• 不良事件 (AE) [时间范围：在研究药物开始后，所有 AE 和 SAE，无论归因如何，都将收集到最后一剂研究药物后 30 天]
  确定 AE 的发生率、严重程度和关系（根据不良事件通用术语标准 (CTCAE) v 5.0）、严重不良事件 (SAE)、AE 引起的剂量调整。
• 客观反应 [时间范围：研究药物开始后，通过 24 周或在临床反应时，如果之前]
  根据每 2 个周期进行的肿瘤评估的最佳总体反应，确定具有临床获益（定义为完全缓解、部分缓解或疾病稳定）和客观缓解（定义为完全缓解或部分缓解）的患者数量，根据RECIST v1.1 和响应持续时间。
• 患者报告的结果 (PRO) [ 时间范围：筛选时，每个治疗周期的开始（每个周期为 28 天），每个治疗周期的第 8 天，以及在完成治疗或停药后 2 年内每 12 周一次从学习。 ]
  使用 NCI PRO-CTCAE v1.0 问卷来确定 AE 的发生率、严重程度和关系，以评估皮肤、胃肠道、视觉/感知、心脏/循环、睡眠/觉醒和其他症状（由 CX-的预期毒性确定） 5461）。

• 表征肿瘤的分子特征并评估突变特征的预测价值 [时间范围：在筛选时和 24 周内收集，或在疾病进展时（如果之前）收集。 ]
  从患者身上收集肿瘤活检以表征肿瘤的分子特征并评估突变特征（包括 BRCA 1/2、PALB2 和其他 HRD 相关体细胞突变）在预测对 CX-5461 的反应或抗性方面的预测价值。
• 将 ctDNA 水平和血浆 DNA 甲基化组谱变化的显着性相关联，以检测抗性亚克隆的进化并监测治疗反应 [时间框架：在筛选时收集，第 1 天和第 2 天的第 8 天（每个周期为 28 )，第 2 周期后每 8 周一次，直至 24 周，或在研究中止时（如果之前）。 ]
  从患者身上收集血液样本以探索 ctDNA 水平的动态变化和血浆 DNA 甲基化组分析的意义，以检测抗性亚克隆的进化并监测对治疗的反应。

• 实验性：主要研究队列患者接受 250mg/m2 CX-5461
  符合条件的组织学证实胰腺癌、卵巢癌、前列腺癌或乳腺癌具有致病性/可能致病性种系 BRCA2 和/或 PALB2 突变的患者将被纳入接受 CX-5461，剂量浓度为 250mg/m2，作为 60 分钟静脉注射给药在 28 天周期的第 1 天和第 8 天输注。
  干预：药物：CX-5461
• 实验性：接受 CX-5461 250mg/m2 的探索性队列患者
  符合条件的卵巢癌患者和致病性/可能致病性 BRCA1 和/或其他 HRD 相关突变将被纳入接受 CX-5461，剂量浓度为 250 mg/m2，在第 1 天和第 60 分钟静脉输注28 天周期中的第 8 天。
  干预：药物：CX-5461
• 实验性：主要研究队列患者接受 325mg/m2 CX-5461
  在确认 250mg/m2 的剂量是安全和可耐受后，组织学证实的胰腺癌、卵巢癌、前列腺癌或乳腺癌具有致病性/可能致病性种系 BRCA2 和/或 PALB2 突变的合格患者将被纳入接受 CX-5461给药浓度为 325mg/m2，在 28 天周期的第 1 天和第 8 天以 60 分钟的静脉输注形式给药。
  干预：药物：CX-5461
• 实验性：接受 325mg/m2 CX-5461 的探索性队列患者
  在确认 250mg/m2 的剂量是安全和可耐受后，符合条件的卵巢癌患者和致病性/可能致病性 BRCA1 和/或其他 HRD 相关突变将被纳入接受 CX-5461，剂量浓度为 325mg/m2 ，在 28 天周期的第 1 天和第 8 天作为 60 分钟的 IV 输液交付。
  干预：药物：CX-5461

纳入标准：

主要研究队列：

1. 经组织学或细胞学证实的胰腺、前列腺、乳腺或卵巢恶性肿瘤。
2. BRCA2 和/或 PALB2 致病性或可能致病性种系突变的书面证据，如临床实验室改进修正案 (CLIA) 认证的实验室报告所示。该报告必须在注册前提交给研究发起人并获得批准。允许携带体细胞 BRCA2 和/或 PALB2 突变的患者，前提是这些患者还具有相应的生殖系致病性或可能致病性 BRCA2 和/或 PALB2 突变。
3. 根据 RECIST 1.1，患者必须具有可测量的疾病。

探索性队列：

1. 组织学证实的卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌，具有高级别浆液性或高级别子宫内膜样组织亚型。
2. CLIA 认证的实验室报告中指出的致病性或可能致病性种系突变或 BRCA1 中临床上可行的体细胞突变和/或其他 HRD 相关突变的书面证据。该报告必须在注册前提交给研究发起人并获得批准。
3. 根据 RECIST 1.1，患者必须具有可测量的疾病。

4. 满足以下条件之一：

   1. 对铂类药物敏感，在最后一剂铂类化疗后 6 个月内没有疾病进展的证据（n = 10 名患者）；或者
   2. 铂类药物在最后一剂铂类化疗后 6 个月内出现疾病进展。

所有参与者：

1. 年龄≥18 岁。
2. 注册后 14 天内，东部肿瘤协作组 (ECOG) 体能状态≤ 2。
3. 注册后 28 天内放射学记录的疾病进展，可根据 RECIST v1.1 进行评估。

4. 根据当地实验室参考范围，患者必须在注册后 14 天内具有足够的骨髓、肾和肝功能，如下所示：

   1. 中性粒细胞绝对计数 ≥ 1.5 x 10^9/L
   2. 血小板≥ 100 x 10^9/L
   3. 血红蛋白 ≥ 9 g/dL（不允许输血 ≤ 7 天的筛查）。
   4. 计算出的肌酐清除率 > 51mL/min（Cockcroft-Gault 公式）
   5. AST/ALT ≤ 2.5 × 正常上限 (ULN)。有肝转移的受试者可能有 AST、ALP 和 ALT ≤ 5.0 X ULN。
   6. 胆红素≤ 1.5×ULN。这不适用于已确诊的吉尔伯特综合征（持续性或复发性高胆红素血症，在没有溶血或肝脏病理学情况下主要是未结合的）的患者，他们将仅在研究调查员的判断下被允许。
   7. INR/PT 和 aPTT ≤1.5 X ULN，除非患者正在接受抗凝治疗，只要 PT 或 PTT 在抗凝剂的预期使用治疗范围内。
   8. 白蛋白≥3.0 g/dL
5. 患者愿意在治疗前和治疗进展时进行肿瘤活检。如果在先前治疗进展时的活检可用，并且可以提交给中央实验室进行本研究，则无需重复此程序。同意但患有不适合安全活检的肿瘤的患者将被允许进入试验并按照协议继续治疗，如果这已经得到解决并且在注册前获得申办者的许可。
6. 自注册之日起，预期寿命超过 3 个月。
7. 能够提供书面知情同意书。
8. 患者愿意并能够在研究期间遵守方案，包括接受治疗和预定的访问和检查，包括随访。
9. 有生育能力的女性患者必须在注册前14天内血清妊娠试验呈阴性。 （注意：除非在注册后 48 小时内进行筛查妊娠试验，否则在治疗前第 1 天第 1 周期需要进行阴性尿液/血清妊娠试验）。
10. 有生育能力的女性患者和性活跃的男性患者必须同意实行真正的禁欲或至少两种有效的避孕方法（即：含杀精剂的避孕套、激素方法如口服避孕药、阴道环、注射剂、植入物和宫内节育器(IUD)、非激素 IUD，例如 ParaGard、双侧输卵管结扎术、输精管结扎术、完全禁欲），并同意在使用 CX-5461 治疗期间（包括剂量中断）继续使用此类预防措施，并且对于最后一剂 CX-5461 后 6 个月。
11. 没有最小或最大数量的先前治疗和先前的 PARP 抑制剂治疗是允许的。

排除标准：

1. 用于胰腺癌；本研究排除了非腺癌组织学。
2. 恶性肠梗阻患者。
3. 有脊髓压迫病史的患者。
4. 未经治疗的、不稳定的脑或脑膜转移瘤或肿瘤。具有稳定脑转移的放射学证据的患者符合条件，前提是他们无症状且不需要皮质类固醇或已接受皮质类固醇治疗，且临床和放射学证据表明停用类固醇后至少 10 天病情稳定。
5. 未解决的毒性 > 先前抗癌治疗（包括放射治疗）的 CTCAE 1 级，但血液学毒性和脱发除外。
6. 任何严重或不受控制的疾病的证据，例如但不限于活动性感染、不稳定或未代偿的呼吸系统、心脏、神经系统、肝脏、肾脏疾病或精神疾病/社会情况，在研究者看来，这将限制对研究要求的依从性.
7. 在研究药物的第一次给药前 30 天内使用研究性（非注册 - PARP 抑制剂除外）药物治疗，并在 14 天内使用 PARP 抑制剂治疗。
8. 免疫功能低下的患者，例如已知人类免疫缺陷病毒 (HIV) 血清学阳性的患者、已知活动性肝炎（即乙型或丙型肝炎）的患者。注意：既往接受过治疗的 HBV 感染病史且抗原阴性的患者或既往接受过治疗过的 HCV 感染史但 HCV RNA 检测不到的患者可以入选。已知人类免疫缺陷病毒 (HIV) 血清学阳性的患者，如果其 CD4+ T 细胞 (CD4+) 计数≥ 350 个细胞/uL，则可以入组。
9. 近期（登记后 14 天内，或直到任何伤口完全愈合）在研究开始前接受过大胸或腹部手术的患者，或手术切口未完全愈合的患者。
10. 不允许同时进行全身性抗癌治疗、生物治疗或其他新药。可能允许姑息性放疗。如果由于疾病进展需要放疗，患者将被视为退出研究。如果放疗用于治疗非目标病变，并且患者可以从继续研究治疗中受益，CX-5461 可能会在放疗完成后 14 天重新开始。任何继续研究治疗必须与研究发起人讨论并得到研究发起人的批准。
11. 如果当前的组织诊断从目标病变的活检组织学上得到证实，并且患者没有需要治疗的活动性第二恶性肿瘤的证据，或者会混淆对 CX-5461 的安全性、耐受性和有效性的解释，则患者可能符合条件。在确认资格之前，必须与医疗监督员讨论这些情况。
12. 存在已知的光敏性疾病（色素性干皮病、卟啉症等）。严格遵守协议规定的防晒措施对于研究期间至关重要。不同意遵循这些措施的患者不符合资格。如果在研究过程中和最后一次剂量后 3 个月内暴露于阳光下，不同意使用太阳镜和防晒剂（SPF50 至 UVB 和高度防护 UVA）的患者不符合条件。计划在研究过程中和最后一次给药后 3 个月内使用日光浴床或日光浴床的患者不符合条件。
13. 怀孕或哺乳的女性患者。
14. 在开始研究治疗后 14 天内 COVID-19 检测呈阳性的患者。测试呈阳性的患者可以在 14 天排除后重新测试，如果重新测试呈阴性，则可能符合条件。
15. 眼科：基线时有活动性眼表疾病（基于眼科评估）。
16. 瘢痕性结膜炎病史（由眼科医生评估）。
17. 在研究药物的第一次给药后 1 周内接受过有限视野的放疗以进行姑息治疗，但接受辐射超过 30% 的骨髓或大视野的患者除外，必须至少完成研究药物首次给药前 4 周。
18. QT/QTc 间期的基线显着延长（例如，重复证明 QTc 间期 >450 ms）。
19. TdP 其他危险因素的病史（例如，心力衰竭、低钾血症、长 QT 综合征家族史）。
20. 使用延长 QT/QTc 间期的伴随药物。
21. 使用强CYP3A4抑制剂或诱导剂的患者。
22. 5年内的其他恶性肿瘤，但非侵袭性恶性肿瘤如宫颈原位癌、非黑色素瘤皮肤癌或经手术治愈的乳腺原位癌' target='_blank'>导管原位癌除外。可能包括未接受激素治疗的偶然组织学发现前列腺癌（肿瘤/淋巴结/转移期 T1a 或 T1b 或前列腺特异性抗原 <10 ng/mL）的癌症患者，等待与研究发起人的讨论。

• 不良事件 (AE) [时间范围：在研究药物开始后，所有 AE 和 SAE，无论归因如何，都将收集到最后一剂研究药物后 30 天]
  确定 AE 的发生率、严重程度和关系（根据不良事件通用术语标准 (CTCAE) v 5.0）、严重不良事件 (SAE)、AE 引起的剂量调整。
• 客观反应 [时间范围：研究药物开始后，通过 24 周或在临床反应时，如果之前]
  根据每 2 个周期进行的肿瘤评估的最佳总体反应，确定具有临床获益（定义为完全缓解、部分缓解或疾病稳定）和客观缓解（定义为完全缓解或部分缓解）的患者数量，根据RECIST v1.1 和响应持续时间。
• 患者报告的结果 (PRO) [ 时间范围：筛选时，每个治疗周期的开始（每个周期为 28 天），每个治疗周期的第 8 天，以及在完成治疗或停药后 2 年内每 12 周一次从学习。 ]
  使用 NCI PRO-CTCAE v1.0 问卷来确定 AE 的发生率、严重程度和关系，以评估皮肤、胃肠道、视觉/感知、心脏/循环、睡眠/觉醒和其他症状（由 CX-的预期毒性确定） 5461）。

• 表征肿瘤的分子特征并评估突变特征的预测价值 [时间范围：在筛选时和 24 周内收集，或在疾病进展时（如果之前）收集。 ]
  从患者身上收集肿瘤活检以表征肿瘤的分子特征并评估突变特征（包括 BRCA 1/2、PALB2 和其他 HRD 相关体细胞突变）在预测对 CX-5461 的反应或抗性方面的预测价值。
• 将 ctDNA 水平和血浆 DNA 甲基化组谱变化的显着性相关联，以检测抗性亚克隆的进化并监测治疗反应 [时间框架：在筛选时收集，第 1 天和第 2 天的第 8 天（每个周期为 28 )，第 2 周期后每 8 周一次，直至 24 周，或在研究中止时（如果之前）。 ]
  从患者身上收集血液样本以探索 ctDNA 水平的动态变化和血浆 DNA 甲基化组分析的意义，以检测抗性亚克隆的进化并监测对治疗的反应。

• 实验性：主要研究队列患者接受 250mg/m2 CX-5461
  符合条件的组织学证实胰腺癌、卵巢癌、前列腺癌或乳腺癌具有致病性/可能致病性种系 BRCA2 和/或 PALB2 突变的患者将被纳入接受 CX-5461，剂量浓度为 250mg/m2，作为 60 分钟静脉注射给药在 28 天周期的第 1 天和第 8 天输注。
  干预：药物：CX-5461
• 实验性：接受 CX-5461 250mg/m2 的探索性队列患者
  符合条件的卵巢癌患者和致病性/可能致病性 BRCA1 和/或其他 HRD 相关突变将被纳入接受 CX-5461，剂量浓度为 250 mg/m2，在第 1 天和第 60 分钟静脉输注28 天周期中的第 8 天。
  干预：药物：CX-5461
• 实验性：主要研究队列患者接受 325mg/m2 CX-5461
  在确认 250mg/m2 的剂量是安全和可耐受后，组织学证实的胰腺癌、卵巢癌、前列腺癌或乳腺癌具有致病性/可能致病性种系 BRCA2 和/或 PALB2 突变的合格患者将被纳入接受 CX-5461给药浓度为 325mg/m2，在 28 天周期的第 1 天和第 8 天以 60 分钟的静脉输注形式给药。
  干预：药物：CX-5461
• 实验性：接受 325mg/m2 CX-5461 的探索性队列患者
  在确认 250mg/m2 的剂量是安全和可耐受后，符合条件的卵巢癌患者和致病性/可能致病性 BRCA1 和/或其他 HRD 相关突变将被纳入接受 CX-5461，剂量浓度为 325mg/m2 ，在 28 天周期的第 1 天和第 8 天作为 60 分钟的 IV 输液交付。
  干预：药物：CX-5461

纳入标准：

主要研究队列：

1. 经组织学或细胞学证实的胰腺、前列腺、乳腺或卵巢恶性肿瘤。
2. BRCA2 和/或 PALB2 致病性或可能致病性种系突变的书面证据，如临床实验室改进修正案 (CLIA) 认证的实验室报告所示。该报告必须在注册前提交给研究发起人并获得批准。允许携带体细胞 BRCA2 和/或 PALB2 突变的患者，前提是这些患者还具有相应的生殖系致病性或可能致病性 BRCA2 和/或 PALB2 突变。
3. 根据 RECIST 1.1，患者必须具有可测量的疾病。

探索性队列：

1. 组织学证实的卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌，具有高级别浆液性或高级别子宫内膜样组织亚型。
2. CLIA 认证的实验室报告中指出的致病性或可能致病性种系突变或 BRCA1 中临床上可行的体细胞突变和/或其他 HRD 相关突变的书面证据。该报告必须在注册前提交给研究发起人并获得批准。
3. 根据 RECIST 1.1，患者必须具有可测量的疾病。

4. 满足以下条件之一：

   1. 对铂类药物敏感，在最后一剂铂类化疗后 6 个月内没有疾病进展的证据（n = 10 名患者）；或者
   2. 铂类药物在最后一剂铂类化疗后 6 个月内出现疾病进展。

所有参与者：

1. 年龄≥18 岁。
2. 注册后 14 天内，东部肿瘤协作组 (ECOG) 体能状态≤ 2。
3. 注册后 28 天内放射学记录的疾病进展，可根据 RECIST v1.1 进行评估。

4. 根据当地实验室参考范围，患者必须在注册后 14 天内具有足够的骨髓、肾和肝功能，如下所示：

   1. 中性粒细胞绝对计数 ≥ 1.5 x 10^9/L
   2. 血小板≥ 100 x 10^9/L
   3. 血红蛋白 ≥ 9 g/dL（不允许输血 ≤ 7 天的筛查）。
   4. 计算出的肌酐清除率 > 51mL/min（Cockcroft-Gault 公式）
   5. AST/ALT ≤ 2.5 × 正常上限 (ULN)。有肝转移的受试者可能有 AST、ALP 和 ALT ≤ 5.0 X ULN。
   6. 胆红素≤ 1.5×ULN。这不适用于已确诊的吉尔伯特综合征（持续性或复发性高胆红素血症，在没有溶血或肝脏病理学情况下主要是未结合的）的患者，他们将仅在研究调查员的判断下被允许。
   7. INR/PT 和 aPTT ≤1.5 X ULN，除非患者正在接受抗凝治疗，只要 PT 或 PTT 在抗凝剂的预期使用治疗范围内。
   8. 白蛋白≥3.0 g/dL
5. 患者愿意在治疗前和治疗进展时进行肿瘤活检。如果在先前治疗进展时的活检可用，并且可以提交给中央实验室进行本研究，则无需重复此程序。同意但患有不适合安全活检的肿瘤的患者将被允许进入试验并按照协议继续治疗，如果这已经得到解决并且在注册前获得申办者的许可。
6. 自注册之日起，预期寿命超过 3 个月。
7. 能够提供书面知情同意书。
8. 患者愿意并能够在研究期间遵守方案，包括接受治疗和预定的访问和检查，包括随访。
9. 有生育能力的女性患者必须在注册前14天内血清妊娠试验呈阴性。 （注意：除非在注册后 48 小时内进行筛查妊娠试验，否则在治疗前第 1 天第 1 周期需要进行阴性尿液/血清妊娠试验）。
10. 有生育能力的女性患者和性活跃的男性患者必须同意实行真正的禁欲或至少两种有效的避孕方法（即：含杀精剂的避孕套、激素方法如口服避孕药、阴道环、注射剂、植入物和宫内节育器(IUD)、非激素 IUD，例如 ParaGard、双侧输卵管结扎术、输精管结扎术、完全禁欲），并同意在使用 CX-5461 治疗期间（包括剂量中断）继续使用此类预防措施，并且对于最后一剂 CX-5461 后 6 个月。
11. 没有最小或最大数量的先前治疗和先前的 PARP 抑制剂治疗是允许的。

排除标准：

1. 用于胰腺癌；本研究排除了非腺癌组织学。
2. 恶性肠梗阻患者。
3. 有脊髓压迫病史的患者。
4. 未经治疗的、不稳定的脑或脑膜转移瘤或肿瘤。具有稳定脑转移的放射学证据的患者符合条件，前提是他们无症状且不需要皮质类固醇或已接受皮质类固醇治疗，且临床和放射学证据表明停用类固醇后至少 10 天病情稳定。
5. 未解决的毒性 > 先前抗癌治疗（包括放射治疗）的 CTCAE 1 级，但血液学毒性和脱发除外。
6. 任何严重或不受控制的疾病的证据，例如但不限于活动性感染、不稳定或未代偿的呼吸系统、心脏、神经系统、肝脏、肾脏疾病或精神疾病/社会情况，在研究者看来，这将限制对研究要求的依从性.
7. 在研究药物的第一次给药前 30 天内使用研究性（非注册 - PARP 抑制剂除外）药物治疗，并在 14 天内使用 PARP 抑制剂治疗。
8. 免疫功能低下的患者，例如已知人类免疫缺陷病毒 (HIV) 血清学阳性的患者、已知活动性肝炎（即乙型或丙型肝炎）的患者。注意：既往接受过治疗的 HBV 感染病史且抗原阴性的患者或既往接受过治疗过的 HCV 感染史但 HCV RNA 检测不到的患者可以入选。已知人类免疫缺陷病毒 (HIV) 血清学阳性的患者，如果其 CD4+ T 细胞 (CD4+) 计数≥ 350 个细胞/uL，则可以入组。
9. 近期（登记后 14 天内，或直到任何伤口完全愈合）在研究开始前接受过大胸或腹部手术的患者，或手术切口未完全愈合的患者。
10. 不允许同时进行全身性抗癌治疗、生物治疗或其他新药。可能允许姑息性放疗。如果由于疾病进展需要放疗，患者将被视为退出研究。如果放疗用于治疗非目标病变，并且患者可以从继续研究治疗中受益，CX-5461 可能会在放疗完成后 14 天重新开始。任何继续研究治疗必须与研究发起人讨论并得到研究发起人的批准。
11. 如果当前的组织诊断从目标病变的活检组织学上得到证实，并且患者没有需要治疗的活动性第二恶性肿瘤的证据，或者会混淆对 CX-5461 的安全性、耐受性和有效性的解释，则患者可能符合条件。在确认资格之前，必须与医疗监督员讨论这些情况。
12. 存在已知的光敏性疾病（色素性干皮病、卟啉症等）。严格遵守协议规定的防晒措施对于研究期间至关重要。不同意遵循这些措施的患者不符合资格。如果在研究过程中和最后一次剂量后 3 个月内暴露于阳光下，不同意使用太阳镜和防晒剂（SPF50 至 UVB 和高度防护 UVA）的患者不符合条件。计划在研究过程中和最后一次给药后 3 个月内使用日光浴床或日光浴床的患者不符合条件。
13. 怀孕或哺乳的女性患者。
14. 在开始研究治疗后 14 天内 COVID-19 检测呈阳性的患者。测试呈阳性的患者可以在 14 天排除后重新测试，如果重新测试呈阴性，则可能符合条件。
15. 眼科：基线时有活动性眼表疾病（基于眼科评估）。
16. 瘢痕性结膜炎病史（由眼科医生评估）。
17. 在研究药物的第一次给药后 1 周内接受过有限视野的放疗以进行姑息治疗，但接受辐射超过 30% 的骨髓或大视野的患者除外，必须至少完成研究药物首次给药前 4 周。
18. QT/QTc 间期的基线显着延长（例如，重复证明 QTc 间期 >450 ms）。
19. TdP 其他危险因素的病史（例如，心力衰竭、低钾血症、长 QT 综合征家族史）。
20. 使用延长 QT/QTc 间期的伴随药物。
21. 使用强CYP3A4抑制剂或诱导剂的患者。
22. 5年内的其他恶性肿瘤，但非侵袭性恶性肿瘤如宫颈原位癌、非黑色素瘤皮肤癌或经手术治愈的乳腺原位癌' target='_blank'>导管原位癌除外。可能包括未接受激素治疗的偶然组织学发现前列腺癌（肿瘤/淋巴结/转移期 T1a 或 T1b 或前列腺特异性抗原 <10 ng/mL）的癌症患者，等待与研究发起人的讨论。