这将是一项随机、功效评估员盲法、平行组、对多达 20 名患有唇疱疹的受试者的初步研究。患者将接受研究药物、EDTA 滴眼液或 Abreva 的活性比较剂治疗。

将在筛选访问期间评估潜在受试者，筛选访问必须在第 1 天（基线）访问前不超过 2 周进行。在筛选期间，符合所有其他进入标准的受试者将接受紫外线敏感性测试，以确定他们的个人 MED（最小红斑剂量）。紫外线敏感性测试在两天内进行，受试者背部的特定区域暴露在紫外线下，然后在 24 小时后评估暴露区域以识别 MED。具有可测量 MED 的受试者将被允许参加研究。每个受试者将以 1:1 的比例随机分配接受 EED 或比较器。

表现出唇疱疹的患者将使用日记卡跟踪病灶以评估他们的疼痛程度，以及第 1、第 3、第 5、第 7 和第 10 天的任何异常症状。患者还可以在整个过程中对病灶进行拍照研究。

1.1 背景和基本原理 单纯疱疹病毒 (HSV) 感染很常见，在最初感染时和复发时都可能导致严重的发病率。有两种类型的 HSV - HSV-1 和 HSV-2。 HSV-1 是口腔“唇疱疹”的最常见原因，主要通过口对口接触传播。生殖器疱疹通常是由 HSV-2 引起的，尽管 HSV-1 也会引起生殖器破裂。 HSV-1 和 HSV-2 感染都是终生的，病毒生活在提供原始感染区域的神经节中，并在该神经支配的同一区域偶尔复发。大多数感染和复发是无症状的，但可能会发生传染性病毒脱落。无症状的患者可能会出现刺痛、疼痛或感觉异常的前驱症状，最终会出现水疱和疼痛溃疡。愈合通常发生在原发感染发病后 10 至 19 天内或复发感染发生后 5 至 10 天内。病变通常会完全愈合，但同一部位的复发性病变可能会导致萎缩和疤痕。

据世界卫生组织称，2012 年全球估计有 37 亿 50 岁以下的人（67%）感染了 HSV-1。一些患者在暴露于有害刺激（如日光热、月经或压力）后会出现可预测的爆发。

研究人员发现，钙信号参与了病毒从神经节到喷发部位的易位。已经发现，细胞外基质中钙水平的增加会沉淀钙信号事件，这些事件是导致 HSV 病毒从近端神经节迁移到发疹部位的原因。 (Hunsperger 2003, Cheshenko 2003) 此外，Husperger 在她的实验（体外）中发现，钙的螯合大大降低了 HSV 病毒的再激活。

由钙螯合剂和渗透促进剂组成的 EDTA 滴眼液 (EED) 可能是这样一种干预措施。 Livionex 有一些轶事证据表明这种干预可以预防 HSV 爆发和前驱病毒脱落。

IRB 批准的 HSV-1 临床研究已在具有 HSV-1 病史的正常人类志愿者中进行，这些志愿者在暴露于紫外线后会出现前驱症状复发。我们将使用这种技术在易感的 HSV-1 感染个体中诱导复发，然后每天用 EED 或比较剂治疗 5 次。

Abreva 被选为本研究的比较产品，因为它已被 FDA 批准用于治疗 HSV 相关的唇疱疹。已选择每天 5 次给药作为给药方案，因为这是 FDA 批准用于 Abreva 的给药方案。 Abreva 的制造商建议受试者的治疗时间不要超过 10 天。本研究选择了最多 7 天的研究产品治疗。

因此，两组受试者的治疗将是每天 5 次，并且将持续到损伤愈合，或在前驱症状出现后长达 7 天。

2. 目的 收集紫外线辐射后有唇疱疹病史的受试者使用 EED 的初步疗效和安全性数据

这将是一项随机、功效评估员盲法、平行组、对多达 20 名患有唇疱疹的受试者的初步研究。

将在筛选访问期间评估潜在受试者，该筛选访问必须在基线访问前不超过 2 周进行。在筛选期间，符合所有其他进入标准的受试者将接受紫外线敏感性测试，以确定他们的个人 MED（最小红斑剂量）。紫外线敏感性测试在两天内进行，受试者背部的特定区域暴露在紫外线下，然后在 24 小时后评估暴露区域以识别 MED。

具有可测量 MED 的受试者将被允许参加研究。每个受试者将以 1:1 的比例随机分配接受 EED 或比较器。

在第 1 天，受试者将接受 3 倍 MED 水平的紫外线辐射。嘴唇的暴露区域将用不可磨灭的墨水进行标记，并且可以拍摄基线照片。 （研究手册中将解释紫外线暴露过程的具体细节。）将向受试者分配研究药物并指导如何将其应用于暴露区域。研究产品的给药将每天进行 5 次，从受试者第一次感觉到前驱期开始的时间开始。 EED 是一种透明的粘稠滴眼液，Comparator 是一种白色的乳膏物质。因此，受试者和主要研究人员将不设盲，只有经过合格培训的盲评员才能进行疗效评估。

受试者将收到一张日记卡，以记录他们的疼痛程度、病变发展的进展和任何不寻常的症状（通常不会出现在他们的爆发中）。

在第 3、4、5 和 6 天，受试者将通过虚拟视频通话与不知情的评估员进行跟进，在此期间将审查受试者的日记卡并检查剂量依从性。视频通话将在工作日进行。但是，如果学习第 3-6 天是周末，则不会进行虚拟视频访问，并且将要求受试者将照片上传到安全的私人 MyChart 帐户。如果受试者注意到任何异常症状，这些将与医务人员讨论以确定是否发生了治疗紧急不良事件，或者如果受试者尚未开始治疗，则是否应更新他们的病史。将拍摄照射区域的照片（如第 1 天标记的），受试者将在第 7 天出院并提醒随访。

在第 7 天，受试者将通过虚拟视频通话进行跟进，以评估辐照区域。研究人员将审查受试者日记以确定受试者是否正确记录病变阶段以及他们是否经历了治疗紧急不良事件。如果受试者在第 7 天之前没有经历任何前驱症状或 HSV 爆发，他们将退出研究。所有其他受试者将被要求将辐射区域的照片上传到他们的个人 Dropbox 私人文件夹，并要求按照指示继续给药。他们将从诊所出院，并提醒他们在第 10 天返回。

在第 10 天，受试者将返回诊所以评估照射区域。研究人员将审查受试者日记以确定受试者是否正确记录病变阶段以及他们是否经历了治疗紧急不良事件。将根据需要分配更多研究产品，拍摄照射区域的照片，受试者将出院并提醒他们致电诊所并安排研究结束 (EOS) 访问，一旦他们的病灶愈合或在7 天的治疗，以先到者为准。研究人员将确保在这两个里程碑发生后的 24 小时内看到受试者。

EOS访问预计将是最后的研究访问。将对照射区域进行拍照，仔细查看日记卡并收集研究产品（包括空容器）。患有尚未愈合的病灶的受试者将可以选择开始服用先前用于治疗爆发的 prn 药物。

如果发生了不良事件但 EOS 访问未解决，则将每周联系受试者一次并记录 AE 的状态，直到事件解决为止。

研究治疗 EDTA 滴眼液 Livionex Inc. 已同意供应 EED。它由 2.6% EDTA 和渗透促进剂 (MSM) 组成。 EED 将包装在标准滴瓶中，并标明含有 2.6% EDTA 和 MSM 作为表面活性剂。

比较器： Abreva Abreva 由 Avinir Pharmaceuticals 生产，是一种经 FDA 批准用于治疗唇疱疹的抗病毒剂。它采用每管 2 克包装。

• 药物：乙二胺四乙酸
  患者将根据随机分组使用 EDTA 滴眼液治疗唇疱疹。
• 药品：Abreva
  患者将根据随机分组使用 Abreva 治疗唇疱疹

• 实验：研究药物（EDTA滴眼液）
  患者将使用 EDTA 滴眼液治疗单纯疱疹。
  干预：药物：EDTA
• 有源比较器：有源比较器 (Abreva)
  患者将使用 Abreva 治疗单纯疱疹。
  干预：药物：Abreva

• Cheshenko N、Trepanier JB、González PA、Eugenin EA、Jacobs WR Jr、Herold BC。单纯疱疹病毒 2 型糖蛋白 H 与整合素 αvβ3 相互作用，以促进病毒进入人类生殖道上皮细胞中的钙信号。 J 维罗尔。 2014 年 9 月 1 日；88(17)：10026-38。 doi：10.1128/JVI.00725-14。电子版 2014 年 6 月 18 日。
• 埃文斯 TG、伯恩斯坦 DI、拉伯恩 GW、哈门伯格 J、科瓦尔斯基 J、斯普鲁恩斯 SL。外用 5% 阿昔洛韦-1% 氢化可的松乳膏 (ME-609) 治疗紫外线辐射引起的唇疱疹的双盲、随机、安慰剂对照研究。抗微生物剂Chemother。 2002 年 6 月；46(6)：1870-4。
• Hunsperger EA，Wilcox CL。辣椒素诱导培养的感觉神经元中潜伏的单纯疱疹病毒 1 型再激活。 J Gen Virol。 2003 年 5 月；84（第 5 篇）：1071-1078。 doi：10.1099/vir.0.18828-0。
• Jensen LA、Hoehns JD、Squires CL。用于急性治疗复发性唇疱疹的口服抗病毒药物。安·法科瑟。 2004 年 4 月；38(4):705-9。 Epub 2004 年 2 月 13 日。评论。
• 拉伯恩 GW，格蕾丝 MG。复发性单纯疱疹唇炎：选择的治疗方案。 J Can Dent 协会。 2003 年 9 月；69(8)：498-503。审查。
• 斯普鲁恩斯 SL。复发性口腔面部单纯疱疹病毒感染的自然史。精明皮肤科。 1992 年 9 月；11(3):200-6。审查。
• Spruance SL、Rowe NH、Raborn GW、Thibodeau EA、D'Ambrosio JA、Bernstein DI。 Peroral famciclovir 治疗实验性紫外线辐射诱导的单纯疱疹唇疱疹：一项双盲、剂量范围、安慰剂对照、多中心试验。 J感染传播。 1999 年 2 月；179(2):303-10。
• Spruance SL，McKeough MB。泛昔洛韦和局部皮质类固醇凝胶联合治疗对比泛昔洛韦单独治疗实验性紫外线辐射诱导的单纯疱疹唇疱疹：一项初步研究。 J感染传播。 2000 年 6 月；181(6)：1906-10。电子版 2000 年 5 月 31 日。

纳入标准

要获得注册资格，受试者必须满足以下条件：

1. 了解研究要求并在进行任何研究相关程序之前提供书面知情同意书。
2. 对象为18-65岁（含）的男性或女性。
3. Fitzpatrick 皮肤类型 II 或 III。
4. 由紫外线照射引起的唇疱疹病史至少一年。
5. 能够回忆最常见或最近爆发的确切位置。
6. 至少 50% 的唇疱疹爆发史是因紫外线（阳光）照射而发生的。
7. 过去 12 个月内至少爆发 1 次 HSV-1。
8. 在 HSV-1 爆发前出现前驱症状。
9. 对象愿意并能够遵守协议规定的剂量、到诊所就诊和跟踪疼痛。

排除标准

如果受试者符合以下任何标准，他们将被排除在研究之外：

1. 入组前<2 周爆发。
2. 单纯疱疹疫苗的历史。
3. 在过去 30 天内进行抗病毒抑制。
4. 需要比对乙酰氨基酚更多的药物来治疗因 HSV 复发而引起的疼痛。
5. 在过去 30 天内使用任何全身或局部类固醇、免疫抑制剂或化疗药物。
6. 在注册前 2 周内使用日光浴床、晒伤史或海滩度假。
7. 光敏史、红斑狼疮或目前使用光敏药物。
8. 由于潜在疾病（即 HIV 感染）伴随治疗（即化学疗法）导致的当前免疫抑制状态。
9. 当前上呼吸道感染或任何可能引发唇疱疹或影响患者整体健康或研究药物评估的活动性疾病。
10. 在研究期间怀孕或打算怀孕。
11. 复发性 HSV1 爆发区域的皮肤异常状况。
12. 在过去 30 天内参加了另一项临床试验。
13. 以前用 EED 治疗过。
14. 在研究期间不能停药的任何镇痛药或非甾体抗炎药。
15. 酒精或药物滥用。

这将是一项随机、功效评估员盲法、平行组、对多达 20 名患有唇疱疹的受试者的初步研究。患者将接受研究药物、EDTA 滴眼液或 Abreva 的活性比较剂治疗。

将在筛选访问期间评估潜在受试者，筛选访问必须在第 1 天（基线）访问前不超过 2 周进行。在筛选期间，符合所有其他进入标准的受试者将接受紫外线敏感性测试，以确定他们的个人 MED（最小红斑剂量）。紫外线敏感性测试在两天内进行，受试者背部的特定区域暴露在紫外线下，然后在 24 小时后评估暴露区域以识别 MED。具有可测量 MED 的受试者将被允许参加研究。每个受试者将以 1:1 的比例随机分配接受 EED 或比较器。

表现出唇疱疹的患者将使用日记卡跟踪病灶以评估他们的疼痛程度，以及第 1、第 3、第 5、第 7 和第 10 天的任何异常症状。患者还可以在整个过程中对病灶进行拍照研究。

1.1 背景和基本原理 单纯疱疹病毒 (HSV) 感染很常见，在最初感染时和复发时都可能导致严重的发病率。有两种类型的 HSV - HSV-1 和 HSV-2。 HSV-1 是口腔“唇疱疹”的最常见原因，主要通过口对口接触传播。生殖器疱疹' target='_blank'>生殖器疱疹通常是由 HSV-2 引起的，尽管 HSV-1 也会引起生殖器破裂。 HSV-1 和 HSV-2 感染都是终生的，病毒生活在提供原始感染区域的神经节中，并在该神经支配的同一区域偶尔复发。大多数感染和复发是无症状的，但可能会发生传染性病毒脱落。无症状的患者可能会出现刺痛、疼痛或感觉异常的前驱症状，最终会出现水疱和疼痛溃疡。愈合通常发生在原发感染发病后 10 至 19 天内或复发感染发生后 5 至 10 天内。病变通常会完全愈合，但同一部位的复发性病变可能会导致萎缩和疤痕。

据世界卫生组织称，2012 年全球估计有 37 亿 50 岁以下的人（67%）感染了 HSV-1。一些患者在暴露于有害刺激（如日光热、月经或压力）后会出现可预测的爆发。

研究人员发现，钙信号参与了病毒从神经节到喷发部位的易位。已经发现，细胞外基质中钙水平的增加会沉淀钙信号事件，这些事件是导致 HSV 病毒从近端神经节迁移到发疹部位的原因。 (Hunsperger 2003, Cheshenko 2003) 此外，Husperger 在她的实验（体外）中发现，钙的螯合大大降低了 HSV 病毒的再激活。

由钙螯合剂和渗透促进剂组成的 EDTA 滴眼液 (EED) 可能是这样一种干预措施。 Livionex 有一些轶事证据表明这种干预可以预防 HSV 爆发和前驱病毒脱落。

IRB 批准的 HSV-1 临床研究已在具有 HSV-1 病史的正常人类志愿者中进行，这些志愿者在暴露于紫外线后会出现前驱症状复发。我们将使用这种技术在易感的 HSV-1 感染个体中诱导复发，然后每天用 EED 或比较剂治疗 5 次。

Abreva 被选为本研究的比较产品，因为它已被 FDA 批准用于治疗 HSV 相关的唇疱疹。已选择每天 5 次给药作为给药方案，因为这是 FDA 批准用于 Abreva 的给药方案。 Abreva 的制造商建议受试者的治疗时间不要超过 10 天。本研究选择了最多 7 天的研究产品治疗。

因此，两组受试者的治疗将是每天 5 次，并且将持续到损伤愈合，或在前驱症状出现后长达 7 天。

2. 目的 收集紫外线辐射后有唇疱疹病史的受试者使用 EED 的初步疗效和安全性数据

这将是一项随机、功效评估员盲法、平行组、对多达 20 名患有唇疱疹的受试者的初步研究。

将在筛选访问期间评估潜在受试者，该筛选访问必须在基线访问前不超过 2 周进行。在筛选期间，符合所有其他进入标准的受试者将接受紫外线敏感性测试，以确定他们的个人 MED（最小红斑剂量）。紫外线敏感性测试在两天内进行，受试者背部的特定区域暴露在紫外线下，然后在 24 小时后评估暴露区域以识别 MED。

具有可测量 MED 的受试者将被允许参加研究。每个受试者将以 1:1 的比例随机分配接受 EED 或比较器。

在第 1 天，受试者将接受 3 倍 MED 水平的紫外线辐射。嘴唇的暴露区域将用不可磨灭的墨水进行标记，并且可以拍摄基线照片。 （研究手册中将解释紫外线暴露过程的具体细节。）将向受试者分配研究药物并指导如何将其应用于暴露区域。研究产品的给药将每天进行 5 次，从受试者第一次感觉到前驱期开始的时间开始。 EED 是一种透明的粘稠滴眼液，Comparator 是一种白色的乳膏物质。因此，受试者和主要研究人员将不设盲，只有经过合格培训的盲评员才能进行疗效评估。

受试者将收到一张日记卡，以记录他们的疼痛程度、病变发展的进展和任何不寻常的症状（通常不会出现在他们的爆发中）。

在第 3、4、5 和 6 天，受试者将通过虚拟视频通话与不知情的评估员进行跟进，在此期间将审查受试者的日记卡并检查剂量依从性。视频通话将在工作日进行。但是，如果学习第 3-6 天是周末，则不会进行虚拟视频访问，并且将要求受试者将照片上传到安全的私人 MyChart 帐户。如果受试者注意到任何异常症状，这些将与医务人员讨论以确定是否发生了治疗紧急不良事件，或者如果受试者尚未开始治疗，则是否应更新他们的病史。将拍摄照射区域的照片（如第 1 天标记的），受试者将在第 7 天出院并提醒随访。

在第 7 天，受试者将通过虚拟视频通话进行跟进，以评估辐照区域。研究人员将审查受试者日记以确定受试者是否正确记录病变阶段以及他们是否经历了治疗紧急不良事件。如果受试者在第 7 天之前没有经历任何前驱症状或 HSV 爆发，他们将退出研究。所有其他受试者将被要求将辐射区域的照片上传到他们的个人 Dropbox 私人文件夹，并要求按照指示继续给药。他们将从诊所出院，并提醒他们在第 10 天返回。

在第 10 天，受试者将返回诊所以评估照射区域。研究人员将审查受试者日记以确定受试者是否正确记录病变阶段以及他们是否经历了治疗紧急不良事件。将根据需要分配更多研究产品，拍摄照射区域的照片，受试者将出院并提醒他们致电诊所并安排研究结束 (EOS) 访问，一旦他们的病灶愈合或在7 天的治疗，以先到者为准。研究人员将确保在这两个里程碑发生后的 24 小时内看到受试者。

EOS访问预计将是最后的研究访问。将对照射区域进行拍照，仔细查看日记卡并收集研究产品（包括空容器）。患有尚未愈合的病灶的受试者将可以选择开始服用先前用于治疗爆发的 prn 药物。

如果发生了不良事件但 EOS 访问未解决，则将每周联系受试者一次并记录 AE 的状态，直到事件解决为止。

研究治疗 EDTA 滴眼液 Livionex Inc. 已同意供应 EED。它由 2.6% EDTA 和渗透促进剂 (MSM) 组成。 EED 将包装在标准滴瓶中，并标明含有 2.6% EDTA 和 MSM 作为表面活性剂。

比较器： Abreva Abreva 由 Avinir Pharmaceuticals 生产，是一种经 FDA 批准用于治疗唇疱疹的抗病毒剂。它采用每管 2 克包装。

• 药物：乙二胺四乙酸
  患者将根据随机分组使用 EDTA 滴眼液治疗唇疱疹。
• 药品：Abreva
  患者将根据随机分组使用 Abreva 治疗唇疱疹

• 实验：研究药物（EDTA滴眼液）
  患者将使用 EDTA 滴眼液治疗单纯疱疹。
  干预：药物：EDTA
• 有源比较器：有源比较器 (Abreva)
  患者将使用 Abreva 治疗单纯疱疹。
  干预：药物：Abreva

• Cheshenko N、Trepanier JB、González PA、Eugenin EA、Jacobs WR Jr、Herold BC。单纯疱疹病毒 2 型糖蛋白 H 与整合素 αvβ3 相互作用，以促进病毒进入人类生殖道上皮细胞中的钙信号。 J 维罗尔。 2014 年 9 月 1 日；88(17)：10026-38。 doi：10.1128/JVI.00725-14。电子版 2014 年 6 月 18 日。
• 埃文斯 TG、伯恩斯坦 DI、拉伯恩 GW、哈门伯格 J、科瓦尔斯基 J、斯普鲁恩斯 SL。外用 5% 阿昔洛韦-1% 可的松' target='_blank'>氢化可的松乳膏 (ME-609) 治疗紫外线辐射引起的唇疱疹的双盲、随机、安慰剂对照研究。抗微生物剂Chemother。 2002 年 6 月；46(6)：1870-4。
• Hunsperger EA，Wilcox CL。辣椒素诱导培养的感觉神经元中潜伏的单纯疱疹病毒 1 型再激活。 J Gen Virol。 2003 年 5 月；84（第 5 篇）：1071-1078。 doi：10.1099/vir.0.18828-0。
• Jensen LA、Hoehns JD、Squires CL。用于急性治疗复发性唇疱疹的口服抗病毒药物。安·法科瑟。 2004 年 4 月；38(4):705-9。 Epub 2004 年 2 月 13 日。评论。
• 拉伯恩 GW，格蕾丝 MG。复发性单纯疱疹唇炎：选择的治疗方案。 J Can Dent 协会。 2003 年 9 月；69(8)：498-503。审查。
• 斯普鲁恩斯 SL。复发性口腔面部单纯疱疹病毒感染的自然史。精明皮肤科。 1992 年 9 月；11(3):200-6。审查。
• Spruance SL、Rowe NH、Raborn GW、Thibodeau EA、D'Ambrosio JA、Bernstein DI。 Peroral famciclovir 治疗实验性紫外线辐射诱导的单纯疱疹唇疱疹：一项双盲、剂量范围、安慰剂对照、多中心试验。 J感染传播。 1999 年 2 月；179(2):303-10。
• Spruance SL，McKeough MB。泛昔洛韦和局部皮质类固醇凝胶联合治疗对比泛昔洛韦单独治疗实验性紫外线辐射诱导的单纯疱疹唇疱疹：一项初步研究。 J感染传播。 2000 年 6 月；181(6)：1906-10。电子版 2000 年 5 月 31 日。

纳入标准

要获得注册资格，受试者必须满足以下条件：

1. 了解研究要求并在进行任何研究相关程序之前提供书面知情同意书。
2. 对象为18-65岁（含）的男性或女性。
3. Fitzpatrick 皮肤类型 II 或 III。
4. 由紫外线照射引起的唇疱疹病史至少一年。
5. 能够回忆最常见或最近爆发的确切位置。
6. 至少 50% 的唇疱疹爆发史是因紫外线（阳光）照射而发生的。
7. 过去 12 个月内至少爆发 1 次 HSV-1。
8. 在 HSV-1 爆发前出现前驱症状。
9. 对象愿意并能够遵守协议规定的剂量、到诊所就诊和跟踪疼痛。

排除标准

如果受试者符合以下任何标准，他们将被排除在研究之外：

1. 入组前<2 周爆发。
2. 单纯疱疹疫苗的历史。
3. 在过去 30 天内进行抗病毒抑制。
4. 需要比对乙酰氨基酚更多的药物来治疗因 HSV 复发而引起的疼痛。
5. 在过去 30 天内使用任何全身或局部类固醇、免疫抑制剂或化疗药物。
6. 在注册前 2 周内使用日光浴床、晒伤史或海滩度假。
7. 光敏史、红斑狼疮或目前使用光敏药物。
8. 由于潜在疾病（即 HIV 感染）伴随治疗（即化学疗法）导致的当前免疫抑制状态。
9. 当前上呼吸道感染或任何可能引发唇疱疹或影响患者整体健康或研究药物评估的活动性疾病。
10. 在研究期间怀孕或打算怀孕。
11. 复发性 HSV1 爆发区域的皮肤异常状况。
12. 在过去 30 天内参加了另一项临床试验。
13. 以前用 EED 治疗过。
14. 在研究期间不能停药的任何镇痛药或非甾体抗炎药。
15. 酒精或药物滥用。