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出境医 / 临床实验 / CD19 导向的 CAR-T 细胞疗法治疗复发/难治性 B 细胞恶性肿瘤
CD19 导向的 CAR-T 细胞疗法治疗复发/难治性 B 细胞恶性肿瘤
研究描述
简要总结：
该 I 期试验研究 CD-19 定向嵌合抗原受体 (CAR)-T 细胞疗法对治疗复发（复发）或对治疗无反应（难治性）的 B 细胞恶性肿瘤患者的效果。 CD-19 CAR-T 细胞使用患者自身的一些免疫细胞（称为 T 细胞）来杀死癌症。 T 细胞对抗感染，在某些情况下，还可以杀死癌细胞。从血液中取出一些 T 细胞，然后在实验室中，研究人员会将一个新基因放入 T 细胞中。该基因允许 T 细胞识别并可能治疗癌症。新修饰的 T 细胞被称为 IC19/1563 处理。 IC19/1563 可能有助于治疗复发/难治性 B 细胞恶性肿瘤患者。
| 状况或疾病 | 干预/治疗 | 阶段 |
|---|---|---|
| 复发性 B 细胞非淋巴瘤' target='_blank'>霍奇金淋巴瘤复发性白血病' target='_blank'>慢性淋巴细胞白血病复发性小淋巴细胞淋巴瘤难治性 B 细胞非淋巴瘤' target='_blank'>霍奇金淋巴瘤难治性白血病' target='_blank'>慢性淋巴细胞白血病难治性小淋巴细胞淋巴瘤Richter 综合征 | 生物：嵌合抗原受体T细胞治疗药物：环磷酰胺药物：氟达拉滨 | 阶段1 |
详细说明：
主要目标：
I. 确定内部护理点制造的 IC19/1563 用于复发/难治性 B 细胞恶性肿瘤患者的最大耐受剂量。
次要目标：
I. 评估内部护理点制造的 IC19/1563 细胞的可行性。
二、通过监测不良事件、实验室异常、生命体征和其他安全参数，评估安全性，包括由美国移植和细胞治疗协会 (ASTCT) 标准确定的所有级别的神经毒性 (ICANS) 和细胞因子释放综合征。
三、根据 ASTCT 标准，通过 3 级或更高级别神经毒性 (ICANS) 或 CRS 估计 3 级或更高级别神经毒性和细胞因子释放综合征的发生率。
四、评估单剂量 IC19/1563 细胞的功效：
Ⅳa。总体反应率（ORR）； Ⅳb。反应持续时间（DOR）；静脉曲张。无进展生存期（PFS）；静脉注射。白血病' target='_blank'>慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤 (CLL/SLL) 患者的微小残留病 (MRD) 阴性骨髓疾病，基于一个月后的评估。
相关研究目标：
I. 表征 CAR19 转基因和 CD3+CAR+ 细胞进入血液的体内细胞动力学特征（水平、持久性、运输）。
二、表征细胞因子水平随时间的变化。三、评估医院资源利用和卫生经济学。
大纲：这是 IC19/1563 的剂量递增研究。
患者在第 -5、-4、-3 天接受环磷酰胺静脉注射 (IV) 超过 60 分钟，氟达拉滨 IV 超过 30 分钟，第 0 天接受 IC19/1563 IV。
完成研究治疗后，患者在第 60 天、每 3 个月至第 3 年、从第 3-5 年每 6 个月进行一次随访，然后在长达 15 年内每年进行一次随访。
学习规划
| 学习类型 ： | 介入（临床试验） |
| 预计入学人数 ： | 25名参与者 |
| 分配： | 不适用 |
| 干预模式： | 单组分配 |
| 掩蔽： | 无（打开标签） |
| 主要目的： | 治疗 |
| 官方名称： | CD19 定向嵌合抗原受体 T 细胞疗法治疗复发/难治性 B 细胞恶性肿瘤的 I 期剂量递增试验 |
| 预计学习开始日期 ： | 2021 年 6 月 15 日 |
| 预计主要完成日期 ： | 2024 年 12 月 15 日 |
| 预计 研究完成日期 ： | 2025 年 12 月 15 日 |
武器和干预
| 手臂 | 干预/治疗 |
|---|---|
| 实验：治疗（环磷酰胺、氟达拉滨、IC19/1563） 患者在第 -5、-4、-3 天接受环磷酰胺 IV 超过 60 分钟和超过 30 分钟氟达拉滨 IV，在第 0 天接受 IC19/1563 IV。 | 生物：嵌合抗原受体 T 细胞疗法 鉴于 CD19/1563 IV 其他名称：
药物：环磷酰胺 给定IV 其他名称：
药物：氟达拉滨 给定IV 其他名称：氟拉多沙 |
结果措施
主要结果测量 ：
- 最大耐受剂量 (MTD) [时间范围：90 天]MTD 定义为在至少三分之一的患者（最多 6 名新患者中的至少 2 名）中诱发剂量限制性毒性的最低剂量以下的剂量水平。
次要结果测量 ：
- 成功输注的可行性 [时间范围：最多 15 年]将通过确定成功输注而没有制造失败或不合格产品的患者比例进行评估。所有符合资格标准并签署同意书并开始治疗的患者都将被评估以评估可行性。将计算成功输注的真实率的精确二项式 95% 置信区间。
- 总体反应率 (ORR) [时间范围：从完全反应 (CR) 或部分反应 (PR) 开始，作为 CART19 输注开始后任何时间的客观状态，评估长达 15 年]ORR 将通过获得应答的患者人数除以成功接受嵌合抗原受体 (CAR)-T19 输注的可评估患者总数来估计。反应标准将遵循修订后的国际工作组恶性淋巴瘤反应标准或 2018 年国际白血病' target='_blank'>慢性淋巴细胞白血病 (CLL) 反应标准。将计算真实总体响应率的精确二项式 95% 置信区间。
- 反应持续时间 (DOR) [时间范围：从 CR 或 PR 到进展或死亡日期，评估长达 15 年]将使用 Kaplan Meier 方法估计响应持续时间的分布。
- 无进展生存期 [时间范围：从登记到疾病进展或死亡，评估长达 15 年]将使用 Kaplan-Meier 方法估计无进展生存的分布。
- 3 级或更高的神经毒性发生率 [时间范围：最多 15 年]根据美国移植和细胞治疗学会 (ASTCT) 指南的评估，将通过经历 3 级或更高级别神经毒性的患者人数除以可评估患者的总数来估计。使用不良事件通用术语标准 (CTCAE) 5.0 版进行评估。此外，神经毒性将通过免疫效应细胞相关神经毒性综合征标准进行评估。将计算 3 级或更高神经毒性真实发生率的精确二项式 95% 置信区间。
- 细胞因子释放综合征的发生率 [时间范围：长达 15 年]根据 ASTCT 指南的评估将通过经历细胞因子释放综合征的患者人数除以可评估患者的总数进行估计。细胞因子释放综合征将通过 CTCAE 5.0 版和 Lee 分级标准进行评估。将使用精确的二项式 95% 置信区间。
- 微小残留病灶 (MRD) [时间范围：1 个月]MRD 阴性率将通过具有 MRD 阴性骨髓的 CLL/小淋巴细胞淋巴瘤 (SLL) 患者的数量除以可评估的 CLL/SLL 患者的总数来估计。将计算 MRD 阴性真实率的精确二项式 95% 置信区间。
资格标准
| 适合学习的年龄： | 18 岁及以上（成人、老年人） |
| 适合学习的性别： | 全部 |
| 接受健康志愿者： | 不 |
标准
纳入标准：
- 年龄 >= 18 岁
具有以下组织病理学之一的复发性或难治性 CD19+ B 细胞恶性肿瘤：
活检证明任何组织病理学的 B 细胞非淋巴瘤' target='_blank'>霍奇金淋巴瘤 (NHL)（包括 CLL 的里氏转化）；复发或难治性疾病定义为：
- 两个或多个先前的治疗线，至少一种含蒽环类药物的方案，除非无法忍受。例外：患有 CLL 的 Richter 转化的患者如果有 >= 一种先前的治疗，包括先前的 BTK 抑制，则符合条件
- 根据修订后的恶性淋巴瘤卢加诺反应标准，通过正电子发射断层扫描/计算机断层扫描 (PET/CT) 或 CT 标准证明疾病进展或稳定是对最新化疗方案的最佳反应。
- 可测量的疾病定义为可通过 PET/CT 的 CT 部分测量：要被视为可测量，必须至少有一个单一直径 (>1.5 cm) 的病灶。完成放射治疗后已记录进展
活检证实的 SLL 或流式细胞术证实的 CLL；复发性疾病定义为：
- >= 之前的两条线治疗，和/或 >= 6 个月的二线之前的 BTK 抑制（例如 venetoclax 和 ibrutinib）。例外：即使接受 ibrutinib 治疗少于 6 个月，也可能包括具有已知 ibrutinib 耐药突变（BTK 或磷脂酶 Cgamma2）的病情稳定 (SD) 或部分缓解 (PR) 患者。
- 根据白血病' target='_blank'>慢性淋巴细胞白血病国际研讨会 (iwCLL2018) 标准，通过 PET/CT 或 CT 标准证明疾病进展或稳定
- 可通过 PET/CT 的 CT 部分测量的疾病，其中至少一个病灶的单个直径 >1.5 cm 或外周血绝对血淋巴细胞计数 (ALC) > 5000。 注意：先前已照射过的病灶将被视为仅可测量如果在完成放射治疗后记录了进展
- 东部肿瘤合作组 (ECOG) 表现状态 (PS) 0 或 1
- 血红蛋白 >= 8.0 g/dL（=< 注册前 14 天）
- 中性粒细胞绝对计数 (ANC) >= 500/mm^3（=< 注册前 14 天）
- 血小板计数 >= 30,000/mm^3（=< 登记前 14 天）
- 总胆红素 =< 2.0 mg/dL（吉尔伯特综合征受试者除外。如果吉尔伯特综合征受试者的总胆红素 =< 3.0 x 正常上限 (ULN) 和直接胆红素 =< 1.5 x ULN，则可包括吉尔伯特综合征受试者） （=<注册前14天）
- 丙氨酸转氨酶 (ALT) 和天冬氨酸转氨酶 (AST) =< 3 x ULN（=< 注册前 14 天）
- 凝血酶原时间 (PT) / 国际标准化比值 (INR) 和/或活化部分凝血活酶时间 (aPTT) = < 1.5 x ULN 或如果患者正在接受抗凝治疗并且 INR 或 aPTT 在治疗目标范围内（对于接受抗凝治疗的患者，在入组的最后 6 个月内，不应有既往出血史，且近期没有深血栓形成' target='_blank'>静脉血栓形成/肺栓塞 (DVT/PE)（=< 注册前 14 天）
- 使用 Cockcroft-Gault 公式计算的肌酐清除率 >= 45 毫升/分钟（=< 注册前 14 天）
- 心脏射血分数 >= 50% 且超声心动图 (ECHO) 或多门控采集扫描 (MUGA) 扫描确定无临床意义的心包积液证据
- 室内空气中的基线氧饱和度 >= 92%
- 血清妊娠试验阴性 =< 注册前 7 天，仅适用于有生育能力的人
- 有生育能力的女性患者，包括结扎输卵管的女性，必须承诺使用 2 种高效的避孕方式（定义为使用宫内节育器、带有杀精剂的屏障方法、避孕套、任何形式的激素避孕药）研究的持续时间和 IC19/1563 治疗后的 12 个月
- 提供书面知情同意书
- 愿意为相关研究提供强制性血液样本
- 愿意返回入组机构进行随访（在研究的主动监测阶段）
排除标准：
以下任何一项，因为本研究涉及一种研究性药物，其对发育中的胎儿和新生儿的遗传毒性、致突变性和致畸性影响是未知的：
- 孕妇
- 护理人员
- 不愿采取高效避孕措施的育龄妇女
- 在研究期间和 IC19/1563 治疗后 >= 12 个月内不愿意使用避孕措施的性活跃男性
- 能够获得市场批准的 CD19 CAR T 细胞疗法的患者
- 活疫苗 =< 注册开始前 6 周
- 自体干细胞移植=<注册6周
- 同种异体干细胞移植史，如果在注册前不到 100 天进行，如果患者患有活动性移植物抗宿主病 (GVHD) 或如果患者处于慢性免疫抑制状态。注册前 100 天以上进行同种异体移植、无活动性 GVHD 且未接受免疫抑制的患者符合条件
- 癫痫病史、脑血管缺血/出血、痴呆、小脑疾病或任何累及中枢神经系统 (CNS) 的自身免疫性疾病
- 任何形式的原发性免疫缺陷，如严重免疫缺陷病' target='_blank'>联合免疫缺陷病
- 目前需要全身皮质类固醇治疗，剂量超过 20 毫克/天的泼尼松或等效形式的类固醇
- 对 CART19、干细胞输注二甲基亚砜 (DMSO) 或任何 CAR-T 冷冻保存成分有严重的即刻超敏反应史
- 非黑色素瘤皮肤癌、原位癌（如宫颈癌、膀胱癌、乳腺癌）以外的恶性肿瘤病史，除非无病 >= 2 年
- 临床上显着的活动性感染（例如简单的尿路感染 [UTI]，允许细菌性咽炎）或目前正在接受静脉注射抗生素或在注册前接受静脉注射抗生素 = < 7 天。注意：允许使用预防性抗生素、抗病毒药和抗真菌药
- 已知人类免疫缺陷病毒 (HIV) 感染史或急性或慢性乙型肝炎或丙型肝炎感染史。根据现行美国传染病学会 (IDSA) 指南的标准血清学和基因检测确定，有肝炎感染史的受试者必须已清除感染。应根据机构指南考虑预防性抗病毒治疗
以下任何心血管疾病的病史=<6 个月：
- 任何其他急性或慢性医学或精神疾病，可能会增加与研究参与或研究产品给药相关的风险，或者根据研究者的判断，会使受试者不适合参加研究
- 接受任何其他可被视为治疗原发疾病的研究药物
联系方式和地点
地点
| 美国，明尼苏达州 | |
| 罗切斯特梅奥诊所 | |
| 罗切斯特，明尼苏达州，美国，55905 | |
| 联系方式：临床试验转诊办公室 855-776-0015 mayocliniccancerstudies@mayo.edu | |
| 首席研究员：Saad J. Kenderian，医学博士 | |
赞助商和合作者
梅奥诊所
国家癌症研究所 (NCI)
调查员
| 首席研究员： | 萨德·J·肯德瑞安 | 罗切斯特梅奥诊所 |
| 追踪信息 | |||||
|---|---|---|---|---|---|
| 首次提交日期ICMJE | 2021 年 5 月 12 日 | ||||
| 首次发布日期ICMJE | 2021 年 5 月 19 日 | ||||
| 最后更新发布日期 | 2021 年 5 月 19 日 | ||||
| 预计研究开始日期ICMJE | 2021 年 6 月 15 日 | ||||
| 预计主要完成日期 | 2024 年 12 月 15 日（主要结局指标的最终数据收集日期） | ||||
| 当前主要结局指标ICMJE | 最大耐受剂量 (MTD) [时间范围：90 天] MTD 定义为在至少三分之一的患者（最多 6 名新患者中的至少 2 名）中诱发剂量限制性毒性的最低剂量以下的剂量水平。 | ||||
| 原始主要结局指标ICMJE | 与当前相同 | ||||
| 更改历史记录 | 未发布任何更改 | ||||
| 当前次要结局指标ICMJE |
| ||||
| 原始次要结果测量ICMJE | 与当前相同 | ||||
| 当前的其他预先指定的结果措施 | 不提供 | ||||
| 原始的其他预先指定的结果措施 | 不提供 | ||||
| 描述性信息 | |||||
| 简要标题ICMJE | CD19 导向的 CAR-T 细胞疗法治疗复发/难治性 B 细胞恶性肿瘤 | ||||
| 官方名称ICMJE | CD19 定向嵌合抗原受体 T 细胞疗法治疗复发/难治性 B 细胞恶性肿瘤的 I 期剂量递增试验 | ||||
| 简要总结 | 该 I 期试验研究 CD-19 定向嵌合抗原受体 (CAR)-T 细胞疗法对治疗复发（复发）或对治疗无反应（难治性）的 B 细胞恶性肿瘤患者的效果。 CD-19 CAR-T 细胞使用患者自身的一些免疫细胞（称为 T 细胞）来杀死癌症。 T 细胞对抗感染，在某些情况下，还可以杀死癌细胞。从血液中取出一些 T 细胞，然后在实验室中，研究人员会将一个新基因放入 T 细胞中。该基因允许 T 细胞识别并可能治疗癌症。新修饰的 T 细胞被称为 IC19/1563 处理。 IC19/1563 可能有助于治疗复发/难治性 B 细胞恶性肿瘤患者。 | ||||
| 详细说明 | 主要目标： I. 确定内部护理点制造的 IC19/1563 用于复发/难治性 B 细胞恶性肿瘤患者的最大耐受剂量。 次要目标： I. 评估内部护理点制造的 IC19/1563 细胞的可行性。 二、通过监测不良事件、实验室异常、生命体征和其他安全参数，评估安全性，包括由美国移植和细胞治疗协会 (ASTCT) 标准确定的所有级别的神经毒性 (ICANS) 和细胞因子释放综合征。 三、根据 ASTCT 标准，通过 3 级或更高级别神经毒性 (ICANS) 或 CRS 估计 3 级或更高级别神经毒性和细胞因子释放综合征的发生率。 四、评估单剂量 IC19/1563 细胞的功效： Ⅳa。总体反应率（ORR）； Ⅳb。反应持续时间（DOR）；静脉曲张。无进展生存期（PFS）；静脉注射。白血病' target='_blank'>慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤 (CLL/SLL) 患者的微小残留病 (MRD) 阴性骨髓疾病，基于一个月后的评估。 相关研究目标： I. 表征 CAR19 转基因和 CD3+CAR+ 细胞进入血液的体内细胞动力学特征（水平、持久性、运输）。 二、表征细胞因子水平随时间的变化。三、评估医院资源利用和卫生经济学。 大纲：这是 IC19/1563 的剂量递增研究。 患者在第 -5、-4、-3 天接受环磷酰胺静脉注射 (IV) 超过 60 分钟，氟达拉滨 IV 超过 30 分钟，第 0 天接受 IC19/1563 IV。 完成研究治疗后，患者在第 60 天、每 3 个月至第 3 年、从第 3-5 年每 6 个月进行一次随访，然后在长达 15 年内每年进行一次随访。 | ||||
| 研究类型ICMJE | 介入性 | ||||
| 研究阶段ICMJE | 阶段1 | ||||
| 研究设计ICMJE | 分配：不适用 干预模式：单组分配 掩蔽：无（打开标签） 主要目的：治疗 | ||||
| 条件ICMJE | |||||
| 干预ICMJE |
| ||||
| 研究武器ICMJE | 实验：治疗（环磷酰胺、氟达拉滨、IC19/1563） 患者在第 -5、-4、-3 天接受环磷酰胺 IV 超过 60 分钟和超过 30 分钟氟达拉滨 IV，在第 0 天接受 IC19/1563 IV。 干预措施：
| ||||
| 出版物 * | 不提供 | ||||
* 包括数据提供者提供的出版物以及 Medline 中由 ClinicalTrials.gov 标识符（NCT 编号）确定的出版物。 | |||||
| 招聘信息 | |||||
| 招聘状态ICMJE | 暂未招聘 | ||||
| 预计入学人数ICMJE | 25 | ||||
| 最初预计入学人数ICMJE | 与当前相同 | ||||
| 预计研究完成日期ICMJE | 2025 年 12 月 15 日 | ||||
| 预计主要完成日期 | 2024 年 12 月 15 日（主要结局指标的最终数据收集日期） | ||||
| 资格标准ICMJE | 纳入标准：
排除标准：
| ||||
| 性别/性别ICMJE |
| ||||
| 时代ICMJE | 18 岁及以上（成人、老年人） | ||||
| 接受健康志愿者ICMJE | 不 | ||||
| 联系方式ICMJE | |||||
| 上市地点国家/地区ICMJE | 美国 | ||||
| 删除位置国家/地区 | |||||
| 行政信息 | |||||
| NCT 号码ICMJE | NCT04892277 | ||||
| 其他研究 ID 号ICMJE | MC198A NCI-2021-03969（注册标识符：CTRP（临床试验报告程序）） MC198A（其他标识符：罗切斯特的梅奥诊所） P30CA015083（美国 NIH 资助/合同） | ||||
| 设有数据监控委员会 | 是的 | ||||
| 美国 FDA 监管产品 |
| ||||
| IPD 共享声明ICMJE | 不提供 | ||||
| 责任方 | 梅奥诊所 | ||||
| 研究发起人ICMJE | 梅奥诊所 | ||||
| 合作者ICMJE | 国家癌症研究所 (NCI) | ||||
| 调查员ICMJE |
| ||||
| PRS账户 | 梅奥诊所 | ||||
| 验证日期 | 2021 年 5 月 | ||||
国际医学期刊编辑委员会和世界卫生组织 ICTRP 要求的ICMJE数据元素 | |||||
研究描述
简要总结：
该 I 期试验研究 CD-19 定向嵌合抗原受体 (CAR)-T 细胞疗法对治疗复发（复发）或对治疗无反应（难治性）的 B 细胞恶性肿瘤患者的效果。 CD-19 CAR-T 细胞使用患者自身的一些免疫细胞（称为 T 细胞）来杀死癌症。 T 细胞对抗感染，在某些情况下，还可以杀死癌细胞。从血液中取出一些 T 细胞，然后在实验室中，研究人员会将一个新基因放入 T 细胞中。该基因允许 T 细胞识别并可能治疗癌症。新修饰的 T 细胞被称为 IC19/1563 处理。 IC19/1563 可能有助于治疗复发/难治性 B 细胞恶性肿瘤患者。
| 状况或疾病 | 干预/治疗 | 阶段 |
|---|---|---|
| 复发性 B 细胞非淋巴瘤' target='_blank'>霍奇金淋巴瘤复发性白血病' target='_blank'>慢性淋巴细胞白血病复发性小淋巴细胞淋巴瘤难治性 B 细胞非淋巴瘤' target='_blank'>霍奇金淋巴瘤难治性白血病' target='_blank'>慢性淋巴细胞白血病难治性小淋巴细胞淋巴瘤Richter 综合征 | 生物：嵌合抗原受体T细胞治疗药物：环磷酰胺药物：氟达拉滨' target='_blank'>氟达拉滨 | 阶段1 |
详细说明：
主要目标：
I. 确定内部护理点制造的 IC19/1563 用于复发/难治性 B 细胞恶性肿瘤患者的最大耐受剂量。
次要目标：
I. 评估内部护理点制造的 IC19/1563 细胞的可行性。
二、通过监测不良事件、实验室异常、生命体征和其他安全参数，评估安全性，包括由美国移植和细胞治疗协会 (ASTCT) 标准确定的所有级别的神经毒性 (ICANS) 和细胞因子释放综合征。
三、根据 ASTCT 标准，通过 3 级或更高级别神经毒性 (ICANS) 或 CRS 估计 3 级或更高级别神经毒性和细胞因子释放综合征的发生率。
四、评估单剂量 IC19/1563 细胞的功效：
Ⅳa。总体反应率（ORR）； Ⅳb。反应持续时间（DOR）；静脉曲张。无进展生存期（PFS）；静脉注射。白血病' target='_blank'>慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤 (CLL/SLL) 患者的微小残留病 (MRD) 阴性骨髓疾病，基于一个月后的评估。
相关研究目标：
I. 表征 CAR19 转基因和 CD3+CAR+ 细胞进入血液的体内细胞动力学特征（水平、持久性、运输）。
二、表征细胞因子水平随时间的变化。三、评估医院资源利用和卫生经济学。
大纲：这是 IC19/1563 的剂量递增研究。
患者在第 -5、-4、-3 天接受环磷酰胺静脉注射 (IV) 超过 60 分钟，氟达拉滨' target='_blank'>氟达拉滨 IV 超过 30 分钟，第 0 天接受 IC19/1563 IV。
完成研究治疗后，患者在第 60 天、每 3 个月至第 3 年、从第 3-5 年每 6 个月进行一次随访，然后在长达 15 年内每年进行一次随访。
学习规划
| 学习类型 ： | 介入（临床试验） |
| 预计入学人数 ： | 25名参与者 |
| 分配： | 不适用 |
| 干预模式： | 单组分配 |
| 掩蔽： | 无（打开标签） |
| 主要目的： | 治疗 |
| 官方名称： | CD19 定向嵌合抗原受体 T 细胞疗法治疗复发/难治性 B 细胞恶性肿瘤的 I 期剂量递增试验 |
| 预计学习开始日期 ： | 2021 年 6 月 15 日 |
| 预计主要完成日期 ： | 2024 年 12 月 15 日 |
| 预计 研究完成日期 ： | 2025 年 12 月 15 日 |
武器和干预
| 手臂 | 干预/治疗 |
|---|---|
| 实验：治疗（环磷酰胺、氟达拉滨' target='_blank'>氟达拉滨、IC19/1563） | 生物：嵌合抗原受体 T 细胞疗法 鉴于 CD19/1563 IV 其他名称：
药物：环磷酰胺 给定IV 其他名称： 药物：氟达拉滨' target='_blank'>氟达拉滨 给定IV 其他名称：氟拉多沙 |
结果措施
主要结果测量 ：
- 最大耐受剂量 (MTD) [时间范围：90 天]MTD 定义为在至少三分之一的患者（最多 6 名新患者中的至少 2 名）中诱发剂量限制性毒性的最低剂量以下的剂量水平。
次要结果测量 ：
- 成功输注的可行性 [时间范围：最多 15 年]将通过确定成功输注而没有制造失败或不合格产品的患者比例进行评估。所有符合资格标准并签署同意书并开始治疗的患者都将被评估以评估可行性。将计算成功输注的真实率的精确二项式 95% 置信区间。
- 总体反应率 (ORR) [时间范围：从完全反应 (CR) 或部分反应 (PR) 开始，作为 CART19 输注开始后任何时间的客观状态，评估长达 15 年]ORR 将通过获得应答的患者人数除以成功接受嵌合抗原受体 (CAR)-T19 输注的可评估患者总数来估计。反应标准将遵循修订后的国际工作组恶性淋巴瘤反应标准或 2018 年国际白血病' target='_blank'>慢性淋巴细胞白血病 (CLL) 反应标准。将计算真实总体响应率的精确二项式 95% 置信区间。
- 反应持续时间 (DOR) [时间范围：从 CR 或 PR 到进展或死亡日期，评估长达 15 年]将使用 Kaplan Meier 方法估计响应持续时间的分布。
- 无进展生存期 [时间范围：从登记到疾病进展或死亡，评估长达 15 年]将使用 Kaplan-Meier 方法估计无进展生存的分布。
- 3 级或更高的神经毒性发生率 [时间范围：最多 15 年]根据美国移植和细胞治疗学会 (ASTCT) 指南的评估，将通过经历 3 级或更高级别神经毒性的患者人数除以可评估患者的总数来估计。使用不良事件通用术语标准 (CTCAE) 5.0 版进行评估。此外，神经毒性将通过免疫效应细胞相关神经毒性综合征标准进行评估。将计算 3 级或更高神经毒性真实发生率的精确二项式 95% 置信区间。
- 细胞因子释放综合征的发生率 [时间范围：长达 15 年]根据 ASTCT 指南的评估将通过经历细胞因子释放综合征的患者人数除以可评估患者的总数进行估计。细胞因子释放综合征将通过 CTCAE 5.0 版和 Lee 分级标准进行评估。将使用精确的二项式 95% 置信区间。
- 微小残留病灶 (MRD) [时间范围：1 个月]MRD 阴性率将通过具有 MRD 阴性骨髓的 CLL/小淋巴细胞淋巴瘤 (SLL) 患者的数量除以可评估的 CLL/SLL 患者的总数来估计。将计算 MRD 阴性真实率的精确二项式 95% 置信区间。
资格标准
| 适合学习的年龄： | 18 岁及以上（成人、老年人） |
| 适合学习的性别： | 全部 |
| 接受健康志愿者： | 不 |
标准
纳入标准：
- 年龄 >= 18 岁
具有以下组织病理学之一的复发性或难治性 CD19+ B 细胞恶性肿瘤：
活检证明任何组织病理学的 B 细胞非淋巴瘤' target='_blank'>霍奇金淋巴瘤 (NHL)（包括 CLL 的里氏转化）；复发或难治性疾病定义为：
活检证实的 SLL 或流式细胞术证实的 CLL；复发性疾病定义为：
- >= 之前的两条线治疗，和/或 >= 6 个月的二线之前的 BTK 抑制（例如 venetoclax 和 ibrutinib）。例外：即使接受 ibrutinib 治疗少于 6 个月，也可能包括具有已知 ibrutinib 耐药突变（BTK 或磷脂酶 Cgamma2）的病情稳定 (SD) 或部分缓解 (PR) 患者。
- 根据白血病' target='_blank'>慢性淋巴细胞白血病国际研讨会 (iwCLL2018) 标准，通过 PET/CT 或 CT 标准证明疾病进展或稳定
- 可通过 PET/CT 的 CT 部分测量的疾病，其中至少一个病灶的单个直径 >1.5 cm 或外周血绝对血淋巴细胞计数 (ALC) > 5000。 注意：先前已照射过的病灶将被视为仅可测量如果在完成放射治疗后记录了进展
- 东部肿瘤合作组 (ECOG) 表现状态 (PS) 0 或 1
- 血红蛋白 >= 8.0 g/dL（=< 注册前 14 天）
- 中性粒细胞绝对计数 (ANC) >= 500/mm^3（=< 注册前 14 天）
- 血小板计数 >= 30,000/mm^3（=< 登记前 14 天）
- 总胆红素 =< 2.0 mg/dL（吉尔伯特综合征受试者除外。如果吉尔伯特综合征受试者的总胆红素 =< 3.0 x 正常上限 (ULN) 和直接胆红素 =< 1.5 x ULN，则可包括吉尔伯特综合征受试者） （=<注册前14天）
- 丙氨酸转氨酶 (ALT) 和天冬氨酸转氨酶 (AST) =< 3 x ULN（=< 注册前 14 天）
- 凝血酶原时间 (PT) / 国际标准化比值 (INR) 和/或活化部分凝血活酶时间 (aPTT) = < 1.5 x ULN 或如果患者正在接受抗凝治疗并且 INR 或 aPTT 在治疗目标范围内（对于接受抗凝治疗的患者，在入组的最后 6 个月内，不应有既往出血史，且近期没有深血栓形成' target='_blank'>血栓形成' target='_blank'>静脉血栓形成' target='_blank'>血栓形成/肺栓塞 (DVT/PE)（=< 注册前 14 天）
- 使用 Cockcroft-Gault 公式计算的肌酐清除率 >= 45 毫升/分钟（=< 注册前 14 天）
- 心脏射血分数 >= 50% 且超声心动图 (ECHO) 或多门控采集扫描 (MUGA) 扫描确定无临床意义的心包积液证据
- 室内空气中的基线氧饱和度 >= 92%
- 血清妊娠试验阴性 =< 注册前 7 天，仅适用于有生育能力的人
- 有生育能力的女性患者，包括结扎输卵管的女性，必须承诺使用 2 种高效的避孕方式（定义为使用宫内节育器、带有杀精剂的屏障方法、避孕套、任何形式的激素避孕药）研究的持续时间和 IC19/1563 治疗后的 12 个月
- 提供书面知情同意书
- 愿意为相关研究提供强制性血液样本
- 愿意返回入组机构进行随访（在研究的主动监测阶段）
排除标准：
以下任何一项，因为本研究涉及一种研究性药物，其对发育中的胎儿和新生儿的遗传毒性、致突变性和致畸性影响是未知的：
- 孕妇
- 护理人员
- 不愿采取高效避孕措施的育龄妇女
- 在研究期间和 IC19/1563 治疗后 >= 12 个月内不愿意使用避孕措施的性活跃男性
- 能够获得市场批准的 CD19 CAR T 细胞疗法的患者
- 活疫苗 =< 注册开始前 6 周
- 自体干细胞移植=<注册6周
- 同种异体干细胞移植史，如果在注册前不到 100 天进行，如果患者患有活动性移植物抗宿主病 (GVHD) 或如果患者处于慢性免疫抑制状态。注册前 100 天以上进行同种异体移植、无活动性 GVHD 且未接受免疫抑制的患者符合条件
- 癫痫病史、脑血管缺血/出血、痴呆、小脑疾病或任何累及中枢神经系统 (CNS) 的自身免疫性疾病
- 任何形式的原发性免疫缺陷，如严重免疫缺陷病' target='_blank'>联合免疫缺陷病
- 目前需要全身皮质类固醇治疗，剂量超过 20 毫克/天的泼尼松或等效形式的类固醇
- 对 CART19、干细胞输注二甲基亚砜 (DMSO) 或任何 CAR-T 冷冻保存成分有严重的即刻超敏反应史
- 非黑色素瘤皮肤癌、原位癌（如宫颈癌、膀胱癌、乳腺癌）以外的恶性肿瘤病史，除非无病 >= 2 年
- 临床上显着的活动性感染（例如简单的尿路感染 [UTI]，允许细菌性咽炎）或目前正在接受静脉注射抗生素或在注册前接受静脉注射抗生素 = < 7 天。注意：允许使用预防性抗生素、抗病毒药和抗真菌药
- 已知人类免疫缺陷病毒 (HIV) 感染史或急性或慢性乙型肝炎或丙型肝炎感染史。根据现行美国传染病学会 (IDSA) 指南的标准血清学和基因检测确定，有肝炎感染史的受试者必须已清除感染。应根据机构指南考虑预防性抗病毒治疗
以下任何心血管疾病的病史=<6 个月：
- 任何其他急性或慢性医学或精神疾病，可能会增加与研究参与或研究产品给药相关的风险，或者根据研究者的判断，会使受试者不适合参加研究
- 接受任何其他可被视为治疗原发疾病的研究药物
联系方式和地点
地点
| 美国，明尼苏达州 | |
| 罗切斯特梅奥诊所 | |
| 罗切斯特，明尼苏达州，美国，55905 | |
| 联系方式：临床试验转诊办公室 855-776-0015 mayocliniccancerstudies@mayo.edu | |
| 首席研究员：Saad J. Kenderian，医学博士 | |
赞助商和合作者
梅奥诊所
国家癌症研究所 (NCI)
调查员
| 首席研究员： | 萨德·J·肯德瑞安 | 罗切斯特梅奥诊所 |
| 追踪信息 | |||||
|---|---|---|---|---|---|
| 首次提交日期ICMJE | 2021 年 5 月 12 日 | ||||
| 首次发布日期ICMJE | 2021 年 5 月 19 日 | ||||
| 最后更新发布日期 | 2021 年 5 月 19 日 | ||||
| 预计研究开始日期ICMJE | 2021 年 6 月 15 日 | ||||
| 预计主要完成日期 | 2024 年 12 月 15 日（主要结局指标的最终数据收集日期） | ||||
| 当前主要结局指标ICMJE | 最大耐受剂量 (MTD) [时间范围：90 天] MTD 定义为在至少三分之一的患者（最多 6 名新患者中的至少 2 名）中诱发剂量限制性毒性的最低剂量以下的剂量水平。 | ||||
| 原始主要结局指标ICMJE | 与当前相同 | ||||
| 更改历史记录 | 未发布任何更改 | ||||
| 当前次要结局指标ICMJE |
| ||||
| 原始次要结果测量ICMJE | 与当前相同 | ||||
| 当前的其他预先指定的结果措施 | 不提供 | ||||
| 原始的其他预先指定的结果措施 | 不提供 | ||||
| 描述性信息 | |||||
| 简要标题ICMJE | CD19 导向的 CAR-T 细胞疗法治疗复发/难治性 B 细胞恶性肿瘤 | ||||
| 官方名称ICMJE | CD19 定向嵌合抗原受体 T 细胞疗法治疗复发/难治性 B 细胞恶性肿瘤的 I 期剂量递增试验 | ||||
| 简要总结 | 该 I 期试验研究 CD-19 定向嵌合抗原受体 (CAR)-T 细胞疗法对治疗复发（复发）或对治疗无反应（难治性）的 B 细胞恶性肿瘤患者的效果。 CD-19 CAR-T 细胞使用患者自身的一些免疫细胞（称为 T 细胞）来杀死癌症。 T 细胞对抗感染，在某些情况下，还可以杀死癌细胞。从血液中取出一些 T 细胞，然后在实验室中，研究人员会将一个新基因放入 T 细胞中。该基因允许 T 细胞识别并可能治疗癌症。新修饰的 T 细胞被称为 IC19/1563 处理。 IC19/1563 可能有助于治疗复发/难治性 B 细胞恶性肿瘤患者。 | ||||
| 详细说明 | 主要目标： I. 确定内部护理点制造的 IC19/1563 用于复发/难治性 B 细胞恶性肿瘤患者的最大耐受剂量。 次要目标： I. 评估内部护理点制造的 IC19/1563 细胞的可行性。 二、通过监测不良事件、实验室异常、生命体征和其他安全参数，评估安全性，包括由美国移植和细胞治疗协会 (ASTCT) 标准确定的所有级别的神经毒性 (ICANS) 和细胞因子释放综合征。 三、根据 ASTCT 标准，通过 3 级或更高级别神经毒性 (ICANS) 或 CRS 估计 3 级或更高级别神经毒性和细胞因子释放综合征的发生率。 四、评估单剂量 IC19/1563 细胞的功效： Ⅳa。总体反应率（ORR）； Ⅳb。反应持续时间（DOR）；静脉曲张。无进展生存期（PFS）；静脉注射。白血病' target='_blank'>慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤 (CLL/SLL) 患者的微小残留病 (MRD) 阴性骨髓疾病，基于一个月后的评估。 相关研究目标： I. 表征 CAR19 转基因和 CD3+CAR+ 细胞进入血液的体内细胞动力学特征（水平、持久性、运输）。 二、表征细胞因子水平随时间的变化。三、评估医院资源利用和卫生经济学。 大纲：这是 IC19/1563 的剂量递增研究。 患者在第 -5、-4、-3 天接受环磷酰胺静脉注射 (IV) 超过 60 分钟，氟达拉滨' target='_blank'>氟达拉滨 IV 超过 30 分钟，第 0 天接受 IC19/1563 IV。 完成研究治疗后，患者在第 60 天、每 3 个月至第 3 年、从第 3-5 年每 6 个月进行一次随访，然后在长达 15 年内每年进行一次随访。 | ||||
| 研究类型ICMJE | 介入性 | ||||
| 研究阶段ICMJE | 阶段1 | ||||
| 研究设计ICMJE | 分配：不适用 干预模式：单组分配 掩蔽：无（打开标签） 主要目的：治疗 | ||||
| 条件ICMJE | |||||
| 干预ICMJE | |||||
| 研究武器ICMJE | 实验：治疗（环磷酰胺、氟达拉滨' target='_blank'>氟达拉滨、IC19/1563） | ||||
| 出版物 * | 不提供 | ||||
* 包括数据提供者提供的出版物以及 Medline 中由 ClinicalTrials.gov 标识符（NCT 编号）确定的出版物。 | |||||
| 招聘信息 | |||||
| 招聘状态ICMJE | 暂未招聘 | ||||
| 预计入学人数ICMJE | 25 | ||||
| 最初预计入学人数ICMJE | 与当前相同 | ||||
| 预计研究完成日期ICMJE | 2025 年 12 月 15 日 | ||||
| 预计主要完成日期 | 2024 年 12 月 15 日（主要结局指标的最终数据收集日期） | ||||
| 资格标准ICMJE | 纳入标准：
排除标准：
| ||||
| 性别/性别ICMJE |
| ||||
| 时代ICMJE | 18 岁及以上（成人、老年人） | ||||
| 接受健康志愿者ICMJE | 不 | ||||
| 联系方式ICMJE | |||||
| 上市地点国家/地区ICMJE | 美国 | ||||
| 删除位置国家/地区 | |||||
| 行政信息 | |||||
| NCT 号码ICMJE | NCT04892277 | ||||
| 其他研究 ID 号ICMJE | MC198A NCI-2021-03969（注册标识符：CTRP（临床试验报告程序）） MC198A（其他标识符：罗切斯特的梅奥诊所） P30CA015083（美国 NIH 资助/合同） | ||||
| 设有数据监控委员会 | 是的 | ||||
| 美国 FDA 监管产品 |
| ||||
| IPD 共享声明ICMJE | 不提供 | ||||
| 责任方 | 梅奥诊所 | ||||
| 研究发起人ICMJE | 梅奥诊所 | ||||
| 合作者ICMJE | 国家癌症研究所 (NCI) | ||||
| 调查员ICMJE |
| ||||
| PRS账户 | 梅奥诊所 | ||||
| 验证日期 | 2021 年 5 月 | ||||
国际医学期刊编辑委员会和世界卫生组织 ICTRP 要求的ICMJE数据元素 | |||||
