• 根据病史评估所有患者在第 1 个和第 3 个周期完成时的总体血液学反应率（CR、VGPR、LowdFLC 部分反应和 PR）。 [时间范围：在周期 1 和周期 3 结束时（每个周期为 28 天）]
• 评估所有患者的总体血液学反应率，包括完成 6 个周期时的 PR。 [时间范围：6个月]
• 评估所有患者的血液学反应持续时间。治疗中断后，至少每 3 个月对患者进行一次随访，持续至少 1 年。 [时间范围：治疗停止后1年]
• 根据标准标准（Palladini et al JCO 2012, Palladini et al Blood 2014）评估所有患者的器官反应率（即心脏反应：NT-proBNB 测量；肾脏反应：蛋白尿测量）和器官改善。 [时间范围：6个月]
• 评估所有患者从筛查到血液学和器官反应的时间。 [时间范围：6个月]
• 评估所有患者筛选后的血液学疾病无进展生存期 (PFS) 和筛选后的 1 年 PFS（月）。 [时间范围：1年]
• 评估所有患者筛查后的总生存期 (OS) 和筛查后的 1 年 OS（月）。 [时间范围：1年]
• 根据下一代流式细胞术评估所有患者的 MRD 阴性率。 [时间范围：6个月]
• 使用 EQ5D-5L 评估生活质量 (QoL)。 [时间范围：治疗停止后1年]

尽管最近在了解淀粉样蛋白克隆的生物学方面取得了进展，并且尽管有不同的治疗选择，但仍有一些患者对一线治疗没有反应，并且在对一线治疗有反应后出现复发。 daratumumab 的毒性特征在具有严重器官损伤的晚期 AL 淀粉样变性患者中产生了有利的影响。已证明泊马度胺作为单一药物治疗 R/R AL 淀粉样变性是有效的，并且比来那度胺具有更好的安全性，因为后者药物在肾病蛋白尿的存在下具有相关的肾毒性。 Daratumumab 是最近发布的单克隆抗体，在 R/R 骨髓瘤' target='_blank'>多发性骨髓瘤中显示出深度的血液学反应，并具有良好的毒性。最新的临床数据进一步证明了包括 ImiD/Daratumumab 在内的联合方案在 R/R 骨髓瘤' target='_blank'>多发性骨髓瘤中的高疗效，在缓解率、无进展生存期 (PFS) 和微小残留病 (MRD) 方面取得了前所未有的结果消极。

在这些基础上，本研究旨在探索达雷妥尤单抗/泊马度胺在 R/R AL 淀粉样变性中的双重作用。该研究的目标是获得快速、持久和深度的低毒性血液学反应。期望从这种组合中获得非常有利的收益/风险比，因为这些患者的治疗中断率、由于 AE 和/或疾病进展和/或器官衰竭而住院的比率应该很低。

纳入标准：

1. AL淀粉样变性的组织学诊断；
2. 患者应接受至少 1 条线（且不超过 3 条线）的烷化剂和/或 PIn 和地塞米松，并且在纳入时未处于 VGPR 或 CR（未达到 VGPR 的患者或处于 VGPR 的患者）或更好，但可以包括血液学复发）；
3. 可测量的血液系统疾病：受累和未受累的 FLC 之间的差异 > 20 mg/L，k/l 比值异常；
4. 有症状的器官受累（心脏、肾脏、肝脏/胃肠道、周围神经系统）；
5. 之前的抗肿瘤治疗或任何研究性治疗至少 4 周的清除期或之前抗体的 5 个半衰期，以较长者为准。先前治疗的治疗应符合当地临床实践，其中需要 4 周的时间来评估反应；

6. 在第一次药物摄入 (C1D1) 之前有足够的骨髓功能，在第一次药物摄入前 5 天内没有输血或生长因子支持，定义为：

   • 绝对中性粒细胞≥1000/mm3，
   • 血小板≥50000/mm3，
   • 血红蛋白 ≥ 9.0 g/dL，

7. 足够的器官功能定义为：

   • 血清 SGOT/AST 或 SGPT/ALT < 3.0 X 正常范围上限 (ULN)，
   • 血清总胆红素水平<1.5x ULN，除非患有吉尔伯特综合征的受试者的直接胆红素应≤2.0 x ULN。
8. 筛选访视前已绝经至少 1 年的女性患者，或经手术不育或有生育潜力的女性患者，同意自签署知情同意书之日起至末次给药后 30 天内采取有效的避孕方法研究药物，或同意完全避免性交（必须在研究期间每个周期开始时对所有有生育潜力的妇女进行血清妊娠试验。此外，在研究期间的任何时间都可以进行妊娠试验如果受试者错过月经或有异常月经出血，由研究者自行决定）；
9. 在执行任何不属于标准医疗护理的与研究相关的程序之前，必须给予自愿书面同意，并理解患者可以随时撤回同意，而不会影响未来的医疗护理。

排除标准：

1. 存在非 AL 淀粉样变性；
2. AL 淀粉样变性伴孤立的软组织受累；
3. 骨髓浆细胞>30%，临床症状骨髓瘤' target='_blank'>多发性骨髓瘤伴溶骨病变；
4. NT-proBNP >8500 ng/L 和 hs-肌钙蛋白 I >100 ng/L（心脏 IIIb 期患者）；
5. 尽管进行了抗心律失常治疗，但 24 小时动态心电图上仍出现重复性室性心律失常，除非已植入起搏器；
6. 心率失控的慢性心房颤动；
7. 仰卧收缩压<100 mmHg；
8. 受试者是怀孕、哺乳或计划怀孕的妇女；
9. 患有已知慢性阻塞性肺疾病或持续性哮喘的受试者；
10. 既往抗 CD38 或泊马度胺治疗；
11. 存在其他活动性恶性肿瘤，但非黑色素瘤皮肤癌、宫颈癌、经治疗的早期前列腺癌（前提是前列腺特异性抗原在正常范围内）或任何完全切除的原位癌；
12. 患有已知/潜在疾病的受试者，根据研究者的意见，这些疾病会使研究药物的给药具有危险性（即：未控制的糖尿病或未控制的动脉疾病' target='_blank'>冠状动脉疾病）；

13. 主题是：

    • （已知）人类免疫缺陷病毒 (HIV) 血清阳性
    • 乙型肝炎血清阳性（定义为乙型肝炎表面抗原 [HBsAg] 阳性检测）。感染已解决的受试者（即 HBsAg 阴性但乙型肝炎核心抗原 [抗 HBc] 和/或抗体阳性的受试者）乙型肝炎表面抗原 [anti-HBs]) 必须使用实时聚合酶链反应 (PCR) 测量乙型肝炎病毒 (HBV) DNA 水平进行筛选。 PCR 阳性者将被排除在外。例外：血清学发现提示接种 HBV 的受试者（抗 HBs 阳性作为唯一的血清学标志物）和已知既往 HBV 疫苗接种史的受试者，不需要通过 PCR 检测 HBV DNA。
    • （已知）丙型肝炎血清阳性（除非在持续病毒学应答 [SVR] 的情况下，定义为完成抗病毒治疗后至少 12 周无病毒血症）。

• 根据病史评估所有患者在第 1 个和第 3 个周期完成时的总体血液学反应率（CR、VGPR、LowdFLC 部分反应和 PR）。 [时间范围：在周期 1 和周期 3 结束时（每个周期为 28 天）]
• 评估所有患者的总体血液学反应率，包括完成 6 个周期时的 PR。 [时间范围：6个月]
• 评估所有患者的血液学反应持续时间。治疗中断后，至少每 3 个月对患者进行一次随访，持续至少 1 年。 [时间范围：治疗停止后1年]
• 根据标准标准（Palladini et al JCO 2012, Palladini et al Blood 2014）评估所有患者的器官反应率（即心脏反应：NT-proBNB 测量；肾脏反应：蛋白尿测量）和器官改善。 [时间范围：6个月]
• 评估所有患者从筛查到血液学和器官反应的时间。 [时间范围：6个月]
• 评估所有患者筛选后的血液学疾病无进展生存期 (PFS) 和筛选后的 1 年 PFS（月）。 [时间范围：1年]
• 评估所有患者筛查后的总生存期 (OS) 和筛查后的 1 年 OS（月）。 [时间范围：1年]
• 根据下一代流式细胞术评估所有患者的 MRD 阴性率。 [时间范围：6个月]
• 使用 EQ5D-5L 评估生活质量 (QoL)。 [时间范围：治疗停止后1年]

尽管最近在了解淀粉样蛋白克隆的生物学方面取得了进展，并且尽管有不同的治疗选择，但仍有一些患者对一线治疗没有反应，并且在对一线治疗有反应后出现复发。 daratumumab 的毒性特征在具有严重器官损伤的晚期 AL 淀粉样变性患者中产生了有利的影响。已证明泊马度胺作为单一药物治疗 R/R AL 淀粉样变性是有效的，并且比来那度胺具有更好的安全性，因为后者药物在肾病蛋白尿的存在下具有相关的肾毒性。 Daratumumab 是最近发布的单克隆抗体，在 R/R 骨髓瘤' target='_blank'>多发性骨髓瘤中显示出深度的血液学反应，并具有良好的毒性。最新的临床数据进一步证明了包括 ImiD/Daratumumab 在内的联合方案在 R/R 骨髓瘤' target='_blank'>多发性骨髓瘤中的高疗效，在缓解率、无进展生存期 (PFS) 和微小残留病 (MRD) 方面取得了前所未有的结果消极。

在这些基础上，本研究旨在探索达雷妥尤单抗/泊马度胺在 R/R AL 淀粉样变性中的双重作用。该研究的目标是获得快速、持久和深度的低毒性血液学反应。期望从这种组合中获得非常有利的收益/风险比，因为这些患者的治疗中断率、由于 AE 和/或疾病进展和/或器官衰竭而住院的比率应该很低。

纳入标准：

1. AL淀粉样变性的组织学诊断；
2. 患者应接受至少 1 条线（且不超过 3 条线）的烷化剂和/或 PIn 和地塞米松，并且在纳入时未处于 VGPR 或 CR（未达到 VGPR 的患者或处于 VGPR 的患者）或更好，但可以包括血液学复发）；
3. 可测量的血液系统疾病：受累和未受累的 FLC 之间的差异 > 20 mg/L，k/l 比值异常；
4. 有症状的器官受累（心脏、肾脏、肝脏/胃肠道、周围神经系统）；
5. 之前的抗肿瘤治疗或任何研究性治疗至少 4 周的清除期或之前抗体的 5 个半衰期，以较长者为准。先前治疗的治疗应符合当地临床实践，其中需要 4 周的时间来评估反应；

6. 在第一次药物摄入 (C1D1) 之前有足够的骨髓功能，在第一次药物摄入前 5 天内没有输血或生长因子支持，定义为：

   • 绝对中性粒细胞≥1000/mm3，
   • 血小板≥50000/mm3，
   • 血红蛋白 ≥ 9.0 g/dL，

7. 足够的器官功能定义为：

   • 血清 SGOT/AST 或 SGPT/ALT < 3.0 X 正常范围上限 (ULN)，
   • 血清总胆红素水平<1.5x ULN，除非患有吉尔伯特综合征的受试者的直接胆红素应≤2.0 x ULN。
8. 筛选访视前已绝经至少 1 年的女性患者，或经手术不育或有生育潜力的女性患者，同意自签署知情同意书之日起至末次给药后 30 天内采取有效的避孕方法研究药物，或同意完全避免性交（必须在研究期间每个周期开始时对所有有生育潜力的妇女进行血清妊娠试验。此外，在研究期间的任何时间都可以进行妊娠试验如果受试者错过月经或有异常月经出血，由研究者自行决定）；
9. 在执行任何不属于标准医疗护理的与研究相关的程序之前，必须给予自愿书面同意，并理解患者可以随时撤回同意，而不会影响未来的医疗护理。

排除标准：

1. 存在非 AL 淀粉样变性；
2. AL 淀粉样变性伴孤立的软组织受累；
3. 骨髓浆细胞>30%，临床症状骨髓瘤' target='_blank'>多发性骨髓瘤伴溶骨病变；
4. NT-proBNP >8500 ng/L 和 hs-肌钙蛋白 I >100 ng/L（心脏 IIIb 期患者）；
5. 尽管进行了抗心律失常治疗，但 24 小时动态心电图上仍出现重复性室性心律失常，除非已植入起搏器；
6. 心率失控的慢性心房颤动；
7. 仰卧收缩压<100 mmHg；
8. 受试者是怀孕、哺乳或计划怀孕的妇女；
9. 患有已知慢性阻塞性肺疾病或持续性哮喘的受试者；
10. 既往抗 CD38 或泊马度胺治疗；
11. 存在其他活动性恶性肿瘤，但非黑色素瘤皮肤癌、宫颈癌、经治疗的早期前列腺癌（前提是前列腺特异性抗原在正常范围内）或任何完全切除的原位癌；
12. 患有已知/潜在疾病的受试者，根据研究者的意见，这些疾病会使研究药物的给药具有危险性（即：未控制的糖尿病或未控制的动脉疾病' target='_blank'>冠状动脉疾病）；

13. 主题是：

    • （已知）人类免疫缺陷病毒 (HIV) 血清阳性
    • 乙型肝炎血清阳性（定义为乙型肝炎表面抗原 [HBsAg] 阳性检测）。感染已解决的受试者（即 HBsAg 阴性但乙型肝炎核心抗原 [抗 HBc] 和/或抗体阳性的受试者）乙型肝炎表面抗原 [anti-HBs]) 必须使用实时聚合酶链反应 (PCR) 测量乙型肝炎病毒 (HBV) DNA 水平进行筛选。 PCR 阳性者将被排除在外。例外：血清学发现提示接种 HBV 的受试者（抗 HBs 阳性作为唯一的血清学标志物）和已知既往 HBV 疫苗接种史的受试者，不需要通过 PCR 检测 HBV DNA。
    • （已知）丙型肝炎血清阳性（除非在持续病毒学应答 [SVR] 的情况下，定义为完成抗病毒治疗后至少 12 周无病毒血症）。