这是一项首次人体 (FIH)、单盲、安慰剂对照、单中心研究，旨在评估 PDNO 在健康男性和女性受试者中的安全性和耐受性。此外，还将评估 1,2 丙二醇 (PD) 的暴露情况。

研究将分两部分进行：

第 I 部分：单次递增剂量 (SAD)，7 个队列，30 分钟静脉内 (iv) 输注安慰剂，然后 1 小时 iv 输注 PDNO，以评估健康男性和女性受试者的安全性、耐受性和 PD 暴露。

第 II 部分：2 个队列中递增剂量的 PDNO，30 分钟静脉输注安慰剂，然后第 1 个队列中 3 个递增剂量的 PDNO 和第 2 个队列中 3 个递增剂量的 PDNO。每个队列中的前 2 个剂量将静脉输注 30分钟，而最后一个将静脉注射 3 小时，以评估健康男性和女性受试者的安全性、耐受性和 PD 暴露。

如果新出现的数据表明并由内部安全审查委员会 (iSRC) 推荐，可将 2 个额外的剂量组/队列（4+4 名受试者）添加到第 I 部分，并可能将 1 个剂量组/队列（4 名受试者）添加到第二、

第一部分 在研究的第一部分中，每组 4 名受试者将首先接受 30 分钟的安慰剂静脉输注，然后是 1 小时的 PDNO 静脉输注，同时连续输注碳酸氢钠载体缓冲液。

总共计划了 7 个具有以下暂定剂量水平的连续队列：0.3、1.0、3.0、10、30、60 和 120 nmol/kg/min。最多可以探索 2 个额外的剂量水平，暂定为 180 和 240 nmol/kg/min。如果 iSRC 推荐，也可以根据药物的安全性和耐受性给予较低、中等剂量（例如 90 nmol/kg/min）或重复剂量。研究中的最大剂量不会超过 240 nmol/kg/min。受试者将来诊所进行 4 次访问。筛选（访问 1）将从第 -28 天到第 -1 天进行，包括受试者签署知情同意书和资格检查。在访问 2 时，受试者将在第 -1 天进入诊所进行给药前评估。在输注期间和输注后，临床工作人员将仔细监测受试者。将定期检查生命体征（包括脉搏血氧饱和度）和心电图。在输注过程中，血压将通过动脉内血压监测得到持续控制。

在所有队列中，将在 PDNO iv 输注之前、期间和之后评估安全性、耐受性和 PD 暴露。还将进行 FeNO 监测。

第二部分 本研究的第二部分将在 2 个队列中探索递增剂量的 PDNO。在每个队列中，4 名受试者将首先接受 30 分钟的安慰剂静脉输注，然后以 3 个递增剂量静脉输注 PDNO，同时连续输注碳酸氢钠载体缓冲液。每个队列中的前 2 个剂量水平中的每一个将静脉输注 30 分钟，而最高剂量水平将静脉输注 3 小时。为避免任何潜在的反弹效应，两种剂量递增之间将没有稳定期。

计划的剂量水平是：队列 1 中的 1、3 和 10 nmol/kg/min 和队列 2 中的 30、60 和 120 nmol/kg/min。第二部分中给出的实际剂量将基于新兴的安全性和在研究的第一部分中观察到的 PDNO 耐受性。第二部分中的最大剂量不会超过第一部分中给出的最高剂量。

如果 iSRC 推荐，可以根据药物的安全性和耐受性，探索具有额外剂量或给药方案的额外队列，以确定后续研究的目标剂量。

• 药物：PDNO
  PDNO是实验药物
  别名：亚硝基氧丙醇
• 药物：氯化钠
  氯化钠就像安慰剂一样
  别名：氯化钠

• 实验：增加剂量的实验组 PDNO
  研究药物产品 PDNO 是静脉给药，在第 2 部分中剂量增加了两倍。
  干预：药物：PDNO
• 安慰剂比较器：安慰剂
  在给予 PDNO 之前静脉给予安慰剂比较剂 NaCl。
  干预：药物：氯化钠

纳入标准：

• 愿意并能够提供参与研究的书面知情同意书。
• 筛选时 18 至 45 岁的健康男性和女性受试者。
• 筛查时体重指数 (BMI) ≥ 18.5 且 ≤ 30.0 kg/m2。
• 临床正常病史、体格检查结果、心电图和实验室值
• 研究中可以包括男性受试者和具有非生育潜力的女性。男性受试者必须愿意使用避孕套或接受输精管切除术或进行性禁欲，以防止女性伴侣怀孕和接触药物，并从给药之日起至使用 IMP 后 3 个月内避免捐献精子。他们有生育潜力的女性伴侣必须使用避孕方法。
• 非生育能力的女性被定义为绝经前或绝经后的女性

排除标准：

• 任何临床上显着的疾病或紊乱的病史，在研究者看来，这些疾病或障碍可能会因参与研究而使受试者处于危险之中，可能会干扰药物的吸收、分布、代谢或排泄或影响结果或受试者参与研究的能力。
• 首次使用 IMP 后 4 周内出现任何临床上显着的疾病、医疗/外科手术或外伤。
• 过去 5 年内的恶性肿瘤
• 研究期间任何计划的大手术。
• 血清乙型肝炎表面抗原、丙型肝炎抗体和人类免疫缺陷病毒（HIV）筛查结果呈阳性。
• 怀孕或哺乳的妇女。
• 已知的卵圆孔未闭或其他心脏现象使受试者在研究中处于危险之中。
• 雷诺综合症病史的存在。
• 筛选时仰卧休息 10 分钟后，任何生命体征值超出以下范围：收缩压 <90 或 >140 mmHg，或舒张压 <50 或 >90 mmHg，或脉搏 <40 或 >90 bpm
• 由研究者判断，在筛选时 QTcF 延长（>450 毫秒）、心律失常或静息 ECG 中的任何临床显着异常。
• 已知的偏头痛病史或其他原因引起的频繁头痛（平均 >1 次 2 级发作（CTCAE v5.0，每周头痛 [20]）。
• 研究人员判断的严重过敏/超敏反应史或持续过敏/超敏反应史，或对化学结构或类别与 PDNO 相似的药物的超敏反应史。
• 对计划用于研究的局部麻醉有严重过敏/超敏反应史或持续过敏/超敏反应史。
• 已知对丙二醇过敏。
• 不适合 CVC 和动脉插管插入的静脉
• 筛选时未能执行 FeNO 测量。
• FeNO 水平 ≥ 30 ppb。
• 在筛选前 1 个月内接受了非甾体抗炎药 (NSAID)、新型口服抗凝剂 (NOAC)、华法林、氯吡格雷、乙酰水杨酸的连续治疗。
• 经常使用任何处方药或非处方药，包括抗酸剂、镇痛药、草药、维生素和矿物质
• 在第 -1 天前 3 个月内计划治疗或用另一种研究药物治疗。
• 当前吸烟者或尼古丁产品使用者。不正常使用尼古丁
• 滥用药物或酒精的阳性筛查
• 酗酒或过量饮酒的存在或历史
• 由调查员判断的药物滥用的存在或历史。
• 合成代谢类固醇的历史或当前使用。
• 每天摄入超过 5 杯含咖啡因的饮料定义为摄入过量咖啡因。
• 在筛选当天摄入含有黄嘌呤和/或牛磺酸的能量饮料。
• 筛查或献血后一个月内捐献血浆
• 研究者认为受试者不太可能遵守研究程序、限制和要求。
• 之前已确认需要住院治疗的 COVID-19。
• 根据调查员的判断，在第 2 次就诊前的最后 7 天内出现可能与 COVID-19 疾病一致的体征或症状，或在第 2 次就诊前的最后 7 天内与确诊的 COVID-19 患者密切接触。
• 在访问 2 中呈现了正在进行的 SARS-CoV-2 的阳性结果。

这是一项首次人体 (FIH)、单盲、安慰剂对照、单中心研究，旨在评估 PDNO 在健康男性和女性受试者中的安全性和耐受性。此外，还将评估 1,2 丙二醇 (PD) 的暴露情况。

研究将分两部分进行：

第 I 部分：单次递增剂量 (SAD)，7 个队列，30 分钟静脉内 (iv) 输注安慰剂，然后 1 小时 iv 输注 PDNO，以评估健康男性和女性受试者的安全性、耐受性和 PD 暴露。

第 II 部分：2 个队列中递增剂量的 PDNO，30 分钟静脉输注安慰剂，然后第 1 个队列中 3 个递增剂量的 PDNO 和第 2 个队列中 3 个递增剂量的 PDNO。每个队列中的前 2 个剂量将静脉输注 30分钟，而最后一个将静脉注射 3 小时，以评估健康男性和女性受试者的安全性、耐受性和 PD 暴露。

如果新出现的数据表明并由内部安全审查委员会 (iSRC) 推荐，可将 2 个额外的剂量组/队列（4+4 名受试者）添加到第 I 部分，并可能将 1 个剂量组/队列（4 名受试者）添加到第二、

第一部分 在研究的第一部分中，每组 4 名受试者将首先接受 30 分钟的安慰剂静脉输注，然后是 1 小时的 PDNO 静脉输注，同时连续输注碳酸氢钠载体缓冲液。

总共计划了 7 个具有以下暂定剂量水平的连续队列：0.3、1.0、3.0、10、30、60 和 120 nmol/kg/min。最多可以探索 2 个额外的剂量水平，暂定为 180 和 240 nmol/kg/min。如果 iSRC 推荐，也可以根据药物的安全性和耐受性给予较低、中等剂量（例如 90 nmol/kg/min）或重复剂量。研究中的最大剂量不会超过 240 nmol/kg/min。受试者将来诊所进行 4 次访问。筛选（访问 1）将从第 -28 天到第 -1 天进行，包括受试者签署知情同意书和资格检查。在访问 2 时，受试者将在第 -1 天进入诊所进行给药前评估。在输注期间和输注后，临床工作人员将仔细监测受试者。将定期检查生命体征（包括脉搏血氧饱和度）和心电图。在输注过程中，血压将通过动脉内血压监测得到持续控制。

在所有队列中，将在 PDNO iv 输注之前、期间和之后评估安全性、耐受性和 PD 暴露。还将进行 FeNO 监测。

第二部分 本研究的第二部分将在 2 个队列中探索递增剂量的 PDNO。在每个队列中，4 名受试者将首先接受 30 分钟的安慰剂静脉输注，然后以 3 个递增剂量静脉输注 PDNO，同时连续输注碳酸氢钠载体缓冲液。每个队列中的前 2 个剂量水平中的每一个将静脉输注 30 分钟，而最高剂量水平将静脉输注 3 小时。为避免任何潜在的反弹效应，两种剂量递增之间将没有稳定期。

计划的剂量水平是：队列 1 中的 1、3 和 10 nmol/kg/min 和队列 2 中的 30、60 和 120 nmol/kg/min。第二部分中给出的实际剂量将基于新兴的安全性和在研究的第一部分中观察到的 PDNO 耐受性。第二部分中的最大剂量不会超过第一部分中给出的最高剂量。

如果 iSRC 推荐，可以根据药物的安全性和耐受性，探索具有额外剂量或给药方案的额外队列，以确定后续研究的目标剂量。

• 药物：PDNO
  PDNO是实验药物
  别名：亚硝基氧丙醇
• 药物：氯化钠
  氯化钠就像安慰剂一样
  别名：氯化钠

• 实验：增加剂量的实验组 PDNO
  研究药物产品 PDNO 是静脉给药，在第 2 部分中剂量增加了两倍。
  干预：药物：PDNO
• 安慰剂比较器：安慰剂
  在给予 PDNO 之前静脉给予安慰剂比较剂 NaCl。
  干预：药物：氯化钠

纳入标准：

• 愿意并能够提供参与研究的书面知情同意书。
• 筛选时 18 至 45 岁的健康男性和女性受试者。
• 筛查时体重指数 (BMI) ≥ 18.5 且 ≤ 30.0 kg/m2。
• 临床正常病史、体格检查结果、心电图和实验室值
• 研究中可以包括男性受试者和具有非生育潜力的女性。男性受试者必须愿意使用避孕套或接受输精管切除术或进行性禁欲，以防止女性伴侣怀孕和接触药物，并从给药之日起至使用 IMP 后 3 个月内避免捐献精子。他们有生育潜力的女性伴侣必须使用避孕方法。
• 非生育能力的女性被定义为绝经前或绝经后的女性

排除标准：

• 任何临床上显着的疾病或紊乱的病史，在研究者看来，这些疾病或障碍可能会因参与研究而使受试者处于危险之中，可能会干扰药物的吸收、分布、代谢或排泄或影响结果或受试者参与研究的能力。
• 首次使用 IMP 后 4 周内出现任何临床上显着的疾病、医疗/外科手术或外伤。
• 过去 5 年内的恶性肿瘤
• 研究期间任何计划的大手术。
• 血清乙型肝炎表面抗原、丙型肝炎抗体和人类免疫缺陷病毒（HIV）筛查结果呈阳性。
• 怀孕或哺乳的妇女。
• 已知的卵圆孔未闭或其他心脏现象使受试者在研究中处于危险之中。
• 雷诺综合症病史的存在。
• 筛选时仰卧休息 10 分钟后，任何生命体征值超出以下范围：收缩压 <90 或 >140 mmHg，或舒张压 <50 或 >90 mmHg，或脉搏 <40 或 >90 bpm
• 由研究者判断，在筛选时 QTcF 延长（>450 毫秒）、心律失常或静息 ECG 中的任何临床显着异常。
• 已知的偏头痛病史或其他原因引起的频繁头痛（平均 >1 次 2 级发作（CTCAE v5.0，每周头痛 [20]）。
• 研究人员判断的严重过敏/超敏反应史或持续过敏/超敏反应史，或对化学结构或类别与 PDNO 相似的药物的超敏反应史。
• 对计划用于研究的局部麻醉有严重过敏/超敏反应史或持续过敏/超敏反应史。
• 已知对丙二醇过敏。
• 不适合 CVC 和动脉插管插入的静脉
• 筛选时未能执行 FeNO 测量。
• FeNO 水平 ≥ 30 ppb。
• 在筛选前 1 个月内接受了非甾体抗炎药 (NSAID)、新型口服抗凝剂 (NOAC)、华法林、氯吡格雷、乙酰水杨酸的连续治疗。
• 经常使用任何处方药或非处方药，包括抗酸剂、镇痛药、草药、维生素和矿物质
• 在第 -1 天前 3 个月内计划治疗或用另一种研究药物治疗。
• 当前吸烟者或尼古丁产品使用者。不正常使用尼古丁
• 滥用药物或酒精的阳性筛查
• 酗酒或过量饮酒的存在或历史
• 由调查员判断的药物滥用的存在或历史。
• 合成代谢类固醇的历史或当前使用。
• 每天摄入超过 5 杯含咖啡因的饮料定义为摄入过量咖啡因。
• 在筛选当天摄入含有黄嘌呤和/或牛磺酸的能量饮料。
• 筛查或献血后一个月内捐献血浆
• 研究者认为受试者不太可能遵守研究程序、限制和要求。
• 之前已确认需要住院治疗的 COVID-19。
• 根据调查员的判断，在第 2 次就诊前的最后 7 天内出现可能与 COVID-19 疾病一致的体征或症状，或在第 2 次就诊前的最后 7 天内与确诊的 COVID-19 患者密切接触。
• 在访问 2 中呈现了正在进行的 SARS-CoV-2 的阳性结果。