• 汉密尔顿抑郁量表分数的变化（17 项版本）[时间框架：第 0、2、3、4 和 6 周。]
  临床医生管理的抑郁症评估量表。分数范围 = 0 - 52（分数越高意味着结果越差）。
• Montgomery-Asberg 抑郁量表评分 (MADRS) 的变化 [时间范围：第 0、2、3、4 和 6 周。]
  临床医生管理的抑郁症评估量表。分数范围 = 0 - 60（分数越高意味着结果越差）。
• 贝克抑郁量表的变化 - II 分数 (BDI - II) [时间范围：第 0、2、3、4 和 6 周。]
  自我报告的抑郁症状清单。分数范围 = 0 - 63（分数越高意味着结果越差）。
• 汉密尔顿焦虑量表分数的变化 (HAM-A) [时间范围：第 0、3 和 6 周。]
  临床医生管理的焦虑评估量表。分数范围 = 0 - 30（分数越高意味着结果越差）。
• 临床总体印象评定量表（疾病严重程度）评分 (CGI-S) 的变化 [时间范围：第 0 周和第 6 周。]
  临床医生管理的衡量疾病严重程度的量表。分数范围 = 0 - 7（分数越高意味着结果越差）。
• 临床总体印象评定量表（总体改善）评分 (CGI-I) [时间范围：第 6 周。]
  临床医生管理的衡量整体治疗改善的量表。分数范围 = 0 - 7（分数越高意味着结果越差）。
• 青少年躁狂评定量表 (YMRS) 分数的变化 [时间范围：第 2、3、4 和 6 周。]
  临床医生管理的衡量轻躁狂/躁狂症状的量表。分数范围 = 0 - 60（分数越高意味着结果越差）。
• 积极和消极影响时间表分数的变化 (PANAS) [时间范围：第 0、3 和 6 周。]
  测量正面和负面影响的自我报告问卷。积极影响分数：分数范围为 10 - 50，分数越高代表积极影响水平越高（更好的结果）。负面影响分数：分数范围为 10 - 50，分数越高表示负面影响水平越高（结果更糟）。
• 状态-特质焦虑量表得分的变化（STAI-T 和 STAI-S）[时间范围：第 0、3 和 6 周。]
  状态和特质焦虑的自我报告测量。每个分量表（STAI-T 和 STAI-S）的可能得分范围从最低 20 分到最高 80 分不等，分数越高意味着结果越差。
• 设备可用性李克特量表分数的变化 [时间范围：第 1、2、3、4、5 和 6 周。]
  自我报告视觉模拟设备可用性量表。分数范围 = 0 - 100。分数越高意味着结果越好。
• tDCS 不良事件问卷分数的变化 [时间范围：第 1、2、3、4、5 和 6 周。]
  自我报告 tDCS 不良事件问卷，具有定量的症状强度和关联评分。症状强度分量表的分数范围为 16 - 64，分数越高意味着结果越差；症状关联分量表的分数范围为 16 - 80，分数越高意味着结果越差。

重度抑郁症 (MDD) 是一种非常普遍的、使人衰弱的慢性精神障碍，其特征是频繁复发和对一线治疗的抵抗：抗抑郁药和面对面的认知行为疗法 (CBT)。此外，由于副作用，抗抑郁药与高停药率相关，并且由于后勤负担和/或财务限制，CBT 可能不容易获得。非侵入性脑刺激技术 (NIBS)，例如重复经颅磁刺激 (rTMS) 和经颅直流电刺激 (tDCS)，被认为是 MDD 的安全且可耐受的干预措施。虽然 rTMS 已被 FDA 批准用于 MDD，但它涉及每天访问研究/治疗中心并且成本高昂。另一方面，尽管在之前的随机对照临床试验中未能证明单药治疗不劣于传统抗抑郁药（草酸艾司西酞普兰），但 TDCS 比 rTMS 便宜且便于携带。因此，tDCS 可能适合在受过培训的临床人员的远程监督下在家使用，尤其是作为 MDD 的附加干预。在这种情况下，最近的试点试验提出了 tDCS 与心理干预的可能组合效应，基于一种称为“功能靶向”的机制，即使用两个或多个干预措施来参与相同的大脑感兴趣区域。

Psylect 研究是一项平行的、3 组、随机、双盲、安慰剂（假）对照、单中心临床试验，旨在评估以下药物的疗效、耐受性、安全性和可行性：(1) 家用经颅直流电刺激 (tDCS)，一种非侵入性脑刺激技术，结合 (2) 基于应用程序的行为治疗计划 (BT)，用于治疗重度抑郁症 (MDD)。

研究人员将根据 DSM-5 标准招募 210 名被诊断患有 MDD 的成年患者，无论是否接受常规抗抑郁药治疗，接受以下任一治疗：（1）tDCS+BT 的活性组合（“双活性”），（2）活性tDCS + 假 BT（“仅 tDCS”），或（3）假 tDCS+ 假 BT（“双假”），为期 6 周。假手术（安慰剂）的使用是必要的，以便更好地估计联合积极治疗效果，但如果患者之前被随机分配接受任何类型的治疗，则将邀请患者在开放标签随访阶段接受积极治疗双盲阶段的假手术。根据赫尔辛基宣言指南，我们的研究已获得圣保罗大学伦理委员会的批准。在注册之前，参与者和研究人员将收到并共同签署知情同意书。

研究人员的主要假设是，在 6 周终点时，联合积极治疗的抗抑郁疗效将优于“仅 tDCS”或“双假手术”。研究人员还假设，与他们团队之前进行的临床试验一致，tDCS 将继续证明是一种安全且可耐受的干预措施，在这种情况下，也适合家庭使用。在进行基于家庭的课程之前，参与者将接受适当的面对面培训，使用 tDCS 设备和智能手机应用程序，从那时起，将可以通过电话线和电子邮件远程访问研究人员，以进行问题和不良事件管理。在最初的远程联系后，参与者将被正确引导到研究机构的临床设施（包括急诊室），以防出现被认为需要亲自评估和随访的临床和/或精神不良事件。上述临床设施位于巴西圣保罗大学的诊所和大学医院，分别是三级和二级保健中心，以及圣保罗市区的参考公立医院。

本试验中使用的 tDCS 设备由 Flow Neuroscience（瑞典马尔默）制造，由一个带有圆形电极的通用型耳机组成，阳极位于左前额叶皮层上方，阴极位于右前额叶皮层上方皮质。该设备配有一套密封的、盐水加湿的一次性海绵、一个充电器，并具有预设和固定的刺激参数。该设备先前已由研究人员在计算机建模程序中进行了测试，模拟显示了足够的电场强度和感兴趣的前额叶大脑区域（即背外侧前额叶皮层）的分布。此外，Flow 设备已在英国和欧盟获得批准，可用于 MDD 患者的家庭使用。

本试验中的主动刺激参数包括 2mA 电流（电流密度 0.09mA/cm2），在前 3 周连续超过 5 个工作日提供 30 分钟，随后是每周两次的会议，用于接下来的 3周（6 周内共 21 节课）。阳极位于左前额叶皮层上方，阴极位于右前额叶皮层上方。假 tDCS 会话包括 1mA 的淡入和淡出阶段，持续 45 秒，中间有一段静默期，用于剩余的 28 1/2 分钟。

活跃的 BT 应用程序由互动会话组成，由化身治疗师进行，涉及的领域包括：行为激活、冥想、体育锻炼、健康的饮食习惯和睡眠卫生。此试用版中的假 BT 会话将包括在登录应用程序后访问免费互联网网站。

研究人员的团队将由 2 个独立的小组组成： (1) 课程监督员，他们将为参与者提供初步的面对面培训课程，并将远程提供以下家庭课程的监督指导（不设盲）； (2) 临床评估员，他们将通过远程视频会议每周评估参与者，直到研究结束，同时能够在认为必要时将患者转介到研究中心进行亲自评估（不知情）。

对于数据收集，研究人员将使用 REDCap（研究电子数据捕获），该系统由范德比尔特大学（美国田纳西州）在 NIH 的支持下创建。 RedCap 是一款免费软件，可在离线和在线模式下运行，可在平板电脑、智能手机和计算机上运行，​​旨在构建和管理在线调查和数据库，取代纸质笔记本。它还具有允许动态数据管理和数据质量检查的工具。 REDCap 可以安装在各种环境中，以符合 HIPAA、21 CFR 第 11 部分、FISMA（低、中、高）和国际标准等标准。圣保罗大学医学院 (FMUSP) 是 PI 的主办机构，它有一个 RedCap 社区，可以为其使用提供支持和反馈。数据可以从 REDCap 导出为多种文件格式，包括 .csv（Excel、R）和 .dta（Stata）。数据将定期导出并离线保存在受密码保护的外部 HD 和闪存驱动器中。 REDCap 访问将受到个人用户名和密码的限制。在试用期间，任何用户都无权修改或导出数据（生成安全副本除外）。如果需要数据编辑（例如，错误输入），将生成新的数据版本。将报告数据中的所有更改。

对于数据管理和质量控制，调查人员将聘请信息技术 (IT) 专家为项目提供技术支持。数据将根据先前开发的数据字典进行编码。数据收集的质量将通过随机数据质量检查的一致性（例如，在不同量表中兼容的抑郁评分）和完整性（缺失数据或数据缺失的情况很少）来监控。研究人员还可以访问在线仪表板，远程监控参与者对研究方案的遵守情况。如果需要揭盲，PI 持有该程序的特殊代码，同时必须指明揭盲的原因，即： 比汉密尔顿抑郁量表-HDRS（17 项版本）的基线分数增加 ≥ 25% 2连续的临床评估、自杀意念的发展、严重的临床和精神不良事件、出现轻度（躁狂）和/或精神病症状、依从性低（缺少 2 次临床评估或在家中未能遵守至少 75% 的 tDCS 课程）或患者同意撤回。

对于样本量计算，研究人员基于之前在 MDD 中涉及 tDCS 的临床试验的参数，并假设 HDRS-17 上的基线抑郁评分和标准偏差 (SD) 为 25 (± 5)，在各组之间平均分布。假（安慰剂）效应会以 SD 单位（ES = 平均变化差异除以 SD）的一种效应量 (ES) 影响基线抑郁评分。研究人员估计，与假手术相比，tDCS 单药治疗的响应为 ES = 0.4，与假手术相比，tDCS 和 BT 的组合具有更大的响应 = 0.8。因此，使用了 20、18 和 16 的终点分数。在线性分层模型 (LMM) 的框架中，总样本量 (N) 被确定为充分支持 (1-β = 0.8) 统计检验，用于对治疗组（时间 x 组交互）之间 4 次测量（连续线性变化）的变化差异进行统计检验）。按照 CONSORT 指南扩展多臂平行组随机试验的规划，不计算全局显着性检验（例如全局 F 检验）的功效，而是计算计划成对比较的所有组合（假与 tDCS；假与 tDCS + BT；tDCS 与 tDCS + BT）。基于可检测到的最小组差异（ES tDCS 与组合 = -0.4，ES 假与 tDCS = -0.4）计算每臂的样本量。显着性水平经过 Bonferroni 校正以进行 3 向成对比较 (α = 0.05/3)，以控制家庭错误率，同时在最终分析中仍允许进行更多的反保守调整。假设退出率单调增加（Weibull）并且在治疗组之间平均分布。假设流失率为 10%（因此，每组 70 人），研究人员总共获得了 210 名参与者。

如果获得双侧 p<0.05，则结果将被视为具有统计学意义。对于主要结果，研究人员将再次进行线性分层模型分析，使用一阶回归协方差结构，其中包括所有观察到的变量，而无需输入缺失数据。因变量是HDRS-17；自变量是时间（直到第 6 周的所有观察结果）和组（双活性、仅 tDCS 和双假）。根据主要假设，研究人员将测试双重活性与仅 tDCS 的斜率之间的统计显着性。对于次要连续结果，将使用相同的线性分层模型。二元结果将在每个时间点使用混合逻辑回归建模。缓解和缓解分别定义为临床症状改善≥50%（缓解）和HDRS-17评分≤（缓解）。研究人员将通过测试每个预测因子与组的相互作用来评估反应的预测因子，作为探索性结果。其他抑郁领域的改善将使用所描述的相同线性层次模型进行评估。

缺失数据将使用意向治疗 (ITT) 方法进行处理。

• 严重抑郁症
• 单相抑郁症

• 设备：双主动：主动家用经颅直流电刺激 (tDCS) 和基于应用程序的主动行为疗法 (BT)
  经颅直流电刺激 (tDCS) 由 Flow 设备（Flow Neuroscience，马尔默，瑞典）提供，该设备由带有圆形电极（面积 = 22.9cm2）的通用型耳机组成。阳极位于左前额叶皮层上方，阴极位于右前额叶皮层上方。电流强度设置为 2mA（电流密度 = 0.09mA/cm2），持续 30 分钟，前 3 周每天连续 5 个工作日，接下来的 3 周每周两次（6 次共 21 次）周）。基于主动应用程序的 BT 由带有电子治疗师化身的智能手机应用程序组成，可在以下领域提供 BT 课程：行为激活、冥想、睡眠卫生、锻炼和健康营养。 BT 会话与 tDCS 会话同时进行（tDCS 设备通过蓝牙连接到参与者的智能手机应用程序）。
• 设备：仅 tDCS：主动家用经颅直流电刺激 (tDCS) 和基于假应用的行为疗法 (BT)
  经颅直流电刺激 (tDCS) 由 Flow 设备（Flow Neuroscience，马尔默，瑞典）提供，该设备由带有圆形电极（面积 = 22.9cm2）的通用型耳机组成。阳极位于左前额叶皮层上方，阴极位于右前额叶皮层上方。电流强度设置为 2mA（电流密度 = 0.09mA/cm2），持续 30 分钟，前 3 周每天连续 5 个工作日，接下来的 3 周每周两次（6 次共 21 次）周）。登录学习应用程序后，假 BT 课程将包括免费访问互联网站点。假 BT 会话与活动 tDCS 会话同时传送（tDCS 设备通过蓝牙连接到参与者的智能手机应用程序）。
• 设备：双重假手术：假家庭使用经颅直流电刺激 (tDCS) 和假基于应用程序的行为疗法 (BT)
  假经颅直流电刺激 (tDCS) 由 Flow 设备（Flow Neuroscience，马尔默，瑞典）提供，该设备由带有圆形电极（面积 = 22.9cm2）的通用型耳机组成。阳极位于左前额叶皮层上方，阴极位于右前额叶皮层上方。假协议包括 1mA 的淡入和淡出阶段，持续 45 秒，然后是其余 28 1/2 分钟的静默期。登录学习应用程序后，假 BT 课程将包括免费访问互联网站点。假 BT 会话与假 tDCS 会话（tDCS 设备通过蓝牙连接到参与者的智能手机应用程序）同时传送。

• 实验性：双主动
  主动家用经颅直流电刺激 (tDCS) 和主动基于应用程序的行为疗法 (BT)。
  干预：设备：双主动：主动家用经颅直流电刺激 (tDCS) 和基于应用程序的主动行为疗法 (BT)
• 有源比较器：仅 tDCS
  主动家用经颅直流电刺激 (tDCS) 和基于假应用的行为疗法 (BT)。
  干预：设备：仅 tDCS：主动家用经颅直流电刺激 (tDCS) 和基于假应用的行为疗法 (BT)
• 假比较器：双假
  假家庭使用经颅直流电刺激 (tDCS) 和假基于应用程序的行为疗法 (BT)。
  干预：设备：双重假手术：假家庭使用经颅直流电刺激（tDCS）和假基于应用程序的行为疗法（BT）

• Sathappan AV、Luber BM、Lisanby SH。 The Dynamic Duo：将无创脑刺激与认知干预相结合。 Prog Neuropsychopharmacol Biol 精神病学。 2019 年 3 月 8 日；89：347-360。 doi：10.1016/j.pnpbp.2018.10.006。 Epub 2018 年 10 月 9 日。回顾。
• Brunoni AR, Moffa AH, Sampaio-Junior B, Borrione L, Moreno ML, Fernandes RA, Veronezi BP, Nogueira BS, Aparicio LVM, Razza LB, Chamorro R, Tort LC, Fraguas R, Lotufo PA, Gattaz WF, Fregni F, Benseñor IM; ELECT-TDCS 调查员。直流电疗法与艾司西酞普兰治疗抑郁症的试验。 N Engl J Med。 2017 年 6 月 29 日；376(26)：2523-2533。 doi：10.1056/NEJMoa1612999。
• Brunoni AR、Valiengo L、Baccaro A、Zanão TA、de Oliveira JF、Goulart A、Boggio PS、Lotufo PA、Benseñor IM、Fregni F。舍曲林与电流疗法治疗抑郁症的临床研究：析因、随机的结果，对照试验。 JAMA 精神病学。 2013 年 4 月；70(4):383-91。 doi：10.1001/2013.jamapsychiatry.32。
• 塞格雷夫 RA、阿诺德 S、霍伊 K、菲茨杰拉德 PB。同时进行的认知控制训练增强了 tDCS 的抗抑郁功效：一项初步研究。脑刺激。 2014 年 3 月至 4 月；7(2):325-31。 doi：10.1016/j.brs.2013.12.008。电子版 2013 年 12 月 19 日。
• Brunoni AR、Boggio PS、De Raedt R、Benseñor IM、Lotufo PA、Namur V、Valiengo LC、Vanderhasselt MA。抑郁症的认知控制疗法和经颅直流电刺激：一项随机、双盲、对照试验。 J 影响失调。 2014 年 6 月；162:43-9。 doi：10.1016/j.jad.2014.03.026。电子版 2014 年 3 月 27 日。
• Razza LB、Afonso Dos Santos L、Borrione L、Bellini H、Branco LC、Cretaz E、Duarte D、Ferrão Y、Galhardoni R、Quevedo J、Simis M、Fregni F、Correll CU、Padberg F、Trevizol A、Daskalakis ZJ、 Carvalho AF、Solmi M、Brunoni AR。评估电和磁脑刺激技术在急性重度抑郁发作中的有效性：随机对照试验荟萃分析的总体审查。 Braz J 精神病学。 2020 年 10 月 23 日。pii：S1516-44462020005035205。 doi：10.1590/1516-4446-2020-1169。 [Epub 提前印刷]
• Borrione L、Suen PJC、Razza LB、Santos LAD、Sudbrack-Oliveira P、Brunoni AR。用于治疗抑郁症的 Flow 脑刺激耳机：概述其安全性、有效性和便携式设计。专家 Rev Med 设备。 2020 年 9 月；17(9)：867-878。 doi：10.1080/17434440.2020.1813565。 Epub 2020 年 9 月 7 日。回顾。
• Charvet LE、Shaw MT、Bikson M、Woods AJ、Knotkova H。在家中监督经颅直流电刺激 (tDCS)：临床研究和实践指南。脑刺激。 2020 年 5 月 - 6 月；13(3)：686-693。 doi：10.1016/j.brs.2020.02.011。 2020 年 2 月 10 日电子版。
• Alonzo A、Fong J、Ball N、Martin D、Chand N、Loo C。家庭管理的经颅直流电刺激治疗抑郁症的试点试验。 J 影响失调。 2019 年 6 月 1 日；252：475-483。 doi：10.1016/j.jad.2019.04.041。电子版 2019 年 4 月 10 日。
• Brunoni AR、Sampaio-Junior B、Moffa AH、Aparício LV、Gordon P、Klein I、Rios RM、Razza LB、Loo C、Padberg F、Valiengo L。精神疾病中的无创脑刺激：入门。 Braz J 精神病学。 2019 年 1 月至 2 月；41(1):70-81。 doi：10.1590/1516-4446-2017-0018。 Epub 2018 年 10 月 11 日。回顾。

纳入标准：

• 根据 DSM-5 标准诊断重度抑郁症 (MDD)
• 汉密尔顿评定量表（17 项版本）-基线时 HDRS 得分 ≥ 17
• 受教育年限≥8
• 在家中使用可上网的智能手机
• 治疗难治性 ≤ 3 种抗抑郁药，最佳剂量和适当的持续时间
• tDCS 无禁忌症（即头部金属板、大脑装置、人工耳蜗、心脏起搏器）
• 在基线前 4 周内没有计划或企图自杀的自杀意念

排除标准：

• 其他精神病学诊断（即精神分裂症、分裂情感性障碍、双相情感障碍、强迫症、注意力缺陷和多动障碍、人格障碍、物质依赖和/或滥用障碍）。观察：焦虑症作为一种合并症，不会成为排除标准。
• 怀疑或确认怀孕
• 哺乳期
• 严重的临床或神经系统疾病
• 其他临床状况（即甲状腺功能减退症、贫血）或其他精神疾病可以更好地解释抑郁症状。
• 每天使用 > 10 毫克地西泮或地西泮等效物的苯二氮卓类药物

• 汉密尔顿抑郁量表分数的变化（17 项版本）[时间框架：第 0、2、3、4 和 6 周。]
  临床医生管理的抑郁症评估量表。分数范围 = 0 - 52（分数越高意味着结果越差）。
• Montgomery-Asberg 抑郁量表评分 (MADRS) 的变化 [时间范围：第 0、2、3、4 和 6 周。]
  临床医生管理的抑郁症评估量表。分数范围 = 0 - 60（分数越高意味着结果越差）。
• 贝克抑郁量表的变化 - II 分数 (BDI - II) [时间范围：第 0、2、3、4 和 6 周。]
  自我报告的抑郁症状清单。分数范围 = 0 - 63（分数越高意味着结果越差）。
• 汉密尔顿焦虑量表分数的变化 (HAM-A) [时间范围：第 0、3 和 6 周。]
  临床医生管理的焦虑评估量表。分数范围 = 0 - 30（分数越高意味着结果越差）。
• 临床总体印象评定量表（疾病严重程度）评分 (CGI-S) 的变化 [时间范围：第 0 周和第 6 周。]
  临床医生管理的衡量疾病严重程度的量表。分数范围 = 0 - 7（分数越高意味着结果越差）。
• 临床总体印象评定量表（总体改善）评分 (CGI-I) [时间范围：第 6 周。]
  临床医生管理的衡量整体治疗改善的量表。分数范围 = 0 - 7（分数越高意味着结果越差）。
• 青少年躁狂评定量表 (YMRS) 分数的变化 [时间范围：第 2、3、4 和 6 周。]
  临床医生管理的衡量轻躁狂/躁狂症状的量表。分数范围 = 0 - 60（分数越高意味着结果越差）。
• 积极和消极影响时间表分数的变化 (PANAS) [时间范围：第 0、3 和 6 周。]
  测量正面和负面影响的自我报告问卷。积极影响分数：分数范围为 10 - 50，分数越高代表积极影响水平越高（更好的结果）。负面影响分数：分数范围为 10 - 50，分数越高表示负面影响水平越高（结果更糟）。
• 状态-特质焦虑量表得分的变化（STAI-T 和 STAI-S）[时间范围：第 0、3 和 6 周。]
  状态和特质焦虑的自我报告测量。每个分量表（STAI-T 和 STAI-S）的可能得分范围从最低 20 分到最高 80 分不等，分数越高意味着结果越差。
• 设备可用性李克特量表分数的变化 [时间范围：第 1、2、3、4、5 和 6 周。]
  自我报告视觉模拟设备可用性量表。分数范围 = 0 - 100。分数越高意味着结果越好。
• tDCS 不良事件问卷分数的变化 [时间范围：第 1、2、3、4、5 和 6 周。]
  自我报告 tDCS 不良事件问卷，具有定量的症状强度和关联评分。症状强度分量表的分数范围为 16 - 64，分数越高意味着结果越差；症状关联分量表的分数范围为 16 - 80，分数越高意味着结果越差。

重度抑郁症 (MDD) 是一种非常普遍的、使人衰弱的慢性精神障碍，其特征是频繁复发和对一线治疗的抵抗：抗抑郁药和面对面的认知行为疗法 (CBT)。此外，由于副作用，抗抑郁药与高停药率相关，并且由于后勤负担和/或财务限制，CBT 可能不容易获得。非侵入性脑刺激技术 (NIBS)，例如重复经颅磁刺激 (rTMS) 和经颅直流电刺激 (tDCS)，被认为是 MDD 的安全且可耐受的干预措施。虽然 rTMS 已被 FDA 批准用于 MDD，但它涉及每天访问研究/治疗中心并且成本高昂。另一方面，尽管在之前的随机对照临床试验中未能证明单药治疗不劣于传统抗抑郁药（草酸艾司西酞普兰），但 TDCS 比 rTMS 便宜且便于携带。因此，tDCS 可能适合在受过培训的临床人员的远程监督下在家使用，尤其是作为 MDD 的附加干预。在这种情况下，最近的试点试验提出了 tDCS 与心理干预的可能组合效应，基于一种称为“功能靶向”的机制，即使用两个或多个干预措施来参与相同的大脑感兴趣区域。

Psylect 研究是一项平行的、3 组、随机、双盲、安慰剂（假）对照、单中心临床试验，旨在评估以下药物的疗效、耐受性、安全性和可行性：(1) 家用经颅直流电刺激 (tDCS)，一种非侵入性脑刺激技术，结合 (2) 基于应用程序的行为治疗计划 (BT)，用于治疗重度抑郁症 (MDD)。

研究人员将根据 DSM-5 标准招募 210 名被诊断患有 MDD 的成年患者，无论是否接受常规抗抑郁药治疗，接受以下任一治疗：（1）tDCS+BT 的活性组合（“双活性”），（2）活性tDCS + 假 BT（“仅 tDCS”），或（3）假 tDCS+ 假 BT（“双假”），为期 6 周。假手术（安慰剂）的使用是必要的，以便更好地估计联合积极治疗效果，但如果患者之前被随机分配接受任何类型的治疗，则将邀请患者在开放标签随访阶段接受积极治疗双盲阶段的假手术。根据赫尔辛基宣言指南，我们的研究已获得圣保罗大学伦理委员会的批准。在注册之前，参与者和研究人员将收到并共同签署知情同意书。

研究人员的主要假设是，在 6 周终点时，联合积极治疗的抗抑郁疗效将优于“仅 tDCS”或“双假手术”。研究人员还假设，与他们团队之前进行的临床试验一致，tDCS 将继续证明是一种安全且可耐受的干预措施，在这种情况下，也适合家庭使用。在进行基于家庭的课程之前，参与者将接受适当的面对面培训，使用 tDCS 设备和智能手机应用程序，从那时起，将可以通过电话线和电子邮件远程访问研究人员，以进行问题和不良事件管理。在最初的远程联系后，参与者将被正确引导到研究机构的临床设施（包括急诊室），以防出现被认为需要亲自评估和随访的临床和/或精神不良事件。上述临床设施位于巴西圣保罗大学的诊所和大学医院，分别是三级和二级保健中心，以及圣保罗市区的参考公立医院。

本试验中使用的 tDCS 设备由 Flow Neuroscience（瑞典马尔默）制造，由一个带有圆形电极的通用型耳机组成，阳极位于左前额叶皮层上方，阴极位于右前额叶皮层上方皮质。该设备配有一套密封的、盐水加湿的一次性海绵、一个充电器，并具有预设和固定的刺激参数。该设备先前已由研究人员在计算机建模程序中进行了测试，模拟显示了足够的电场强度和感兴趣的前额叶大脑区域（即背外侧前额叶皮层）的分布。此外，Flow 设备已在英国和欧盟获得批准，可用于 MDD 患者的家庭使用。

本试验中的主动刺激参数包括 2mA 电流（电流密度 0.09mA/cm2），在前 3 周连续超过 5 个工作日提供 30 分钟，随后是每周两次的会议，用于接下来的 3周（6 周内共 21 节课）。阳极位于左前额叶皮层上方，阴极位于右前额叶皮层上方。假 tDCS 会话包括 1mA 的淡入和淡出阶段，持续 45 秒，中间有一段静默期，用于剩余的 28 1/2 分钟。

活跃的 BT 应用程序由互动会话组成，由化身治疗师进行，涉及的领域包括：行为激活、冥想、体育锻炼、健康的饮食习惯和睡眠卫生。此试用版中的假 BT 会话将包括在登录应用程序后访问免费互联网网站。

研究人员的团队将由 2 个独立的小组组成： (1) 课程监督员，他们将为参与者提供初步的面对面培训课程，并将远程提供以下家庭课程的监督指导（不设盲）； (2) 临床评估员，他们将通过远程视频会议每周评估参与者，直到研究结束，同时能够在认为必要时将患者转介到研究中心进行亲自评估（不知情）。

对于数据收集，研究人员将使用 REDCap（研究电子数据捕获），该系统由范德比尔特大学（美国田纳西州）在 NIH 的支持下创建。 RedCap 是一款免费软件，可在离线和在线模式下运行，可在平板电脑、智能手机和计算机上运行，​​旨在构建和管理在线调查和数据库，取代纸质笔记本。它还具有允许动态数据管理和数据质量检查的工具。 REDCap 可以安装在各种环境中，以符合 HIPAA、21 CFR 第 11 部分、FISMA（低、中、高）和国际标准等标准。圣保罗大学医学院 (FMUSP) 是 PI 的主办机构，它有一个 RedCap 社区，可以为其使用提供支持和反馈。数据可以从 REDCap 导出为多种文件格式，包括 .csv（Excel、R）和 .dta（Stata）。数据将定期导出并离线保存在受密码保护的外部 HD 和闪存驱动器中。 REDCap 访问将受到个人用户名和密码的限制。在试用期间，任何用户都无权修改或导出数据（生成安全副本除外）。如果需要数据编辑（例如，错误输入），将生成新的数据版本。将报告数据中的所有更改。

对于数据管理和质量控制，调查人员将聘请信息技术 (IT) 专家为项目提供技术支持。数据将根据先前开发的数据字典进行编码。数据收集的质量将通过随机数据质量检查的一致性（例如，在不同量表中兼容的抑郁评分）和完整性（缺失数据或数据缺失的情况很少）来监控。研究人员还可以访问在线仪表板，远程监控参与者对研究方案的遵守情况。如果需要揭盲，PI 持有该程序的特殊代码，同时必须指明揭盲的原因，即： 比汉密尔顿抑郁量表-HDRS（17 项版本）的基线分数增加 ≥ 25% 2连续的临床评估、自杀意念的发展、严重的临床和精神不良事件、出现轻度（躁狂）和/或精神病症状、依从性低（缺少 2 次临床评估或在家中未能遵守至少 75% 的 tDCS 课程）或患者同意撤回。

对于样本量计算，研究人员基于之前在 MDD 中涉及 tDCS 的临床试验的参数，并假设 HDRS-17 上的基线抑郁评分和标准偏差 (SD) 为 25 (± 5)，在各组之间平均分布。假（安慰剂）效应会以 SD 单位（ES = 平均变化差异除以 SD）的一种效应量 (ES) 影响基线抑郁评分。研究人员估计，与假手术相比，tDCS 单药治疗的响应为 ES = 0.4，与假手术相比，tDCS 和 BT 的组合具有更大的响应 = 0.8。因此，使用了 20、18 和 16 的终点分数。在线性分层模型 (LMM) 的框架中，总样本量 (N) 被确定为充分支持 (1-β = 0.8) 统计检验，用于对治疗组（时间 x 组交互）之间 4 次测量（连续线性变化）的变化差异进行统计检验）。按照 CONSORT 指南扩展多臂平行组随机试验的规划，不计算全局显着性检验（例如全局 F 检验）的功效，而是计算计划成对比较的所有组合（假与 tDCS；假与 tDCS + BT；tDCS 与 tDCS + BT）。基于可检测到的最小组差异（ES tDCS 与组合 = -0.4，ES 假与 tDCS = -0.4）计算每臂的样本量。显着性水平经过 Bonferroni 校正以进行 3 向成对比较 (α = 0.05/3)，以控制家庭错误率，同时在最终分析中仍允许进行更多的反保守调整。假设退出率单调增加（Weibull）并且在治疗组之间平均分布。假设流失率为 10%（因此，每组 70 人），研究人员总共获得了 210 名参与者。

如果获得双侧 p<0.05，则结果将被视为具有统计学意义。对于主要结果，研究人员将再次进行线性分层模型分析，使用一阶回归协方差结构，其中包括所有观察到的变量，而无需输入缺失数据。因变量是HDRS-17；自变量是时间（直到第 6 周的所有观察结果）和组（双活性、仅 tDCS 和双假）。根据主要假设，研究人员将测试双重活性与仅 tDCS 的斜率之间的统计显着性。对于次要连续结果，将使用相同的线性分层模型。二元结果将在每个时间点使用混合逻辑回归建模。缓解和缓解分别定义为临床症状改善≥50%（缓解）和HDRS-17评分≤（缓解）。研究人员将通过测试每个预测因子与组的相互作用来评估反应的预测因子，作为探索性结果。其他抑郁领域的改善将使用所描述的相同线性层次模型进行评估。

缺失数据将使用意向治疗 (ITT) 方法进行处理。

• 严重抑郁症
• 单相抑郁症

• 设备：双主动：主动家用经颅直流电刺激 (tDCS) 和基于应用程序的主动行为疗法 (BT)
  经颅直流电刺激 (tDCS) 由 Flow 设备（Flow Neuroscience，马尔默，瑞典）提供，该设备由带有圆形电极（面积 = 22.9cm2）的通用型耳机组成。阳极位于左前额叶皮层上方，阴极位于右前额叶皮层上方。电流强度设置为 2mA（电流密度 = 0.09mA/cm2），持续 30 分钟，前 3 周每天连续 5 个工作日，接下来的 3 周每周两次（6 次共 21 次）周）。基于主动应用程序的 BT 由带有电子治疗师化身的智能手机应用程序组成，可在以下领域提供 BT 课程：行为激活、冥想、睡眠卫生、锻炼和健康营养。 BT 会话与 tDCS 会话同时进行（tDCS 设备通过蓝牙连接到参与者的智能手机应用程序）。
• 设备：仅 tDCS：主动家用经颅直流电刺激 (tDCS) 和基于假应用的行为疗法 (BT)
  经颅直流电刺激 (tDCS) 由 Flow 设备（Flow Neuroscience，马尔默，瑞典）提供，该设备由带有圆形电极（面积 = 22.9cm2）的通用型耳机组成。阳极位于左前额叶皮层上方，阴极位于右前额叶皮层上方。电流强度设置为 2mA（电流密度 = 0.09mA/cm2），持续 30 分钟，前 3 周每天连续 5 个工作日，接下来的 3 周每周两次（6 次共 21 次）周）。登录学习应用程序后，假 BT 课程将包括免费访问互联网站点。假 BT 会话与活动 tDCS 会话同时传送（tDCS 设备通过蓝牙连接到参与者的智能手机应用程序）。
• 设备：双重假手术：假家庭使用经颅直流电刺激 (tDCS) 和假基于应用程序的行为疗法 (BT)
  假经颅直流电刺激 (tDCS) 由 Flow 设备（Flow Neuroscience，马尔默，瑞典）提供，该设备由带有圆形电极（面积 = 22.9cm2）的通用型耳机组成。阳极位于左前额叶皮层上方，阴极位于右前额叶皮层上方。假协议包括 1mA 的淡入和淡出阶段，持续 45 秒，然后是其余 28 1/2 分钟的静默期。登录学习应用程序后，假 BT 课程将包括免费访问互联网站点。假 BT 会话与假 tDCS 会话（tDCS 设备通过蓝牙连接到参与者的智能手机应用程序）同时传送。

• 实验性：双主动
  主动家用经颅直流电刺激 (tDCS) 和主动基于应用程序的行为疗法 (BT)。
  干预：设备：双主动：主动家用经颅直流电刺激 (tDCS) 和基于应用程序的主动行为疗法 (BT)
• 有源比较器：仅 tDCS
  主动家用经颅直流电刺激 (tDCS) 和基于假应用的行为疗法 (BT)。
  干预：设备：仅 tDCS：主动家用经颅直流电刺激 (tDCS) 和基于假应用的行为疗法 (BT)
• 假比较器：双假
  假家庭使用经颅直流电刺激 (tDCS) 和假基于应用程序的行为疗法 (BT)。
  干预：设备：双重假手术：假家庭使用经颅直流电刺激（tDCS）和假基于应用程序的行为疗法（BT）

• Sathappan AV、Luber BM、Lisanby SH。 The Dynamic Duo：将无创脑刺激与认知干预相结合。 Prog Neuropsychopharmacol Biol 精神病学。 2019 年 3 月 8 日；89：347-360。 doi：10.1016/j.pnpbp.2018.10.006。 Epub 2018 年 10 月 9 日。回顾。
• Brunoni AR, Moffa AH, Sampaio-Junior B, Borrione L, Moreno ML, Fernandes RA, Veronezi BP, Nogueira BS, Aparicio LVM, Razza LB, Chamorro R, Tort LC, Fraguas R, Lotufo PA, Gattaz WF, Fregni F, Benseñor IM; ELECT-TDCS 调查员。直流电疗法与艾司西酞普兰治疗抑郁症的试验。 N Engl J Med。 2017 年 6 月 29 日；376(26)：2523-2533。 doi：10.1056/NEJMoa1612999。
• Brunoni AR、Valiengo L、Baccaro A、Zanão TA、de Oliveira JF、Goulart A、Boggio PS、Lotufo PA、Benseñor IM、Fregni F。舍曲林与电流疗法治疗抑郁症的临床研究：析因、随机的结果，对照试验。 JAMA 精神病学。 2013 年 4 月；70(4):383-91。 doi：10.1001/2013.jamapsychiatry.32。
• 塞格雷夫 RA、阿诺德 S、霍伊 K、菲茨杰拉德 PB。同时进行的认知控制训练增强了 tDCS 的抗抑郁功效：一项初步研究。脑刺激。 2014 年 3 月至 4 月；7(2):325-31。 doi：10.1016/j.brs.2013.12.008。电子版 2013 年 12 月 19 日。
• Brunoni AR、Boggio PS、De Raedt R、Benseñor IM、Lotufo PA、Namur V、Valiengo LC、Vanderhasselt MA。抑郁症的认知控制疗法和经颅直流电刺激：一项随机、双盲、对照试验。 J 影响失调。 2014 年 6 月；162:43-9。 doi：10.1016/j.jad.2014.03.026。电子版 2014 年 3 月 27 日。
• Razza LB、Afonso Dos Santos L、Borrione L、Bellini H、Branco LC、Cretaz E、Duarte D、Ferrão Y、Galhardoni R、Quevedo J、Simis M、Fregni F、Correll CU、Padberg F、Trevizol A、Daskalakis ZJ、 Carvalho AF、Solmi M、Brunoni AR。评估电和磁脑刺激技术在急性重度抑郁发作中的有效性：随机对照试验荟萃分析的总体审查。 Braz J 精神病学。 2020 年 10 月 23 日。pii：S1516-44462020005035205。 doi：10.1590/1516-4446-2020-1169。 [Epub 提前印刷]
• Borrione L、Suen PJC、Razza LB、Santos LAD、Sudbrack-Oliveira P、Brunoni AR。用于治疗抑郁症的 Flow 脑刺激耳机：概述其安全性、有效性和便携式设计。专家 Rev Med 设备。 2020 年 9 月；17(9)：867-878。 doi：10.1080/17434440.2020.1813565。 Epub 2020 年 9 月 7 日。回顾。
• Charvet LE、Shaw MT、Bikson M、Woods AJ、Knotkova H。在家中监督经颅直流电刺激 (tDCS)：临床研究和实践指南。脑刺激。 2020 年 5 月 - 6 月；13(3)：686-693。 doi：10.1016/j.brs.2020.02.011。 2020 年 2 月 10 日电子版。
• Alonzo A、Fong J、Ball N、Martin D、Chand N、Loo C。家庭管理的经颅直流电刺激治疗抑郁症的试点试验。 J 影响失调。 2019 年 6 月 1 日；252：475-483。 doi：10.1016/j.jad.2019.04.041。电子版 2019 年 4 月 10 日。
• Brunoni AR、Sampaio-Junior B、Moffa AH、Aparício LV、Gordon P、Klein I、Rios RM、Razza LB、Loo C、Padberg F、Valiengo L。精神疾病中的无创脑刺激：入门。 Braz J 精神病学。 2019 年 1 月至 2 月；41(1):70-81。 doi：10.1590/1516-4446-2017-0018。 Epub 2018 年 10 月 11 日。回顾。

纳入标准：

• 根据 DSM-5 标准诊断重度抑郁症 (MDD)
• 汉密尔顿评定量表（17 项版本）-基线时 HDRS 得分 ≥ 17
• 受教育年限≥8
• 在家中使用可上网的智能手机
• 治疗难治性 ≤ 3 种抗抑郁药，最佳剂量和适当的持续时间
• tDCS 无禁忌症（即头部金属板、大脑装置、人工耳蜗、心脏起搏器）
• 在基线前 4 周内没有计划或企图自杀的自杀意念

排除标准：

• 其他精神病学诊断（即精神分裂症、分裂情感性障碍、双相情感障碍、强迫症、注意力缺陷和多动障碍、人格障碍、物质依赖和/或滥用障碍）。观察：焦虑症' target='_blank'>焦虑症作为一种合并症，不会成为排除标准。
• 怀疑或确认怀孕
• 哺乳期
• 严重的临床或神经系统疾病
• 其他临床状况（即甲状腺功能减退' target='_blank'>甲状腺功能减退症、贫血）或其他精神疾病可以更好地解释抑郁症状。
• 每天使用 > 10 毫克地西泮或地西泮等效物的苯二氮卓类药物