• 阶段 2：客观反应率 [时间框架：基线到 18 个周期]
  完全反应+部分反应
• 第 1 阶段：最大耐受​​/推荐的第 2 阶段剂量 [时间范围：基线至 18 个周期]
  毒性类型/等级和每个剂量水平的 DLT 患者的比例

• 阶段 1：血浆和肿瘤药代动力学 [时间范围：第 1 周期第 1 天输注前/后、输注后 24 小时、第 1 周期第 4 天、第 1 周期第 8 天。第 3 周期第 1 天和第 3 周期第 8 天]
  PEN-866 联合长春新碱和替莫唑胺的血浆和肿瘤药代动力学 (PK) 的描述性报告
• 阶段 1：毒性 [时间范围：基线至 18 个周期]
  特定毒性的发生率
• 阶段 2：无进展生存期 [时间范围：从治疗开始到进展或死亡时间]
  受试者在治疗后没有疾病进展的平均存活时间
• 阶段 2：响应持续时间 [时间范围：基线至 18 个周期]
  从确定响应之日到进展之日或响应被指出结束之日的持续时间
• 第 2 阶段：磷酸-γ-H2AX 免疫荧光 [时间范围：周期 1 第 1 天和周期 1 第 4 天]
  匹配的治疗前和治疗中肿瘤和正常组织（毛囊）中磷酸-γ-H2AX 免疫荧光的水平

背景：

药物 PEN-866 在肿瘤细胞中的停留时间比在正常细胞中的时间长。在治疗尤文肉瘤和横纹肌肉瘤方面，它也可能比其他药物更有效。研究人员想了解将 PEN-866 与其他药物联合使用是否可以治疗青少年和年轻人的某些癌症。

客观的：

了解 PEN-866 与长春新碱和替莫唑胺的组合是否可用于治疗患有实体瘤的青少年和年轻人，这些实体瘤在标准治疗后复发或无反应，或没有标准治疗。

合格：

患有实体瘤、尤文肉瘤或横纹肌肉瘤的 12-39 岁人群在标准治疗后复发或无反应。

设计：

参与者将接受病史、体检和眼科检查。他们将进行心脏功能测试。他们可能对胸部、腹部和骨盆进行成像扫描。他们会提供血液和尿液样本。他们可能进行了肿瘤活检。一些样本将用于基因检测。在研究期间将重复一些筛选测试。

参与者将获得最多 18 个周期的 3 种药物。每个周期持续 21 天。他们将在每个周期的第 1 天和第 8 天通过静脉输注（静脉中的管子）获得 PEN-866 和长春新碱。他们将在每个周期的第 1-5 天口服替莫唑胺。

参与者将完成关于他们的身体、心理和社会健康的问卷。

参与者将在治疗结束 30 天后进行随访。在他们的余生中，他们可能会通过电话或电子邮件联系。

背景：

伊立替康是拓扑异构酶 1 抑制剂（活性代谢物是 SN-38）的前药，在肉瘤中具有已知活性，但它具有局限性，包括次优生物利用度和全身副作用，包括严重腹泻和骨髓抑制。

临床前和临床证据表明，与伊立替康的短期暴露相比，长期暴露于拓扑异构酶 1 抑制剂可在儿科肉瘤中产生更好的反应。

PEN-866 是一种新型分子，由与热休克蛋白 90 (HSP90) 抑制剂偶联的 SN-38 组成，在临床前模型中已显示其药代动力学 (PK) 优于伊立替康。

临床前和临床数据表明，PEN-866 作为 SN-38 的肿瘤递送剂，使 SN-38 在肿瘤细胞中的停留时间比在正常细胞中的停留时间长得多。

在尤文肉瘤和横纹肌肉瘤的临床前模型中，与伊立替康相比，PEN-866 具有更好的疗效和药效学。

PEN-866 已作为单一药物完成了成人的第一阶段测试，但尚未以任何组合进行测试。

长春新碱/伊立替康/替莫唑胺 (VIT) 是几种儿科肉瘤的标准复发方案，在尤文肉瘤和横纹肌肉瘤的一部分受试者中报告了客观反应。

目标：

第 1 阶段：确定 PEN-866 可与长春新碱和替莫唑胺联合用于患有复发或难治性实体瘤的青少年和年轻成人 (AYA) 受试者（12-39 岁）的最大耐受/推荐第 2 阶段剂量 (MTD/RP2D)

第 2 阶段：确定长春新碱、替莫唑胺和 PEN-866 联合治疗后复发或难治性尤文肉瘤和横纹肌肉瘤的 AYA 受试者（12-39 岁）在 RP2D 中的客观缓解率（CR + PR，RECIST v1.1）组合最多 18 个循环

合格：

阶段1

年龄 >= 12 且 < 39 岁

诊断复发或难治性实体瘤，并有可用的档案组织。

足够的体能状态和足够的主要器官功能，并且已从所有先前治疗的急性毒性中恢复。

阶段2

年龄 >= 12 且 < 39 岁

诊断复发性或难治性尤文肉瘤或横纹肌肉瘤，并有可用的档案组织

受试者之前不得接受伊立替康和替莫唑胺的联合治疗

足够的体能状态和足够的主要器官功能，并且已从所有先前治疗的急性毒性中恢复。

设计：

开放标签 1/2 期研究评估 PEN-866 联合长春新碱和替莫唑胺在患有复发或难治性实体瘤的青少年和年轻成人中的安全性和初步疗效

第一阶段将使用标准的 3 + 3 设计和有限的剂量递增来定义 PEN-866 的 MTD 或测试的最高安全剂量，当与标准剂量的长春新碱（第 1 天和第 8 天静脉注射 1.5 mg/m2）结合使用时和替莫唑胺（第 1-5 天口服 100 毫克/平方米），以 21 天为周期给药

第 2 阶段部分将使用 Simon minimax 两阶段 II 期试验设计，并将招募两个扩展队列的受试者（尤文肉瘤和横纹肌肉瘤）

对于尤文肉瘤队列，将累计最多 25 个可评估的受试者。

对于横纹肌肉瘤队列，将累积最多 17 个可评估的受试者。

如果有除横纹肌肉瘤或尤文肉瘤以外的诊断对象通过在试验的 1 期部分中经历反应而证明可能从这种组合中获益，则可能会开放一个潜在的额外 2 期扩展队列，并进行修正。

最大治疗周期数为 18。

在第 1 阶段，最多需要 12 名受试者来确定 MTD，而第 2 阶段的队列中最多需要 42 (25+17) 名可评估受试者。为了允许少量不可估量的主题并适应屏幕故障，应计上限将设置为 64。

• 肉瘤，尤因
• 横纹肌肉瘤

• 药品：PEN-866
  PEN-866 将在每三周（21 天）周期的前两周内每周静脉输注一次。
• 药物：长春新碱
  长春新碱将在每个 21 天周期的第 1 天和第 8 天以 1.5 mg/m2 的剂量通过静脉注射给药。
• 药物：替莫唑胺
  替莫唑胺将在每个 21 天周期的第 1-5 天以 100 毫克/平方米的剂量口服给药

• 实验性：1/剂量递增
  PEN-866 的剂量递增以及固定剂量的长春新碱和替莫唑胺
  干预措施：

  • 药品：PEN-866
  • 药物：长春新碱
  • 药物：替莫唑胺
• 实验：2/MTD/RP2D
  PEN-866 在 MTD 或 RP2D 阶段 1 加长春新碱和替莫唑胺
  干预措施：

  • 药品：PEN-866
  • 药物：长春新碱
  • 药物：替莫唑胺

• 纳入标准：

• 病理：

  • 对于第一阶段，受试者必须具有经组织学或细胞学证实的复发性或难治性实体瘤，不包括 CNS 肿瘤和淋巴瘤。
  • 对于第 2 阶段，受试者必须具有经组织学或细胞学证实的复发性或难治性尤文肉瘤（队列 2）或胚胎或肺泡横纹肌肉瘤（队列
• 尤文肉瘤受试者（仅第 2 组）应通过 FISH 或 RT-PCR 获得 EWS 易位的证据。

注：病理学实验室、NCI 或参与站点的病理学部门要求对原始诊断或复发进行组织学确认。登记时必须有福尔马林固定组织块或至少 5 张未染色的载玻片（10 微米厚）存档肿瘤样本。 18 岁以下没有足够档案组织可用的受试者可以选择进行治疗前活检，如果它可以以最小的发病率进行。如果 18 岁以下的受试者不能安全地接受活检并且没有足够的可用档案组织，则研究主席将酌情决定是否参加。

• 可测量的疾病：

  • 对于第 1 阶段，受试者必须具有可测量的（根据 RECIST 1.1.）或不可测量的成像疾病，或存在通过抽吸/活检确定的复发/残留疾病或由于存在升高的肿瘤生物标志物。
  • 对于第 2 阶段，根据 RECIST 1.1，受试者必须具有可测量的疾病。

• 前期治疗：

  • 对于第 1 阶段，对先前治疗方案的数量没有限制
  • 对于第 2 阶段，对先前治疗方案的数量没有限制。然而，受试者之前不得接受任何含有伊立替康/替莫唑胺组合方案的治疗（受试者可能在其病程的不同时期接受了单独的药物或与不同药剂的组合）。
  • 对于所有受试者：受试者必须已从其先前治疗的急性副​​作用中恢复，从而符合资格标准。

考虑到指定的时间已经过去，以下先前的治疗是允许的：

• 已知具有骨髓抑制作用的细胞毒性化学疗法或其他抗癌药物。在最后一剂细胞毒性或骨髓抑制性化疗后必须至少经过 21 天（如果之前接受过亚硝基脲，则为 42 天）。
• 未知具有骨髓抑制作用的抗癌药物（可包括生物制剂、靶向药物、酪氨酸激酶抑制剂或节拍性非骨髓抑制方案）：在最后一次给药后必须 >=7 天。
• 抗体，包括检查点抑制剂：>= 21 天或 3 个半衰期（以较短者为准）必须在输注最后一剂抗体后过去。
• 皮质类固醇：受试者可能因肾上腺功能不全而接受生理性类固醇替代治疗，或以稳定剂量服用慢性皮质类固醇至少 7 天。只要在前 7 天内没有发生剂量重新递增，接受类固醇断奶的受试者就有资格。如果使用类固醇来改变与先前治疗相关的免疫不良事件，则自上次皮质类固醇给药后必须 >= 14 天，除非受试者正在接受生理性类固醇替代治疗肾上腺功能不全。
• 造血生长因子：>= 长效生长因子（例如聚乙二醇化非格司亭）末次给药后 14 天或短效生长因子 7 天后。
• 白细胞介素、干扰素和细胞因子（造血生长因子除外）：在完成给药后必须 >= 21 天

• 干细胞输注（有或没有全身照射 [TBI]）：

  • 同种异体（非自体）骨髓或干细胞移植，或任何干细胞输注，包括 DLI 或加强输注：输注后必须 >= 84 天并且没有 GVHD 的证据。
  • 自体干细胞输注，包括加强输注：>= 42 天必须已经过去。
  • 细胞疗法：在完成任何类型的细胞疗法（例如，修饰的 T 细胞、NK 细胞、树突状细胞等）后必须经过 >= 42 天。
• XRT/外束照射包括质子：>= TBI 后 84 天，颅脊髓 XRT 或如果辐射到 >= 50% 的骨盆； >= 42 天，如果其他大量骨髓辐射。 >= 局部 XRT 后 14 天，但是对于骨髓受累最小的姑息性放疗没有时间限制，并且受试者在放疗口外有可测量/可评估的疾病或放疗部位已记录进展。

• 放射性药物治疗（例如放射性标记抗体、131I-MIBG）：在全身给予放射性药物治疗后必须>= 42 天。

  • 年龄 >= 12 岁且 <= 39 岁

注意：由于目前没有关于在 18 岁以下受试者中使用 PEN-866 的剂量或不良事件数据，因此本研究排除了 12 岁以下儿童，但将有资格参加未来的儿科试验。由于感兴趣的研究人群是复发性或难治性肉瘤，通常见于青少年和年轻成人，并且根据 FDA 建议将青少年纳入研究药物的适合疾病/目标的成人肿瘤临床试验，资格将包括 12-17 岁的受试者岁。

• ECOG 表现状态 <=2，（卡诺夫斯基 >=50% 受试者 > 16 岁，兰斯基 >= 50 受试者 <= 16 岁）。注意：CNS 转移患者的神经功能缺损必须在研究注册前至少 7 天保持稳定。因瘫痪而无法行走但坐在轮椅上的受试者，将被视为可以走动以进行表演。
• 如果受试者还没有放置中心静脉通路，则愿意放置中心静脉通路。

• 受试者必须具有如下定义的足够的器官和骨髓功能： 血液学功能：

  • 外周绝对中性粒细胞计数 (ANC) >= 1000/mm3
  • 血小板计数 >=75,000/mm^3

  • 血红蛋白 >= 8 g/dL

    • 对于患有已知转移性骨髓疾病的受试者：

      • 如果他们符合上面列出的血细胞计数，不需要输血（定义为在研究​​治疗开始前至少 7 天没有接受血小板或红细胞输血）或生长因子支持，这些受试者将有资格参加第 1 阶段的组成部分的研究。
      • 对于第 2 阶段的组成部分，受试者应符合上面列出的血细胞计数，但可以接受红细胞或血小板输注，前提是他们不知道对红细胞或血小板输注有抵抗力。这些科目将被排除在第一阶段的组件之外
    • 对于仅接受活检的受试者，充分凝血定义为 INR <= 1.5

肾功能：

• 肌酐清除率*或放射性同位素 GFR（子弹） 60 mL/min/1.73 m^2 或
• 基于年龄/性别的血清肌酐如下：

12 岁至 <13 岁最大血清肌酸 男性 1.2 女性 1.2

13 岁至 <16 岁最大血清肌酸 男性 1.5 女性 1.4

年龄 >= 16 岁 最大血清肌酸 男性 1.7 女性 1.4

应使用 Cockcroft-Gault 方程计算肌酐清除率。

肝功能：

• 胆红素（结合 + 未结合的总和）<= 1.5 年龄正常上限 (ULN)
• SGPT (ALT) <= 135 U/L。
• SGOT (AST) <= 150 U/L。

患有吉尔伯特综合征的受试者被排除在正常胆红素的要求之外，除非发现他们具有 UGT1A1 28/28 基因型。吉尔伯特综合征在 3-10% 的普通人群中被发现，其特征是轻度、慢性非结合胆红素血症，无肝病或明显溶血。注：成人值将用于计算肝毒性和确定资格。

心脏功能：

• 超声心动图显示的缩短分数 >=27% 或射血分数 >=50%。

• QTc 间期 < 470 毫秒

  • 具有先前治疗毒性的受试者必须将这些毒性消退到 <= 1 级，但神经病变' target='_blank'>周围神经病变和脱发必须消退到 <= 2 级。
  • 如果中枢神经系统 (CNS) 定向治疗后的后续脑成像显示没有进展证据，则接受治疗的脑转移（CNS 作为原发肿瘤不合格）的受试者符合条件。受试者必须无脑转移症状，并且在治疗开始前 4 周内不需要皮质类固醇 (C1D1)。具有远期脊髓压迫病史的受试者符合资格。
  • 如果治疗医生确定不需要立即治疗并且在第一个治疗周期中不太可能需要，则患有新的或进行性脑转移（活动性脑转移）或软脑膜疾病的受试者符合条件。受试者必须无症状或通过手术和放疗控制了疾病，并且在治疗开始前 4 周内不应需要类固醇 (C1D1)。
  • 接受有效抗逆转录病毒治疗且在过去 6 个月内在任何测试中均未检测到病毒载量的人类免疫缺陷病毒 (HIV) 感染受试者有资格参加本试验
  • 对于慢性乙型肝炎病毒 (HBV) 感染的受试者，必须在过去 6 个月内通过抑制治疗检测不到 HBV 病毒载量。
  • 具有丙型肝炎病毒 (HCV) 感染史的受试者必须已接受治疗和治愈。对于目前正在接受治疗的 HCV 感染受试者，如果他们在过去 6 个月内具有无法检测到的 HCV 病毒载量，则他们符合条件。
  • 如果 18 岁或以上，必须愿意在治疗前接受肿瘤活检并有可用的档案组织。如果活检是禁忌的，注册必须得到研究主席的批准。
  • 没有可用档案组织的 12-17 岁的受试者可以选择进行治疗前活检，如果它可以以最小的发病率进行。如果 12-17 岁的受试者不能安全地接受活检并且没有足够的可用档案组织，则研究主席将酌情决定是否参加。
  • 对于育龄妇女 (WCBP)：筛选期间血清 Beta 人绒毛膜促性腺激素 (Beta hCG) 妊娠试验呈阴性。在首次治疗前 8 天内也需要进行阴性妊娠试验；如果筛查结果在要求的窗口内，则可用于治疗。
  • 具有生殖潜能的男性和女性受试者必须同意从同意之时起、治疗期间以及最后一剂研究治疗后的 6 个月内使用适当的避孕措施（激素或屏障避孕方法；禁欲）。如果女性在她或她的伴侣参与本研究时怀孕或怀疑她怀孕，她应立即通知她的主治医生。
  • 受试者的理解能力和签署书面知情同意书的意愿。

排除标准：

正在接受任何其他研究药物或其他抗癌药物的受试者。

• 过敏反应史归因于与 PEN-866（包括 ganetespib 或其他 HSP90 抑制剂、伊立替康、SN-38 或其他含有伊立替康、SN-38 或其衍生物的药物）或其他用于治疗的药物具有相似化学或生物成分的化合物研究（长春新碱和替莫唑胺）。
• 先前因严重毒性而停用长春新碱、替莫唑胺或伊立替康的受试者。
• 有 4 级长春新碱相关周围神经病史的受试者。
• 需要使用任何 UGT1A1 抑制剂、CYP1A2 底物或 P-gp、BCRP、OATP1B1、OATP1B3 或 OCT1 转运蛋白底物或任何禁用药物的药物的受试者。停止使用这些药物的受试者必须在 C1D1 之前经历 2 周或 5 个半衰期（以较短者为准）的清除。
• 已知骨髓转移性疾病导致血细胞计数低于血液学参数的受试者由于无法评估血液学毒性而被排除在 1 期成分之外，但他们有资格在输血支持下进入 2 期。

• 不受控制的并发疾病如下：

  • 开始治疗前 6 个月内出现不稳定型心绞痛
  • 开始治疗前 6 个月内发生心肌梗塞
  • 纽约心脏协会 III-IV 级心力衰竭
  • 静息心电图节律、传导或形态的临床重要异常（例如，完全性左束支传导阻滞、三度心脏传导阻滞）
  • 先天性长QT综合征
  • 尽管使用抗高血压药控制高血压，但高血压仍未得到控制
  • 治疗开始前 6 个月内中风或短暂性脑缺血发作
  • 由研究者判断，严重或未控制的全身性疾病、活动性出血素质、肾或肝移植或>2级活动性感染的证据
  • 任何会干扰受试者参与研究的医学、心理或社会状况。
  • 任何其他不受控制的并发全身性疾病会限制对研究要求的依从性
• 孕妇被排除在本研究之外，因为 PEN-866 对发育中的人类胎儿的影响尚不清楚，并且长春新碱和替莫唑胺是已知具有致畸作用的细胞毒性化疗药物。由于母亲接受 PEN866 治疗后哺乳婴儿发生不良事件的风险未知但有潜在风险，因此如果母亲接受 PEN866 治疗，应停止母乳喂养。这些风险也适用于本研究中使用的其他药物。
• 开始治疗前 28 天内进行过大手术 (C1D1)
• UGT1A1 状态

鉴定为 UGT1A1 28/28 基因型的受试者将被排除在研究的 1 期组成部分之外。在第 2 阶段，他们可能会接受改变剂量的 PEN-866 - 见部分。已知不是 UGT1A128/28 基因型纯合子（即 1/1 或 1/28）的受试者可以在第 1 阶段期间接受 C1D1 上 PEN-866 的登记队列剂量水平和第 2 阶段期间接受 PEN-866 的 RP2D .

• 阶段 2：客观反应率 [时间框架：基线到 18 个周期]
  完全反应+部分反应
• 第 1 阶段：最大耐受​​/推荐的第 2 阶段剂量 [时间范围：基线至 18 个周期]
  毒性类型/等级和每个剂量水平的 DLT 患者的比例

• 阶段 1：血浆和肿瘤药代动力学 [时间范围：第 1 周期第 1 天输注前/后、输注后 24 小时、第 1 周期第 4 天、第 1 周期第 8 天。第 3 周期第 1 天和第 3 周期第 8 天]
  PEN-866 联合长春新碱和替莫唑胺的血浆和肿瘤药代动力学 (PK) 的描述性报告
• 阶段 1：毒性 [时间范围：基线至 18 个周期]
  特定毒性的发生率
• 阶段 2：无进展生存期 [时间范围：从治疗开始到进展或死亡时间]
  受试者在治疗后没有疾病进展的平均存活时间
• 阶段 2：响应持续时间 [时间范围：基线至 18 个周期]
  从确定响应之日到进展之日或响应被指出结束之日的持续时间
• 第 2 阶段：磷酸-γ-H2AX 免疫荧光 [时间范围：周期 1 第 1 天和周期 1 第 4 天]
  匹配的治疗前和治疗中肿瘤和正常组织（毛囊）中磷酸-γ-H2AX 免疫荧光的水平

背景：

药物 PEN-866 在肿瘤细胞中的停留时间比在正常细胞中的时间长。在治疗尤文肉瘤和横纹肌肉瘤方面，它也可能比其他药物更有效。研究人员想了解将 PEN-866 与其他药物联合使用是否可以治疗青少年和年轻人的某些癌症。

客观的：

了解 PEN-866 与长春新碱和替莫唑胺的组合是否可用于治疗患有实体瘤的青少年和年轻人，这些实体瘤在标准治疗后复发或无反应，或没有标准治疗。

合格：

患有实体瘤、尤文肉瘤或横纹肌肉瘤的 12-39 岁人群在标准治疗后复发或无反应。

设计：

参与者将接受病史、体检和眼科检查。他们将进行心脏功能测试。他们可能对胸部、腹部和骨盆进行成像扫描。他们会提供血液和尿液样本。他们可能进行了肿瘤活检。一些样本将用于基因检测。在研究期间将重复一些筛选测试。

参与者将获得最多 18 个周期的 3 种药物。每个周期持续 21 天。他们将在每个周期的第 1 天和第 8 天通过静脉输注（静脉中的管子）获得 PEN-866 和长春新碱。他们将在每个周期的第 1-5 天口服替莫唑胺。

参与者将完成关于他们的身体、心理和社会健康的问卷。

参与者将在治疗结束 30 天后进行随访。在他们的余生中，他们可能会通过电话或电子邮件联系。

背景：

伊立替康是拓扑异构酶 1 抑制剂（活性代谢物是 SN-38）的前药，在肉瘤中具有已知活性，但它具有局限性，包括次优生物利用度和全身副作用，包括严重腹泻和骨髓抑制。

临床前和临床证据表明，与伊立替康的短期暴露相比，长期暴露于拓扑异构酶 1 抑制剂可在儿科肉瘤中产生更好的反应。

PEN-866 是一种新型分子，由与热休克蛋白 90 (HSP90) 抑制剂偶联的 SN-38 组成，在临床前模型中已显示其药代动力学 (PK) 优于伊立替康。

临床前和临床数据表明，PEN-866 作为 SN-38 的肿瘤递送剂，使 SN-38 在肿瘤细胞中的停留时间比在正常细胞中的停留时间长得多。

在尤文肉瘤和横纹肌肉瘤的临床前模型中，与伊立替康相比，PEN-866 具有更好的疗效和药效学。

PEN-866 已作为单一药物完成了成人的第一阶段测试，但尚未以任何组合进行测试。

长春新碱/伊立替康/替莫唑胺 (VIT) 是几种儿科肉瘤的标准复发方案，在尤文肉瘤和横纹肌肉瘤的一部分受试者中报告了客观反应。

目标：

第 1 阶段：确定 PEN-866 可与长春新碱和替莫唑胺联合用于患有复发或难治性实体瘤的青少年和年轻成人 (AYA) 受试者（12-39 岁）的最大耐受/推荐第 2 阶段剂量 (MTD/RP2D)

第 2 阶段：确定长春新碱、替莫唑胺和 PEN-866 联合治疗后复发或难治性尤文肉瘤和横纹肌肉瘤的 AYA 受试者（12-39 岁）在 RP2D 中的客观缓解率（CR + PR，RECIST v1.1）组合最多 18 个循环

合格：

阶段1

年龄 >= 12 且 < 39 岁

诊断复发或难治性实体瘤，并有可用的档案组织。

足够的体能状态和足够的主要器官功能，并且已从所有先前治疗的急性毒性中恢复。

阶段2

年龄 >= 12 且 < 39 岁

诊断复发性或难治性尤文肉瘤或横纹肌肉瘤，并有可用的档案组织

受试者之前不得接受伊立替康和替莫唑胺的联合治疗

足够的体能状态和足够的主要器官功能，并且已从所有先前治疗的急性毒性中恢复。

设计：

开放标签 1/2 期研究评估 PEN-866 联合长春新碱和替莫唑胺在患有复发或难治性实体瘤的青少年和年轻成人中的安全性和初步疗效

第一阶段将使用标准的 3 + 3 设计和有限的剂量递增来定义 PEN-866 的 MTD 或测试的最高安全剂量，当与标准剂量的长春新碱（第 1 天和第 8 天静脉注射 1.5 mg/m2）结合使用时和替莫唑胺（第 1-5 天口服 100 毫克/平方米），以 21 天为周期给药

第 2 阶段部分将使用 Simon minimax 两阶段 II 期试验设计，并将招募两个扩展队列的受试者（尤文肉瘤和横纹肌肉瘤）

对于尤文肉瘤队列，将累计最多 25 个可评估的受试者。

对于横纹肌肉瘤队列，将累积最多 17 个可评估的受试者。

如果有除横纹肌肉瘤或尤文肉瘤以外的诊断对象通过在试验的 1 期部分中经历反应而证明可能从这种组合中获益，则可能会开放一个潜在的额外 2 期扩展队列，并进行修正。

最大治疗周期数为 18。

在第 1 阶段，最多需要 12 名受试者来确定 MTD，而第 2 阶段的队列中最多需要 42 (25+17) 名可评估受试者。为了允许少量不可估量的主题并适应屏幕故障，应计上限将设置为 64。

• 肉瘤，尤因
• 横纹肌肉瘤

• 药品：PEN-866
  PEN-866 将在每三周（21 天）周期的前两周内每周静脉输注一次。
• 药物：长春新碱
  长春新碱将在每个 21 天周期的第 1 天和第 8 天以 1.5 mg/m2 的剂量通过静脉注射给药。
• 药物：替莫唑胺
  替莫唑胺将在每个 21 天周期的第 1-5 天以 100 毫克/平方米的剂量口服给药

• 实验性：1/剂量递增
  PEN-866 的剂量递增以及固定剂量的长春新碱和替莫唑胺
  干预措施：

  • 药品：PEN-866
  • 药物：长春新碱
  • 药物：替莫唑胺
• 实验：2/MTD/RP2D
  PEN-866 在 MTD 或 RP2D 阶段 1 加长春新碱和替莫唑胺
  干预措施：

  • 药品：PEN-866
  • 药物：长春新碱
  • 药物：替莫唑胺

• 纳入标准：

• 病理：

  • 对于第一阶段，受试者必须具有经组织学或细胞学证实的复发性或难治性实体瘤，不包括 CNS 肿瘤和淋巴瘤。
  • 对于第 2 阶段，受试者必须具有经组织学或细胞学证实的复发性或难治性尤文肉瘤（队列 2）或胚胎或肺泡横纹肌肉瘤（队列
• 尤文肉瘤受试者（仅第 2 组）应通过 FISH 或 RT-PCR 获得 EWS 易位的证据。

注：病理学实验室、NCI 或参与站点的病理学部门要求对原始诊断或复发进行组织学确认。登记时必须有福尔马林固定组织块或至少 5 张未染色的载玻片（10 微米厚）存档肿瘤样本。 18 岁以下没有足够档案组织可用的受试者可以选择进行治疗前活检，如果它可以以最小的发病率进行。如果 18 岁以下的受试者不能安全地接受活检并且没有足够的可用档案组织，则研究主席将酌情决定是否参加。

• 可测量的疾病：

  • 对于第 1 阶段，受试者必须具有可测量的（根据 RECIST 1.1.）或不可测量的成像疾病，或存在通过抽吸/活检确定的复发/残留疾病或由于存在升高的肿瘤生物标志物。
  • 对于第 2 阶段，根据 RECIST 1.1，受试者必须具有可测量的疾病。

• 前期治疗：

  • 对于第 1 阶段，对先前治疗方案的数量没有限制
  • 对于第 2 阶段，对先前治疗方案的数量没有限制。然而，受试者之前不得接受任何含有伊立替康/替莫唑胺组合方案的治疗（受试者可能在其病程的不同时期接受了单独的药物或与不同药剂的组合）。
  • 对于所有受试者：受试者必须已从其先前治疗的急性副​​作用中恢复，从而符合资格标准。

考虑到指定的时间已经过去，以下先前的治疗是允许的：

• 已知具有骨髓抑制作用的细胞毒性化学疗法或其他抗癌药物。在最后一剂细胞毒性或骨髓抑制性化疗后必须至少经过 21 天（如果之前接受过亚硝基脲，则为 42 天）。
• 未知具有骨髓抑制作用的抗癌药物（可包括生物制剂、靶向药物、酪氨酸激酶抑制剂或节拍性非骨髓抑制方案）：在最后一次给药后必须 >=7 天。
• 抗体，包括检查点抑制剂：>= 21 天或 3 个半衰期（以较短者为准）必须在输注最后一剂抗体后过去。
• 皮质类固醇：受试者可能因肾上腺功能不全而接受生理性类固醇替代治疗，或以稳定剂量服用慢性皮质类固醇至少 7 天。只要在前 7 天内没有发生剂量重新递增，接受类固醇断奶的受试者就有资格。如果使用类固醇来改变与先前治疗相关的免疫不良事件，则自上次皮质类固醇给药后必须 >= 14 天，除非受试者正在接受生理性类固醇替代治疗肾上腺功能不全。
• 造血生长因子：>= 长效生长因子（例如聚乙二醇化非格司亭）末次给药后 14 天或短效生长因子 7 天后。
• 白细胞介素、干扰素和细胞因子（造血生长因子除外）：在完成给药后必须 >= 21 天

• 干细胞输注（有或没有全身照射 [TBI]）：

  • 同种异体（非自体）骨髓或干细胞移植，或任何干细胞输注，包括 DLI 或加强输注：输注后必须 >= 84 天并且没有 GVHD 的证据。
  • 自体干细胞输注，包括加强输注：>= 42 天必须已经过去。
  • 细胞疗法：在完成任何类型的细胞疗法（例如，修饰的 T 细胞、NK 细胞、树突状细胞等）后必须经过 >= 42 天。
• XRT/外束照射包括质子：>= TBI 后 84 天，颅脊髓 XRT 或如果辐射到 >= 50% 的骨盆； >= 42 天，如果其他大量骨髓辐射。 >= 局部 XRT 后 14 天，但是对于骨髓受累最小的姑息性放疗没有时间限制，并且受试者在放疗口外有可测量/可评估的疾病或放疗部位已记录进展。

• 放射性药物治疗（例如放射性标记抗体、131I-MIBG）：在全身给予放射性药物治疗后必须>= 42 天。

  • 年龄 >= 12 岁且 <= 39 岁

注意：由于目前没有关于在 18 岁以下受试者中使用 PEN-866 的剂量或不良事件数据，因此本研究排除了 12 岁以下儿童，但将有资格参加未来的儿科试验。由于感兴趣的研究人群是复发性或难治性肉瘤，通常见于青少年和年轻成人，并且根据 FDA 建议将青少年纳入研究药物的适合疾病/目标的成人肿瘤临床试验，资格将包括 12-17 岁的受试者岁。

• ECOG 表现状态 <=2，（卡诺夫斯基 >=50% 受试者 > 16 岁，兰斯基 >= 50 受试者 <= 16 岁）。注意：CNS 转移患者的神经功能缺损必须在研究注册前至少 7 天保持稳定。因瘫痪而无法行走但坐在轮椅上的受试者，将被视为可以走动以进行表演。
• 如果受试者还没有放置中心静脉通路，则愿意放置中心静脉通路。

• 受试者必须具有如下定义的足够的器官和骨髓功能： 血液学功能：

  • 外周绝对中性粒细胞计数 (ANC) >= 1000/mm3
  • 血小板计数 >=75,000/mm^3

  • 血红蛋白 >= 8 g/dL

    • 对于患有已知转移性骨髓疾病的受试者：

      • 如果他们符合上面列出的血细胞计数，不需要输血（定义为在研究​​治疗开始前至少 7 天没有接受血小板或红细胞输血）或生长因子支持，这些受试者将有资格参加第 1 阶段的组成部分的研究。
      • 对于第 2 阶段的组成部分，受试者应符合上面列出的血细胞计数，但可以接受红细胞或血小板输注，前提是他们不知道对红细胞或血小板输注有抵抗力。这些科目将被排除在第一阶段的组件之外
    • 对于仅接受活检的受试者，充分凝血定义为 INR <= 1.5

肾功能：

• 肌酐清除率*或放射性同位素 GFR（子弹） 60 mL/min/1.73 m^2 或
• 基于年龄/性别的血清肌酐如下：

12 岁至 <13 岁最大血清肌酸 男性 1.2 女性 1.2

13 岁至 <16 岁最大血清肌酸 男性 1.5 女性 1.4

年龄 >= 16 岁 最大血清肌酸 男性 1.7 女性 1.4

应使用 Cockcroft-Gault 方程计算肌酐清除率。

肝功能：

• 胆红素（结合 + 未结合的总和）<= 1.5 年龄正常上限 (ULN)
• SGPT (ALT) <= 135 U/L。
• SGOT (AST) <= 150 U/L。

患有吉尔伯特综合征的受试者被排除在正常胆红素的要求之外，除非发现他们具有 UGT1A1 28/28 基因型。吉尔伯特综合征在 3-10% 的普通人群中被发现，其特征是轻度、慢性非结合胆红素血症，无肝病或明显溶血。注：成人值将用于计算肝毒性和确定资格。

心脏功能：

• 超声心动图显示的缩短分数 >=27% 或射血分数 >=50%。

• QTc 间期 < 470 毫秒

  • 具有先前治疗毒性的受试者必须将这些毒性消退到 <= 1 级，但神经病变' target='_blank'>周围神经病变和脱发必须消退到 <= 2 级。
  • 如果中枢神经系统 (CNS) 定向治疗后的后续脑成像显示没有进展证据，则接受治疗的脑转移（CNS 作为原发肿瘤不合格）的受试者符合条件。受试者必须无脑转移症状，并且在治疗开始前 4 周内不需要皮质类固醇 (C1D1)。具有远期脊髓压迫病史的受试者符合资格。
  • 如果治疗医生确定不需要立即治疗并且在第一个治疗周期中不太可能需要，则患有新的或进行性脑转移（活动性脑转移）或软脑膜疾病的受试者符合条件。受试者必须无症状或通过手术和放疗控制了疾病，并且在治疗开始前 4 周内不应需要类固醇 (C1D1)。
  • 接受有效抗逆转录病毒治疗且在过去 6 个月内在任何测试中均未检测到病毒载量的人类免疫缺陷病毒 (HIV) 感染受试者有资格参加本试验
  • 对于慢性乙型肝炎病毒 (HBV) 感染的受试者，必须在过去 6 个月内通过抑制治疗检测不到 HBV 病毒载量。
  • 具有丙型肝炎病毒 (HCV) 感染史的受试者必须已接受治疗和治愈。对于目前正在接受治疗的 HCV 感染受试者，如果他们在过去 6 个月内具有无法检测到的 HCV 病毒载量，则他们符合条件。
  • 如果 18 岁或以上，必须愿意在治疗前接受肿瘤活检并有可用的档案组织。如果活检是禁忌的，注册必须得到研究主席的批准。
  • 没有可用档案组织的 12-17 岁的受试者可以选择进行治疗前活检，如果它可以以最小的发病率进行。如果 12-17 岁的受试者不能安全地接受活检并且没有足够的可用档案组织，则研究主席将酌情决定是否参加。
  • 对于育龄妇女 (WCBP)：筛选期间血清 Beta 人绒毛膜促性腺激素 (Beta hCG) 妊娠试验呈阴性。在首次治疗前 8 天内也需要进行阴性妊娠试验；如果筛查结果在要求的窗口内，则可用于治疗。
  • 具有生殖潜能的男性和女性受试者必须同意从同意之时起、治疗期间以及最后一剂研究治疗后的 6 个月内使用适当的避孕措施（激素或屏障避孕方法；禁欲）。如果女性在她或她的伴侣参与本研究时怀孕或怀疑她怀孕，她应立即通知她的主治医生。
  • 受试者的理解能力和签署书面知情同意书的意愿。

排除标准：

正在接受任何其他研究药物或其他抗癌药物的受试者。

• 过敏反应史归因于与 PEN-866（包括 ganetespib 或其他 HSP90 抑制剂、伊立替康、SN-38 或其他含有伊立替康、SN-38 或其衍生物的药物）或其他用于治疗的药物具有相似化学或生物成分的化合物研究（长春新碱和替莫唑胺）。
• 先前因严重毒性而停用长春新碱、替莫唑胺或伊立替康的受试者。
• 有 4 级长春新碱相关周围神经病史的受试者。
• 需要使用任何 UGT1A1 抑制剂、CYP1A2 底物或 P-gp、BCRP、OATP1B1、OATP1B3 或 OCT1 转运蛋白底物或任何禁用药物的药物的受试者。停止使用这些药物的受试者必须在 C1D1 之前经历 2 周或 5 个半衰期（以较短者为准）的清除。
• 已知骨髓转移性疾病导致血细胞计数低于血液学参数的受试者由于无法评估血液学毒性而被排除在 1 期成分之外，但他们有资格在输血支持下进入 2 期。

• 不受控制的并发疾病如下：

  • 开始治疗前 6 个月内出现不稳定型心绞痛
  • 开始治疗前 6 个月内发生心肌梗塞
  • 纽约心脏协会 III-IV 级心力衰竭
  • 静息心电图节律、传导或形态的临床重要异常（例如，完全性左束支传导阻滞、三度心脏传导阻滞）
  • 先天性长QT综合征
  • 尽管使用抗高血压药控制高血压，但高血压仍未得到控制
  • 治疗开始前 6 个月内中风或短暂性脑缺血发作
  • 由研究者判断，严重或未控制的全身性疾病、活动性出血素质、肾或肝移植或>2级活动性感染的证据
  • 任何会干扰受试者参与研究的医学、心理或社会状况。
  • 任何其他不受控制的并发全身性疾病会限制对研究要求的依从性
• 孕妇被排除在本研究之外，因为 PEN-866 对发育中的人类胎儿的影响尚不清楚，并且长春新碱和替莫唑胺是已知具有致畸作用的细胞毒性化疗药物。由于母亲接受 PEN866 治疗后哺乳婴儿发生不良事件的风险未知但有潜在风险，因此如果母亲接受 PEN866 治疗，应停止母乳喂养。这些风险也适用于本研究中使用的其他药物。
• 开始治疗前 28 天内进行过大手术 (C1D1)
• UGT1A1 状态

鉴定为 UGT1A1 28/28 基因型的受试者将被排除在研究的 1 期组成部分之外。在第 2 阶段，他们可能会接受改变剂量的 PEN-866 - 见部分。已知不是 UGT1A128/28 基因型纯合子（即 1/1 或 1/28）的受试者可以在第 1 阶段期间接受 C1D1 上 PEN-866 的登记队列剂量水平和第 2 阶段期间接受 PEN-866 的 RP2D .