• 根据无进展生存期 (PFS) [时间范围：最多 42 个月] 评估卡博替尼和 1 周服用 1 周停药替莫唑胺组合的活性
  PFS（由 RECIST v1.1 评估）定义为从进入研究到第一次出现疾病进展或因任何原因死亡的证据的时间。
• 根据临床受益率 (CBR) 评估卡博替尼和一周服用一周停药替莫唑胺组合的活性 [时间范围：最多 42 个月]
  CBR（由 RECIST v1.1 评估）由完全缓解 (CR) 或部分缓解 (PR) 或疾病稳定 (SD) 定义。
• 根据总生存期 (OS) [时间范围：最多 42 个月] 评估卡博替尼联合用药一周停用替莫唑胺的活性
  OS 定义为从进入研究到因任何原因死亡或研究终止的时间
• 根据反应持续时间 (DOR) 评估卡博替尼和 1 周服用 1 周停药替莫唑胺组合的活性 [时间范围：最多 42 个月]
  DOR 定义为从进入研究到从 CR 或 PR 到疾病稳定 (SD) 或疾病进展 (SD) 的反应变化的时间（由 RECIST v1.1 评估）。
• 评估卡博替尼联合用药一周用药一周停用替莫唑胺的安全性和耐受性 [时间范围：最多 42 个月]
  根据不良事件通用术语标准 (CTCAE) 5.0 版通过不良事件评估的安全性和耐受性。五名患者后，将根据CTCAE v.5.0进行详细的安全报告
• 评估 MGMT 甲基化状态对卡博替尼和 1 周停药替莫唑胺联合治疗反应的预测作用 [时间范围：最多 42 个月]
  将评估 MGMT 甲基化状态，并评估与功效终点的任何相关性。
• 评估在治疗开始后 1 年卡博替尼和 1 周停药替莫唑胺联合用药的活性 [时间框架：1 年总生存期 OS]
  1 年总生存期 OS

神经内分泌肿瘤 (NEN) 是一组异质性肿瘤，主要起源于胃肠胰系统和肺。目前批准使用 mTOR 抑制剂依维莫司对 NEN 进行分子靶向治疗，用于 GEP-Lung NEN，使用多酪氨酸激酶抑制剂 (multiTKI) 舒尼替尼 (VEGFR、PDGFR、KIT) 用于 PAN-NEN。对进一步医学治疗的需求仍未得到满足，包括新的靶向治疗、有关治疗序列作用的数据知识以及结果和预后的新生物学预测因子的定义。

卡博替尼靶向 VEGF 受体、MET、AXL 和 RET。卡博替尼是间充质上皮转化因子 (MET)、VEGF 受体 2 (VEGFR2) 和 RET 的口服强效抑制剂，可在临床前模型中产生强大的抗血管生成、抗增殖和抗侵袭作用。它已被证明可以改善一线和二线治疗晚期肾细胞癌患者的预后，并且还被批准用于进行性、转移性甲状腺髓样癌。

最近的研究表明，MET 信号通路的激活也可能在神经内分泌肿瘤的生长中发挥作用。 MET 表达增加与神经内分泌肿瘤' target='_blank'>胰腺神经内分泌肿瘤的总体存活率降低相关。在临床前神经内分泌肿瘤' target='_blank'>胰腺神经内分泌肿瘤模型中，多种结合抗 VEGF 和抗 MET 功效的多 TKI 显示出增强的血管生成抑制作用，以及对肿瘤侵袭和转移的抑制。鉴于在神经内分泌肿瘤中结合抗 VEGF 和抗 MET 活性具有强有力的理论依据，美国将启动名为 CABINET 的随机、双盲 III 期试验，以评估进展后晚期神经内分泌肿瘤患者对 PFS 的影响依维莫司。

在一项正在进行的临床试验中，Chan 等人。显示，在患有进行性、分化良好的 1-2 级类癌并接受卡博替尼 60 毫克 po qd 治疗且不限制先前治疗的患者中，pNET 患者的 mPFS 为 21.8 个月（95% CI，8.5-32.0 个月）和 31.4 mo (95% CI, 8.5 mo-NR) 在类癌患者中。在这项研究中，pNET 实现了 PR（ORR 15%，95% CI 5-36%）； 15/20 有 SD。 6/41 类癌患者达到 PR（ORR 15%，95% CI 7-28%）； 26/41 有 SD。

晚期NENs的一线治疗取决于许多临床和病理因素，但在疾病进展时没有标准的二线治疗方法。尽管基于替莫唑胺 (TMZ) 的化疗的数据仍在不断发展，但由于其更好的耐受性和副作用，这种治疗可能会取代 PAN-NEN 中基于 STZ 的方案。此外，有证据表明 TMZ 也可用于分化良好的 G3 NET 亚组。尚无明确证据表明化疗对肠道 NET 有益，但仍在不断发展的数据表明 TMZ 可能对特定患者有效。根据我们的经验，节拍性 TMZ 的间歇性计划对晚期进行性 G2-G3 NEN 患者是有效且安全的，表明在这种情况下是可行的二线治疗。 Chan 等人 也研究了这个时间表。在 34 名晚期神经内分泌肿瘤患者中显示出良好的安全性。 D.Shiff 等人。证明即使增加放疗，对于新诊断的高级别胶质瘤患者，每天 40/60 mg 的卡博替尼加 TMZ 的剂量通常具有良好的耐受性，并且还证明与同时使用的 TMZ 没有药代动力学相互作用。 c-Met 的 mRNA 和蛋白质水平均与肿瘤分级进展显着相关，并与高级别胶质瘤的总体和无进展生存率呈负相关。 c-Met 似乎是胶质母细胞瘤患者的独立预后标志物，进一步的体外分析表明，下调 c-Met 的表达可显着抑制细胞迁移和侵袭能力，增强对 TMZ 化疗的敏感性。除了抗血管生成和抗增殖作用外，卡博替尼下调 c-MET 通路还可诱导对替莫唑胺的敏感性增加。

• 神经内分泌肿瘤' target='_blank'>肺神经内分泌肿瘤
• GEP神经内分泌肿瘤

纳入标准：

1. 18岁以上患者。
2. 在开始任何研究特定程序或治疗之前签署知情同意书，以确认患者了解并愿意遵守研究要求。
3. 在使用 SSA、舒尼替尼、依维莫司、化疗和/或 PRRT 进行一线治疗后进展的分化良好的肺和 GEP-NEN（WHO 2017 分类中的 NET G1、NET G2、NET G3）的有记录的组织学或细胞学诊断，或有记录的组织学或Ki67<55%的大细胞神经内分泌癌患者在接受铂类一线化疗后进展的细胞学诊断。
4. 受试者必须有疾病进展的证据，并在前 12 个月的研究条目中进行放射学记录。
5. 受试者必须有研究者确定的可测量疾病的证据。在进入研究之前的 12 个月内，目标病变必须根据实体瘤反应评估标准 (RECIST) 版本 (v)1.1 标准显示出疾病进展的证据。根据 RECIST 1.1，患者必须通过计算机断层扫描 (CT) 扫描或磁共振成像 (MRI) 具有可测量的疾病。镓 68 PET 扫描在治疗前和治疗期间被认为是有用的。
6. 对象必须有足够的吞咽能力。
7. 患有功能性（与临床激素综合征相关）和非功能性肿瘤的受试者有资格参加该研究。
8. 允许同时使用生长抑素类似物，前提是患者已服用稳定剂量至少两个月。
9. 至少 4 周从先前的靶向治疗中消失。
10. 从先前的 PRRT 治疗中清除至少 6 个月。
11. 东部肿瘤合作组 (ECOG) 表现状态 (PS) 为 0-2。
12. 受试者必须具有足够的器官功能，包括：
13. 骨髓储备符合：中性粒细胞绝对计数（ANC）≥1.5 x109/L；血小板计数≥ 100 x 109/L；血红蛋白≥ 9 g/dL；
14. 肝脏：总胆红素 ≤ 1.5 x 正常上限 (ULN)，转氨酶（天冬氨酸转氨酶/血清谷氨酸草酰乙酸转氨酶 [AST/SGOT] 和丙氨酸转氨酶/血清谷氨酸丙酮转氨酶 [ALT/SGPT]）≤ 2.5 x ULN（< x ULN（如果存在肝转移）；
15. 肾脏：血清肌酐正常或计算的肌酐清除率 ≥ 60 mL/min（Cockroft-Gault 公式）；
16. 从与任何先前治疗相关的毒性中恢复，除非 AE 在临床上不显着和/或支持治疗稳定。
17. 预计寿命≥12周
18. 性活跃的可育女性受试者必须同意在研究过程中和最后一剂研究治疗后的 4 个月内使用有效的避孕方法。虽然性活跃的可育男性受试者必须同意在研究过程中和最后一剂研究治疗后 6 个月内使用有效的避孕方法；
19. 对于有生育能力的女性，首次研究药物给药前 14 天内血清妊娠试验阴性；
20. 在开始任何研究程序之前能够理解并愿意签署知情同意书，并愿意遵守研究要求。

排除标准：

1. 在研究开始前 4 周内接受过任何类型的抗癌治疗。
2. 既往使用替莫唑胺或卡博替尼治疗
3. 2周内接受过骨转移的放射治疗，招募前4周内接受过任何其他外部放射治疗。
4. 既往 PRRT 治疗：在研究开始前 6 个月内使用放射性核素进行全身治疗。
5. 患有先前放射治疗和/或手术引起的临床相关持续并发症的受试者不符合条件。
6. 已知的脑转移或颅骨硬膜外疾病，除非经过放疗和/或手术充分治疗并且在研究开始前稳定至少 3 个月
7. 在治疗剂量下与口服抗凝剂或血小板抑制剂同时进行抗凝治疗。
8. 慢性乙型肝炎感染（无论是否活跃）。
9. 用皮质类固醇或其他免疫抑制剂进行慢性治疗。

10. 癌症以外的严重疾病，包括但不限于以下情况：

    1. 胃肠道 (GI) 疾病，包括与穿孔或瘘管形成高风险相关的疾病：即肿瘤侵入胃肠道、活动性消化性溃疡病、炎症性肠病（例如克罗恩病）、憩室炎、胆囊炎、症状性胆管炎或阑尾炎、胰腺炎' target='_blank'>急性胰腺炎或胰管或胆总管急性阻塞，或胃出口阻塞 ii．招募前6个月内有腹瘘、胃肠道穿孔、肠梗阻、腹腔内脓肿。注意：在招募前必须确认腹内脓肿完全愈合。
    2. 空洞性肺病变或支气管内疾病
    3. 病变侵入主要血管，包括但不限于：下腔静脉、肺动脉或主动脉。具有侵入门脉脉管系统的病变的受试者是合格的。

    4. 招募后 3 个月内有临床显着出血风险，包括以下情况：

       血尿、吐血、咯血 >0.5 茶匙 (>2.5 mL) 红血，或其他指示肺出血的迹象，或其他显着出血史（如果不是由于可逆的外部因素）

    5. 其他具有临床意义的疾病，例如：

    I. 需要全身治疗的活动性感染、已知的人类免疫缺陷病毒 (HIV) 感染或已知的免疫缺陷综合征' target='_blank'>获得性免疫缺陷综合征 (AIDS) 相关疾病。二、严重的不愈合伤口/溃疡/骨折 III.吸收不良综合征 IV。未代偿/有症状的甲状腺功能减退症 V. 血液透析或腹膜透析的要求 VI.实体器官移植史

11. 不受控制的心力衰竭' target='_blank'>充血性心力衰竭（NYHA II、III、IV）。没有违反此排除标准的有心力衰竭' target='_blank'>充血性心力衰竭病史的患者将在招募前对其心脏射血分数进行评估，最好通过门控平衡放射性核素心室造影。如果没有发现临床恶化，早期评估（不超过招募前 30 天）的结果可以由研究者自行决定替代评估。在这些患者中，患者测量的心脏射血分数在招募前必须 > 40%。
12. 女性 QTcF > 470 毫秒，男性或先天性长 QT 综合征 QTcF > 450 毫秒。
13. 患有半乳糖不耐受、先天性乳糖酶缺乏症或葡萄糖 - 半乳糖吸收不良等罕见遗传问题的患者。
14. 研究开始前 3 个月内进行过大手术。大手术伤口完全愈合必须在进入研究前 1 个月和小手术至少在研究进入前 10 天完成。
15. 怀孕或哺乳期的女性。
16. 研究开始前 2 年内有另一种恶性肿瘤病史，浅表皮肤癌除外。
17. 严重和/或不稳定的预先存在的医学或精神障碍，或其他可能干扰受试者安全、获得知情同意或遵守研究程序的情况。
18. 根据每种产品的 SmPC，使用卡博替尼和替莫唑胺治疗禁忌的药物进行慢性治疗的患者。

• 根据无进展生存期 (PFS) [时间范围：最多 42 个月] 评估卡博替尼和 1 周服用 1 周停药替莫唑胺组合的活性
  PFS（由 RECIST v1.1 评估）定义为从进入研究到第一次出现疾病进展或因任何原因死亡的证据的时间。
• 根据临床受益率 (CBR) 评估卡博替尼和一周服用一周停药替莫唑胺组合的活性 [时间范围：最多 42 个月]
  CBR（由 RECIST v1.1 评估）由完全缓解 (CR) 或部分缓解 (PR) 或疾病稳定 (SD) 定义。
• 根据总生存期 (OS) [时间范围：最多 42 个月] 评估卡博替尼联合用药一周停用替莫唑胺的活性
  OS 定义为从进入研究到因任何原因死亡或研究终止的时间
• 根据反应持续时间 (DOR) 评估卡博替尼和 1 周服用 1 周停药替莫唑胺组合的活性 [时间范围：最多 42 个月]
  DOR 定义为从进入研究到从 CR 或 PR 到疾病稳定 (SD) 或疾病进展 (SD) 的反应变化的时间（由 RECIST v1.1 评估）。
• 评估卡博替尼联合用药一周用药一周停用替莫唑胺的安全性和耐受性 [时间范围：最多 42 个月]
  根据不良事件通用术语标准 (CTCAE) 5.0 版通过不良事件评估的安全性和耐受性。五名患者后，将根据CTCAE v.5.0进行详细的安全报告
• 评估 MGMT 甲基化状态对卡博替尼和 1 周停药替莫唑胺联合治疗反应的预测作用 [时间范围：最多 42 个月]
  将评估 MGMT 甲基化状态，并评估与功效终点的任何相关性。
• 评估在治疗开始后 1 年卡博替尼和 1 周停药替莫唑胺联合用药的活性 [时间框架：1 年总生存期 OS]
  1 年总生存期 OS

神经内分泌肿瘤 (NEN) 是一组异质性肿瘤，主要起源于胃肠胰系统和肺。目前批准使用 mTOR 抑制剂依维莫司对 NEN 进行分子靶向治疗，用于 GEP-Lung NEN，使用多酪氨酸激酶抑制剂 (multiTKI) 舒尼替尼 (VEGFR、PDGFR、KIT) 用于 PAN-NEN。对进一步医学治疗的需求仍未得到满足，包括新的靶向治疗、有关治疗序列作用的数据知识以及结果和预后的新生物学预测因子的定义。

卡博替尼靶向 VEGF 受体、MET、AXL 和 RET。卡博替尼是间充质上皮转化因子 (MET)、VEGF 受体 2 (VEGFR2) 和 RET 的口服强效抑制剂，可在临床前模型中产生强大的抗血管生成、抗增殖和抗侵袭作用。它已被证明可以改善一线和二线治疗晚期肾细胞癌患者的预后，并且还被批准用于进行性、转移性甲状腺髓样癌' target='_blank'>甲状腺髓样癌。

最近的研究表明，MET 信号通路的激活也可能在神经内分泌肿瘤的生长中发挥作用。 MET 表达增加与神经内分泌肿瘤' target='_blank'>胰腺神经内分泌肿瘤的总体存活率降低相关。在临床前神经内分泌肿瘤' target='_blank'>胰腺神经内分泌肿瘤模型中，多种结合抗 VEGF 和抗 MET 功效的多 TKI 显示出增强的血管生成抑制作用，以及对肿瘤侵袭和转移的抑制。鉴于在神经内分泌肿瘤中结合抗 VEGF 和抗 MET 活性具有强有力的理论依据，美国将启动名为 CABINET 的随机、双盲 III 期试验，以评估进展后晚期神经内分泌肿瘤患者对 PFS 的影响依维莫司。

在一项正在进行的临床试验中，Chan 等人。显示，在患有进行性、分化良好的 1-2 级类癌并接受卡博替尼 60 毫克 po qd 治疗且不限制先前治疗的患者中，pNET 患者的 mPFS 为 21.8 个月（95% CI，8.5-32.0 个月）和 31.4 mo (95% CI, 8.5 mo-NR) 在类癌患者中。在这项研究中，pNET 实现了 PR（ORR 15%，95% CI 5-36%）； 15/20 有 SD。 6/41 类癌患者达到 PR（ORR 15%，95% CI 7-28%）； 26/41 有 SD。

晚期NENs的一线治疗取决于许多临床和病理因素，但在疾病进展时没有标准的二线治疗方法。尽管基于替莫唑胺 (TMZ) 的化疗的数据仍在不断发展，但由于其更好的耐受性和副作用，这种治疗可能会取代 PAN-NEN 中基于 STZ 的方案。此外，有证据表明 TMZ 也可用于分化良好的 G3 NET 亚组。尚无明确证据表明化疗对肠道 NET 有益，但仍在不断发展的数据表明 TMZ 可能对特定患者有效。根据我们的经验，节拍性 TMZ 的间歇性计划对晚期进行性 G2-G3 NEN 患者是有效且安全的，表明在这种情况下是可行的二线治疗。 Chan 等人 也研究了这个时间表。在 34 名晚期神经内分泌肿瘤患者中显示出良好的安全性。 D.Shiff 等人。证明即使增加放疗，对于新诊断的高级别胶质瘤患者，每天 40/60 mg 的卡博替尼加 TMZ 的剂量通常具有良好的耐受性，并且还证明与同时使用的 TMZ 没有药代动力学相互作用。 c-Met 的 mRNA 和蛋白质水平均与肿瘤分级进展显着相关，并与高级别胶质瘤的总体和无进展生存率呈负相关。 c-Met 似乎是胶质母细胞瘤患者的独立预后标志物，进一步的体外分析表明，下调 c-Met 的表达可显着抑制细胞迁移和侵袭能力，增强对 TMZ 化疗的敏感性。除了抗血管生成和抗增殖作用外，卡博替尼下调 c-MET 通路还可诱导对替莫唑胺的敏感性增加。

• 神经内分泌肿瘤' target='_blank'>肺神经内分泌肿瘤
• GEP神经内分泌肿瘤

纳入标准：

1. 18岁以上患者。
2. 在开始任何研究特定程序或治疗之前签署知情同意书，以确认患者了解并愿意遵守研究要求。
3. 在使用 SSA、舒尼替尼、依维莫司、化疗和/或 PRRT 进行一线治疗后进展的分化良好的肺和 GEP-NEN（WHO 2017 分类中的 NET G1、NET G2、NET G3）的有记录的组织学或细胞学诊断，或有记录的组织学或Ki67<55%的大细胞神经内分泌癌患者在接受铂类一线化疗后进展的细胞学诊断。
4. 受试者必须有疾病进展的证据，并在前 12 个月的研究条目中进行放射学记录。
5. 受试者必须有研究者确定的可测量疾病的证据。在进入研究之前的 12 个月内，目标病变必须根据实体瘤反应评估标准 (RECIST) 版本 (v)1.1 标准显示出疾病进展的证据。根据 RECIST 1.1，患者必须通过计算机断层扫描 (CT) 扫描或磁共振成像 (MRI) 具有可测量的疾病。镓 68 PET 扫描在治疗前和治疗期间被认为是有用的。
6. 对象必须有足够的吞咽能力。
7. 患有功能性（与临床激素综合征相关）和非功能性肿瘤的受试者有资格参加该研究。
8. 允许同时使用生长抑素类似物，前提是患者已服用稳定剂量至少两个月。
9. 至少 4 周从先前的靶向治疗中消失。
10. 从先前的 PRRT 治疗中清除至少 6 个月。
11. 东部肿瘤合作组 (ECOG) 表现状态 (PS) 为 0-2。
12. 受试者必须具有足够的器官功能，包括：
13. 骨髓储备符合：中性粒细胞绝对计数（ANC）≥1.5 x109/L；血小板计数≥ 100 x 109/L；血红蛋白≥ 9 g/dL；
14. 肝脏：总胆红素 ≤ 1.5 x 正常上限 (ULN)，转氨酶（天冬氨酸转氨酶/血清谷氨酸草酰乙酸转氨酶 [AST/SGOT] 和丙氨酸转氨酶/血清谷氨酸丙酮转氨酶 [ALT/SGPT]）≤ 2.5 x ULN（< x ULN（如果存在肝转移）；
15. 肾脏：血清肌酐正常或计算的肌酐清除率 ≥ 60 mL/min（Cockroft-Gault 公式）；
16. 从与任何先前治疗相关的毒性中恢复，除非 AE 在临床上不显着和/或支持治疗稳定。
17. 预计寿命≥12周
18. 性活跃的可育女性受试者必须同意在研究过程中和最后一剂研究治疗后的 4 个月内使用有效的避孕方法。虽然性活跃的可育男性受试者必须同意在研究过程中和最后一剂研究治疗后 6 个月内使用有效的避孕方法；
19. 对于有生育能力的女性，首次研究药物给药前 14 天内血清妊娠试验阴性；
20. 在开始任何研究程序之前能够理解并愿意签署知情同意书，并愿意遵守研究要求。

排除标准：

1. 在研究开始前 4 周内接受过任何类型的抗癌治疗。
2. 既往使用替莫唑胺或卡博替尼治疗
3. 2周内接受过骨转移的放射治疗，招募前4周内接受过任何其他外部放射治疗。
4. 既往 PRRT 治疗：在研究开始前 6 个月内使用放射性核素进行全身治疗。
5. 患有先前放射治疗和/或手术引起的临床相关持续并发症的受试者不符合条件。
6. 已知的脑转移或颅骨硬膜外疾病，除非经过放疗和/或手术充分治疗并且在研究开始前稳定至少 3 个月
7. 在治疗剂量下与口服抗凝剂或血小板抑制剂同时进行抗凝治疗。
8. 慢性乙型肝炎感染（无论是否活跃）。
9. 用皮质类固醇或其他免疫抑制剂进行慢性治疗。

10. 癌症以外的严重疾病，包括但不限于以下情况：

    1. 胃肠道 (GI) 疾病，包括与穿孔或瘘管形成高风险相关的疾病：即肿瘤侵入胃肠道、活动性消化性溃疡病、炎症性肠病（例如克罗恩病）、憩室炎、胆囊炎、症状性胆管炎或阑尾炎、胰腺炎' target='_blank'>急性胰腺炎或胰管或胆总管急性阻塞，或胃出口阻塞 ii．招募前6个月内有腹瘘、胃肠道穿孔、肠梗阻、腹腔内脓肿。注意：在招募前必须确认腹内脓肿完全愈合。
    2. 空洞性肺病变或支气管内疾病
    3. 病变侵入主要血管，包括但不限于：下腔静脉、肺动脉或主动脉。具有侵入门脉脉管系统的病变的受试者是合格的。

    4. 招募后 3 个月内有临床显着出血风险，包括以下情况：

       血尿、吐血、咯血 >0.5 茶匙 (>2.5 mL) 红血，或其他指示肺出血的迹象，或其他显着出血史（如果不是由于可逆的外部因素）

    5. 其他具有临床意义的疾病，例如：

    I. 需要全身治疗的活动性感染、已知的人类免疫缺陷病毒 (HIV) 感染或已知的免疫缺陷综合征' target='_blank'>获得性免疫缺陷综合征 (AIDS) 相关疾病。二、严重的不愈合伤口/溃疡/骨折 III.吸收不良综合征 IV。未代偿/有症状的甲状腺功能减退' target='_blank'>甲状腺功能减退症 V. 血液透析或腹膜透析的要求 VI.实体器官移植史

11. 不受控制的心力衰竭' target='_blank'>充血性心力衰竭（NYHA II、III、IV）。没有违反此排除标准的有心力衰竭' target='_blank'>充血性心力衰竭病史的患者将在招募前对其心脏射血分数进行评估，最好通过门控平衡放射性核素心室造影。如果没有发现临床恶化，早期评估（不超过招募前 30 天）的结果可以由研究者自行决定替代评估。在这些患者中，患者测量的心脏射血分数在招募前必须 > 40%。
12. 女性 QTcF > 470 毫秒，男性或先天性长 QT 综合征 QTcF > 450 毫秒。
13. 患有半乳糖不耐受、先天性乳糖酶缺乏症或葡萄糖 - 半乳糖吸收不良等罕见遗传问题的患者。
14. 研究开始前 3 个月内进行过大手术。大手术伤口完全愈合必须在进入研究前 1 个月和小手术至少在研究进入前 10 天完成。
15. 怀孕或哺乳期的女性。
16. 研究开始前 2 年内有另一种恶性肿瘤病史，浅表皮肤癌除外。
17. 严重和/或不稳定的预先存在的医学或精神障碍，或其他可能干扰受试者安全、获得知情同意或遵守研究程序的情况。
18. 根据每种产品的 SmPC，使用卡博替尼和替莫唑胺治疗禁忌的药物进行慢性治疗的患者。