • 总胆红素 < 1.5 X 正常上限 (ULN)，但患有已知吉尔伯特病的受试者除外，如果结合胆红素 < 1.5 X ULN，他们可以入组
    • 转氨酶（天冬氨酸转氨酶/血清谷氨酸草酰乙酸转氨酶 [AST/SGOT] 和丙氨酸转氨酶/血清谷氨酸丙酮转氨酶 [ALT/SGPT]）≤ 2.5 X ULN（如果存在肝转移，≤ 5 X ULN）

13. CNS 纳入 - 根据筛查对比脑 MRI，患者必须具有以下其中一项：

    • 无脑转移证据
    • 未经治疗的脑转移不需要立即局部治疗。对于筛查对比脑 MRI 时未治疗的 CNS 病变 > 2.0 cm 的患者，在入组前需要与医学监护人讨论并获得批准
    • 既往治疗过的脑转移瘤

A. 先前接受局部治疗的脑转移可能在治疗后稳定，也可能在先前局部中枢神经系统治疗后出现进展，前提是研究者认为没有立即用局部治疗重新治疗的临床指征。

B. 如果满足以下所有标准，在本研究筛选期间进行的对比脑 MRI 中发现的新发现病变接受 CNS 局部治疗的患者可能有资格入组：

一世。 WBRT 的时间在第一剂治疗前≥ 21 天，SRS 的时间是第一剂治疗前 ≥ 7 天，或手术切除的时间≥ 28 天 ii.存在 RECIST 1.1 可评估的其他疾病部位 C. 必须提供任何 CNS 治疗的相关记录，以便对目标和非目标病变进行分类

排除标准：

1. 既往曾用长春瑞滨和吉西他滨治疗转移性疾病。
2. 除 1/2 级输液反应外，对曲妥珠单抗有过敏反应史。
3. 图卡替尼过敏反应史。
4. 任何全身性抗癌治疗 <14 天的首次研究治疗，包括任何实验性药物。

5. 具有临床意义的心肺疾病，包括需要治疗的室性心律失常

   • 未控制的高血压（定义为持续收缩压 > 150 毫米汞柱和/或使用抗高血压药物的舒张压 > 100 毫米汞柱）或任何有症状的 CHF 病史
6. 已知的 HIV、乙肝/丙肝或已知的慢性肝病史。
7. 在首次研究治疗前的最后 6 个月内已知 MI 或不稳定型心绞痛
8. 无法吞咽药丸或严重的胃肠道疾病，在调查员看来，这会妨碍药物的口服吸收。
9. 怀孕、哺乳或计划怀孕。

10. CNS 排除 - 根据脑部 MRI 筛查，患者不得有以下任何情况：

    A. 任何未治疗的大于 2.0 厘米的脑部病变，除非与医疗监护人讨论并批准入组。

    B. 持续使用全身皮质类固醇控制脑转移的症状，每日总剂量大于 2 mg 地塞米松（或等效物）。然而，长期稳定剂量≤ 2 mg 地塞米松（或等效物）的患者可能有资格获得医学监察员的讨论和批准。

    C. 任何被认为需要立即局部治疗的脑部病变，包括（但不限于）解剖部位的病变，其中大小增加或可能与治疗相关的水肿可能对患者构成风险（例如脑干病变）。根据 CNS 纳入标准中描述的标准，对通过筛查对比脑 MRI 确定的此类病变进行局部治疗的患者可能仍有资格参加研究。

    D. 调查人员记录的已知或疑似 LMD。 E. 控制不佳（> 7 天）全身性或复杂性部分性癫痫发作，或尽管进行了 CNS 定向治疗，但由于脑转移而出现明显的神经系统进展

11. 在首次研究治疗前≤14天内使用强CYP3A4或CYP2C8抑制剂，或在≤5天内使用强CYP3A4或CYP2C8诱导剂。 CYP3A4 或 CYP2C8 诱导剂和抑制剂也禁止在开始 Tucatinib 治疗后≤14 天内作为伴随药物使用。 .在入组前两周和研究治疗期间，应避免使用敏感的 CYP3A 底物。参考附录 C、D、E。 （有关其他禁用的伴随药物，请参阅第 7.6 节）
12. 治疗开始后少于 7 天的先前放射治疗。
13. 研究者认为可能影响安全性或对研究程序的依从性的其他医学、社会或社会心理因素。

• 研究治疗相关的不良事件 [时间范围：周期 1 第 1 天（每个周期为 21 天）至 30 天安全随访，大约 14 周]
  接受 tucatinib 联合长春瑞滨或吉西他滨联合曲妥珠单抗治疗的参与者数量，由 CTCAE v5.0 评估的治疗相关不良事件与 Her-2-neu 过度表达转移性乳腺癌。
• 总体响应率 [时间范围：最多 5 年]
  根据 RECIST 1.1 对治疗有部分或完全反应的患者数量。
• 无进展生存 [时间范围：最多 5 年]
  从研究治疗开始到疾病进展或任何原因死亡的时间长度。

这项 I/II 期研究将评估图卡替尼联合曲妥珠单抗和长春瑞滨或吉西他滨治疗晚期 HER2+ 乳腺癌患者的推荐剂量。该研究将作为一项平行队列研究进行，研究最佳剂量、安全性和有效性。

第 1 组吉西他滨 + 图卡替尼 + 曲妥珠单抗：吉西他滨 (1000 毫克/平方米) 将在第 1 天和第 8 天静脉内给药。研究性研究药物 (图卡替尼) 将在每个周期中每天口服两次，每次 300 毫克。曲妥珠单抗将在每个周期的第 1 天按包装说明书给药。

第 2 组长春瑞滨 + 图卡替尼 + 曲妥珠单抗：将在每个周期的第 1 天和第 8 天静脉内施用长春瑞滨 (25 mg/m2)。研究性研究药物（tucatinib）将在每个周期中每天两次口服 300 毫克。曲妥珠单抗将在每 2 个周期的第 1 天按每个包装插页给药。

注：周期长度为 21 天。

• 实验性：吉西他滨 + 图卡替尼 + 曲妥珠单抗
  吉西他滨 (1000 mg/m2) 将在每个 21 天周期的第 1 天和第 8 天静脉内给药。研究性研究药物（tucatinib）将在每个周期中每天口服两次，每次 300 毫克。曲妥珠单抗将在每个周期的第 1 天按包装说明书给药。
  干预：药物：图卡替尼
• 实验：长春瑞滨 + 图卡替尼 + 曲妥珠单抗
  长春瑞滨 (25 mg/m2) 将在每个 21 天周期的第 1 天和第 8 天静脉内给药。研究性研究药物（tucatinib）将在每个周期中每天口服两次，每次 300 毫克。曲妥珠单抗将在每个周期的第 1 天按包装说明书给药。
  干预：药物：图卡替尼

纳入标准：

1. 年龄 >18 岁，患有转移性乳腺癌，通过 FISH/Dual-ISH 和/或 IHC 3+ 染色记录 Her2+，允许局部检测 Her2+
2. 既往接受过曲妥珠单抗和卡培他滨治疗转移性疾病的进展性疾病（除非研究者认为卡培他滨不能耐受或不合格）。
3. 在任何情况下之前用 T-DM1 治疗，除非研究者认为不能耐受或不适合 T-DM1。
4. 根据 RECIST 1.1 的目标或非目标病变。
5. ECOG 0 或 1。
6. 研究者认为，预期寿命 >6 个月。
7. 在首次研究治疗前 4 周内，通过 ECHO 或 MUGA 测得的 LVEF > 50%。
8. 根据机构指南，Cr 清除率 > 50mL/min。

9. 在首次研究治疗后 14 天内，有生育能力的女性的血清妊娠试验呈阴性，并且必须同意在最后一次治疗后 30 天内使用有效的避孕措施。

   对于可以生孩子的科目：

   • 必须同意在知情同意之时开始并在整个研究期间以及最终研究药物给药后至少 30 天内不捐献精子。
   • 如果以可能导致怀孕的方式与有生育能力的人发生性行为，则必须在知情同意时开始并在整个研究期间以及最后一次研究后至少 30 天内始终使用屏障避孕方法药物管理。
   • 如果与怀孕或哺乳期的人发生性行为，必须在知情同意时开始并在整个研究过程中持续使用屏障避孕方法，并在最后一剂研究药物给药后持续至少 30 天。
10. 愿意并能够提供书面知情同意书。
11. 与先前癌症治疗相关的所有毒性必须已解决至 < 1 级，但以下例外：脱发、神经病变，必须已解决至 < 2 级；心力衰竭' target='_blank'>充血性心力衰竭在发生时严重程度必须<1级并完全解决。

12. 充足的血液学和肝功能，定义为：

    • 血红蛋白 >9g/dL
    • 中性粒细胞绝对计数 (ANC)>1000 个细胞/uL
    • 血小板 >100,000/uL
    • 总胆红素 < 1.5 X 正常上限 (ULN)，但患有已知吉尔伯特病的受试者除外，如果结合胆红素 < 1.5 X ULN，他们可以入组
    • 转氨酶（天冬氨酸转氨酶/血清谷氨酸草酰乙酸转氨酶 [AST/SGOT] 和丙氨酸转氨酶/血清谷氨酸丙酮转氨酶 [ALT/SGPT]）≤ 2.5 X ULN（如果存在肝转移，≤ 5 X ULN）

13. CNS 纳入 - 根据筛查对比脑 MRI，患者必须具有以下其中一项：

    • 无脑转移证据
    • 未经治疗的脑转移不需要立即局部治疗。对于筛查对比脑 MRI 时未治疗的 CNS 病变 > 2.0 cm 的患者，在入组前需要与医学监护人讨论并获得批准
    • 既往治疗过的脑转移瘤

A. 先前接受局部治疗的脑转移可能在治疗后稳定，也可能在先前局部中枢神经系统治疗后出现进展，前提是研究者认为没有立即用局部治疗重新治疗的临床指征。

B. 如果满足以下所有标准，在本研究筛选期间进行的对比脑 MRI 中发现的新发现病变接受 CNS 局部治疗的患者可能有资格入组：

一世。 WBRT 的时间在第一剂治疗前≥ 21 天，SRS 的时间是第一剂治疗前 ≥ 7 天，或手术切除的时间≥ 28 天 ii.存在 RECIST 1.1 可评估的其他疾病部位 C. 必须提供任何 CNS 治疗的相关记录，以便对目标和非目标病变进行分类

排除标准：

1. 既往曾用长春瑞滨和吉西他滨治疗转移性疾病。
2. 除 1/2 级输液反应外，对曲妥珠单抗有过敏反应史。
3. 图卡替尼过敏反应史。
4. 任何全身性抗癌治疗 <14 天的首次研究治疗，包括任何实验性药物。

5. 具有临床意义的心肺疾病，包括需要治疗的室性心律失常

   • 未控制的高血压（定义为持续收缩压 > 150 毫米汞柱和/或使用抗高血压药物的舒张压 > 100 毫米汞柱）或任何有症状的 CHF 病史
6. 已知的 HIV、乙肝/丙肝或已知的慢性肝病史。
7. 在首次研究治疗前的最后 6 个月内已知 MI 或不稳定型心绞痛
8. 无法吞咽药丸或严重的胃肠道疾病，在调查员看来，这会妨碍药物的口服吸收。
9. 怀孕、哺乳或计划怀孕。

10. CNS 排除 - 根据脑部 MRI 筛查，患者不得有以下任何情况：

    A. 任何未治疗的大于 2.0 厘米的脑部病变，除非与医疗监护人讨论并批准入组。

    B. 持续使用全身皮质类固醇控制脑转移的症状，每日总剂量大于 2 mg 地塞米松（或等效物）。然而，长期稳定剂量≤ 2 mg 地塞米松（或等效物）的患者可能有资格获得医学监察员的讨论和批准。

    C. 任何被认为需要立即局部治疗的脑部病变，包括（但不限于）解剖部位的病变，其中大小增加或可能与治疗相关的水肿可能对患者构成风险（例如脑干病变）。根据 CNS 纳入标准中描述的标准，对通过筛查对比脑 MRI 确定的此类病变进行局部治疗的患者可能仍有资格参加研究。

    D. 调查人员记录的已知或疑似 LMD。 E. 控制不佳（> 7 天）全身性或复杂性部分性癫痫发作，或尽管进行了 CNS 定向治疗，但由于脑转移而出现明显的神经系统进展

11. 在首次研究治疗前≤14天内使用强CYP3A4或CYP2C8抑制剂，或在≤5天内使用强CYP3A4或CYP2C8诱导剂。 CYP3A4 或 CYP2C8 诱导剂和抑制剂也禁止在开始 Tucatinib 治疗后≤14 天内作为伴随药物使用。 .在入组前两周和研究治疗期间，应避免使用敏感的 CYP3A 底物。参考附录 C、D、E。 （有关其他禁用的伴随药物，请参阅第 7.6 节）
12. 治疗开始后少于 7 天的先前放射治疗。
13. 研究者认为可能影响安全性或对研究程序的依从性的其他医学、社会或社会心理因素。