• 分析 MGMT 基因在平滑肌肉瘤 (AML) 和转移性孤立性纤维瘤 (SFT) 患者中的表达 [时间框架：1 年]
• 分析组织学标本中 MGMT 启动子的甲基化状态 [时间框架：1 年]

肉瘤包括一组难以治疗的罕见恶性肿瘤。在美国，肉瘤的发病率为每年 15,000 例 [1]，病死率很高。多达四分之一的肉瘤患者出现转移性疾病，多达一半的局部晚期疾病患者尽管进行了手术切除和放疗，但仍会发生转移。标准化学疗法（多柔比星、异环磷酰胺；吉西他滨和多西他赛）具有适度的活性，单药和联合反应率分别为 10%-20% 和 17%-40%。

对于原发性软组织肉瘤患者，手术加或不加放疗均可治愈，但近一半的患者会复发并最终死亡，估计中位生存期为 12 至 15 个月。因此，使用细胞毒剂治疗转移性或不可切除的疾病通常是出于姑息而非治愈的目的。这些细胞毒性剂通常采用基于蒽环类或吉西他滨的方案作为一线治疗。其他药物，如达卡巴嗪和异环磷酰胺，仅在总体反应率和无进展生存期 (PFS) 方面表现出临床改善，而总体生存期没有显着益处。此外，尽管使用这些常规细胞毒性疗法观察到了优异的 PFS，但它们充满了严重的毒性和随之而来的高成本，这对患者和医疗保健系统都是一种负担。直到最近，可用于这些患者的药物数量有限。多柔比星和异环磷酰胺是具有公认活性的药物，依次或联合给药，构成晚期 STS 的标准治疗方法。达卡巴嗪 (DTIC) 也是一种具有一些经典已知活性的药物。然而，使用这些标准药物获得的结果仍然令人失望，中位总生存期 (OS) 接近 12 个月。

在之前接受过治疗的软组织肉瘤患者中比较吉西他滨加达卡巴嗪与单独使用达卡巴嗪的随机 II 期研究中，西班牙肉瘤研究小组表明，吉西他滨和 DTIC 的组合对 STS 患者有效且耐受性良好，可提供这项 II 期随机试验的无进展生存期和总生存期优于单独的 DTIC。该方案为这些患者提供了一种有价值的治疗选择。

最近的 III 期临床试验证实了达卡巴嗪在平滑肌肉瘤亚组中的疗效。

因此，尽管出现了艾日布林、曲贝替定或免疫疗法等新药，但达卡巴嗪仍然是肉瘤治疗领域最重要的药物之一，在包括脂肪肉瘤和平滑肉瘤在内的外源性病例系列中注册，PFS 2 ms 和 OS 12 ms，大约 10% RR 和 60% DCR。

解毒增加、一般抗细胞凋亡途径的激活和修复机制的激活也代表了对烷基化剂（如达卡巴嗪和替莫唑胺）的更普遍的抗性机制。 .这些更普遍的抗性机制之一是 DNA 修复酶 O6-甲基鸟嘌呤-DNA 甲基转移酶 (MGMT)。

MGMT 将甲基从鸟嘌呤 DNA 的 O6 位置转移到其活性位点的半胱氨酸残基，从而使 MGMT 本身失活。灭活的 MGMT 分子被蛋白酶体泛素化和降解。如果甲基没有从鸟嘌呤上去除，鸟嘌呤可以在 DNA 复制过程中与胸腺嘧啶配对，从而导致鸟嘌呤-胞嘧啶转变为腺嘌呤-胸腺嘧啶。还可发生与胞嘧啶的交联和DNA复制的抑制，由于点突变的DNA修复不足甚至染色体畸变以及随后的蛋白质功能丧失而导致细胞凋亡。表观遗传变化也可以通过相关 MGMT 基因启动子的甲基化使 MGMT 失活。来自胶质母细胞瘤患者的临床试验数据表明，MGMT 启动子的甲基化与显着延长的生存期之间存在很强的相关性。

虽然 MGMT 的这种公认的临床影响也可能涉及放疗和各种烷化剂，但 MGMT 启动子的甲基化状态或 MGMT 活性现在几乎被同义地用作胶质母细胞瘤患者接受替莫唑胺化疗结果的预后预测因子。替莫唑胺是达卡巴嗪的苯胺唑四嗪衍生物。替莫唑胺和达卡巴嗪都是在体内激活为相同活性化合物单甲基三氮杂咪唑甲酰胺 (MTIC) 的前药。 MTIC 是一种烷基化化合物，主要通过生成 O6-甲基鸟嘌呤起作用。替莫唑胺主要用于治疗恶性神经胶质瘤和黑色素瘤，而达卡巴嗪是一种有效的化疗药物，可用于治疗侵袭性和进行性、局部晚期和转移性肉瘤。

因此，本项目的主要终点将是研究 MGMT 活性或 MGMT 启动子甲基化是否也可能代表肉瘤达卡巴嗪敏感性的预测标志物。

回顾性地，我们将在本研究中分析 80 名患者（LMS 和 SFT）的组织学样本中 MGMT 的表达和 MGMT 启动子的甲基化状态与其对达卡巴嗪治疗敏感性的相关性。特别是，我们想证明 MGMT 启动子甲基化与达卡巴嗪治疗结果相关，在反应率和预后方面进行研究。

纳入标准：

- 2010 年至 2020 年组织学诊断为转移性 LMS 和 SFT 的患者，之前曾单独使用达卡巴嗪或蒽环类药物作为一线化疗药物治疗。

排除标准：

• 组织学诊断为转移性 LMS 和 SFT 的患者，在 2010 年之前接受。
• 2010 年至 2020 年组织学诊断为转移性 LMS 和 SFT 的患者，从未接受过达卡巴嗪治疗
• 2010-2020年组织学诊断为转移性LMS和SFT的患者，既往单用达卡巴嗪或蒽环类药物作为一线化疗，但无组织样本

• 分析 MGMT 基因在平滑肌肉瘤 (AML) 和转移性孤立性纤维瘤 (SFT) 患者中的表达 [时间框架：1 年]
• 分析组织学标本中 MGMT 启动子的甲基化状态 [时间框架：1 年]

肉瘤包括一组难以治疗的罕见恶性肿瘤。在美国，肉瘤的发病率为每年 15,000 例 [1]，病死率很高。多达四分之一的肉瘤患者出现转移性疾病，多达一半的局部晚期疾病患者尽管进行了手术切除和放疗，但仍会发生转移。标准化学疗法（多柔比星、环磷酰胺' target='_blank'>异环磷酰胺；吉西他滨和多西他赛）具有适度的活性，单药和联合反应率分别为 10%-20% 和 17%-40%。

对于原发性软组织肉瘤患者，手术加或不加放疗均可治愈，但近一半的患者会复发并最终死亡，估计中位生存期为 12 至 15 个月。因此，使用细胞毒剂治疗转移性或不可切除的疾病通常是出于姑息而非治愈的目的。这些细胞毒性剂通常采用基于蒽环类或吉西他滨的方案作为一线治疗。其他药物，如达卡巴嗪和环磷酰胺' target='_blank'>异环磷酰胺，仅在总体反应率和无进展生存期 (PFS) 方面表现出临床改善，而总体生存期没有显着益处。此外，尽管使用这些常规细胞毒性疗法观察到了优异的 PFS，但它们充满了严重的毒性和随之而来的高成本，这对患者和医疗保健系统都是一种负担。直到最近，可用于这些患者的药物数量有限。多柔比星和环磷酰胺' target='_blank'>异环磷酰胺是具有公认活性的药物，依次或联合给药，构成晚期 STS 的标准治疗方法。达卡巴嗪 (DTIC) 也是一种具有一些经典已知活性的药物。然而，使用这些标准药物获得的结果仍然令人失望，中位总生存期 (OS) 接近 12 个月。

在之前接受过治疗的软组织肉瘤患者中比较吉西他滨加达卡巴嗪与单独使用达卡巴嗪的随机 II 期研究中，西班牙肉瘤研究小组表明，吉西他滨和 DTIC 的组合对 STS 患者有效且耐受性良好，可提供这项 II 期随机试验的无进展生存期和总生存期优于单独的 DTIC。该方案为这些患者提供了一种有价值的治疗选择。

最近的 III 期临床试验证实了达卡巴嗪在平滑肌肉瘤亚组中的疗效。

因此，尽管出现了艾日布林、曲贝替定或免疫疗法等新药，但达卡巴嗪仍然是肉瘤治疗领域最重要的药物之一，在包括脂肪肉瘤和平滑肉瘤在内的外源性病例系列中注册，PFS 2 ms 和 OS 12 ms，大约 10% RR 和 60% DCR。

解毒增加、一般抗细胞凋亡途径的激活和修复机制的激活也代表了对烷基化剂（如达卡巴嗪和替莫唑胺）的更普遍的抗性机制。 .这些更普遍的抗性机制之一是 DNA 修复酶 O6-甲基鸟嘌呤-DNA 甲基转移酶 (MGMT)。

MGMT 将甲基从鸟嘌呤 DNA 的 O6 位置转移到其活性位点的半胱氨酸残基，从而使 MGMT 本身失活。灭活的 MGMT 分子被蛋白酶体泛素化和降解。如果甲基没有从鸟嘌呤上去除，鸟嘌呤可以在 DNA 复制过程中与胸腺嘧啶配对，从而导致鸟嘌呤-胞嘧啶转变为腺嘌呤-胸腺嘧啶。还可发生与胞嘧啶的交联和DNA复制的抑制，由于点突变的DNA修复不足甚至染色体畸变以及随后的蛋白质功能丧失而导致细胞凋亡。表观遗传变化也可以通过相关 MGMT 基因启动子的甲基化使 MGMT 失活。来自胶质母细胞瘤患者的临床试验数据表明，MGMT 启动子的甲基化与显着延长的生存期之间存在很强的相关性。

虽然 MGMT 的这种公认的临床影响也可能涉及放疗和各种烷化剂，但 MGMT 启动子的甲基化状态或 MGMT 活性现在几乎被同义地用作胶质母细胞瘤患者接受替莫唑胺化疗结果的预后预测因子。替莫唑胺是达卡巴嗪的苯胺唑四嗪衍生物。替莫唑胺和达卡巴嗪都是在体内激活为相同活性化合物单甲基三氮杂咪唑甲酰胺 (MTIC) 的前药。 MTIC 是一种烷基化化合物，主要通过生成 O6-甲基鸟嘌呤起作用。替莫唑胺主要用于治疗恶性神经胶质瘤' target='_blank'>神经胶质瘤和黑色素瘤，而达卡巴嗪是一种有效的化疗药物，可用于治疗侵袭性和进行性、局部晚期和转移性肉瘤。

因此，本项目的主要终点将是研究 MGMT 活性或 MGMT 启动子甲基化是否也可能代表肉瘤达卡巴嗪敏感性的预测标志物。

回顾性地，我们将在本研究中分析 80 名患者（LMS 和 SFT）的组织学样本中 MGMT 的表达和 MGMT 启动子的甲基化状态与其对达卡巴嗪治疗敏感性的相关性。特别是，我们想证明 MGMT 启动子甲基化与达卡巴嗪治疗结果相关，在反应率和预后方面进行研究。

纳入标准：

- 2010 年至 2020 年组织学诊断为转移性 LMS 和 SFT 的患者，之前曾单独使用达卡巴嗪或蒽环类药物作为一线化疗药物治疗。

排除标准：

• 组织学诊断为转移性 LMS 和 SFT 的患者，在 2010 年之前接受。
• 2010 年至 2020 年组织学诊断为转移性 LMS 和 SFT 的患者，从未接受过达卡巴嗪治疗
• 2010-2020年组织学诊断为转移性LMS和SFT的患者，既往单用达卡巴嗪或蒽环类药物作为一线化疗，但无组织样本