• 根据实体瘤 1.1 版 (RECIST 1.1) 中修改后的反应评估标准评估的无进展生存期 (PFS) [时间范围：最多约 4 年]
  PFS 定义为从随机化日期到首次记录疾病进展 (PD) 或任何原因导致死亡的日期，以先发生者为准。根据 RECIST 1.1，PD 定义为目标病灶直径总和增加 ≥ 20%。除了 20% 的相对增加外，总和还必须证明绝对增加 ≥ 5 mm。注意：一个或多个新病灶的出现也被认为是 PD。在本研究中，RECIST 1.1 已修改为跟踪最多 10 个目标病变和每个器官最多 5 个目标病变。将提供经修订的 RECIST 1.1 评估的 PFS。
• 总生存期 (OS) [时间范围：最多约 4 年]
  OS 定义为从随机化日期到任何原因死亡日期的时间。将介绍操作系统。

• 根据实体瘤 1.1 版 (RECIST 1.1) 中修改后的反应评估标准评估的客观反应率 (ORR) [时间范围：最多约 4 年]
  ORR 定义为每个 RECIST 分析人群中具有完全响应（CR：所有目标病灶消失）或部分响应（PR：目标病灶直径总和减少至少 30%）的参与者百分比1.1.在本研究中，RECIST 1.1 已修改为跟踪最多 10 个目标病变和每个器官最多 5 个目标病变。将提供经修改的 RECIST 1.1 评估的 ORR。
• 根据实体瘤 1.1 版 (RECIST 1.1) 中修改后的反应评估标准评估的反应持续时间 (DOR) [时间范围：最多约 4 年]
  对于证明 CR（所有目标病灶消失）或 PR（目标病灶直径总和至少减少 30%）的参与者，DOR 定义为第一个记录在案的 CR 或 PR 证据的日期，直到 PD 或死亡任何原因，以先发生者为准。根据 RECIST 1.1，PD 定义为目标病灶直径总和增加 ≥ 20%。除了 20% 的相对增加外，总和还必须证明绝对增加 ≥ 5 mm。注意：一个或多个新病灶的出现也被认为是 PD。在本研究中，RECIST 1.1 已修改为跟踪最多 10 个目标病变和每个器官最多 5 个目标病变。将提供经修改的 RECIST 1.1 评估的 DOR。
• 发生不良事件 (AE) 的参与者人数 [时间范围：最多约 4 年]
  AE 是参与者的任何不幸的医疗事件，在时间上与研究治疗的使用相关，无论是否被认为与研究治疗有关。将显示经历 AE 的参与者数量。
• 由于不良事件 (AE) 而停止研究治疗的参与者人数 [时间范围：最多约 4 年]
  将显示因 AE 停止研究治疗的参与者人数。

• 生物制剂：派姆单抗
  静脉输液
  其他名称：

  • MK-3475
  • KEYTRUDA®
• 药物：乐伐替尼
  口服胶囊
  其他名称：

  • MK-7902
  • E7080
  • 乐维玛®
• 药物：乐伐替尼安慰剂
  口服胶囊

• 实验：派姆单抗+乐伐替尼
  参与者在每个 3 周周期的第 1 天通过静脉内 (IV) 输注接受帕博利珠单抗 200 毫克，最多给药 35 次（最多约 2 年）加上每天通过口服胶囊服用乐伐替尼 20 毫克，持续至少 2 年。
  干预措施：

  • 生物制剂：派姆单抗
  • 药物：乐伐替尼
• 活性比较剂：派姆单抗+安慰剂
  参与者在每个 3 周周期的第 1 天通过静脉输注帕博利珠单抗 200 毫克，最多给药 35 次（最多约 2 年），加上安慰剂，每天通过口服胶囊服用乐伐替尼，持续至少 2 年。
  干预措施：

  • 生物制剂：派姆单抗
  • 药物：乐伐替尼安慰剂

纳入标准：

• 有组织学或细胞学证实的黑色素瘤。
• 根据美国癌症联合委员会指南，患有不可切除的 III 期或 IV 期黑色素瘤，不适合局部治疗。

• 未经治疗晚期或转移性疾病，但以下情况除外： a.原癌基因 B-Raf (BRAF) V600 突变阳性黑色素瘤可能已接受标准护理靶向治疗作为晚期或转移性疾病的一线治疗。没有 BRAF V600 突变但接受 BRAF 或 BRAF/MEKi 治疗的参与者有资格在与医学监测员讨论后参与本研究。

  湾既往辅助或新辅助治疗，结合靶向治疗或免疫治疗（如抗细胞毒性 T 淋巴细胞相关蛋白 4 [CTLA-4]、抗程序性细胞死亡 1 [抗 PD-1] 治疗或干扰素）如果在积极治疗期间或治疗中断后 6 个月内未发生复发，则允许使用。

• 在筛选期间拥有 BRAF V600 激活突变状态的文件或同意进行 BRAF V600 突变测试（BRAF 突变阳性黑色素瘤以及 BRAF 野生型或未知的参与者有资格）。
• 东部肿瘤协作组 (ECOG) 的表现状态为 0 到 1。
• 根据 RECIST 1.1，通过计算机断层扫描 (CT) 或磁共振成像 (MRI) 存在≥1 个可测量的病变。
• 提供肿瘤活检。参与者必须在筛选期间提交肿瘤样本，以便在中央病理实验室确认肿瘤组织的充分性。未提交肿瘤组织样本的参与者将不会被随机分配。肿瘤活检可能无法从孤立的目标病灶中获得。在随机化之前不需要确认肿瘤组织的存在。
• 最近先前治疗的毒性作用消退至 1 级或更低（脱发除外）。如果参与者接受了大于 30 格雷 (Gy) 的大手术或放射治疗，他们必须已经从干预的毒性和/或并发症中恢复过来。
• 男性参与者必须同意在治疗期间以及最后一剂研究治疗后至少 120 天内采取避孕措施，并且在此期间不要捐献精子。

• 女性参与者不得怀孕、未哺乳，并且满足以下 ≥1 项条件：

  1. 不是有生育能力的女性 (WOCBP) 或
  2. 同意在治疗期间和最后一剂研究治疗后至少 120 天内使用研究批准的避孕措施的 WOCBP。
• 参与者（或法律上可接受的代表）已为研究提供书面知情同意书。
• 在服用或不服用抗高血压药物的情况下，血压 (BP) 得到充分控制，定义为筛选时血压≤150/90 mmHg，并且在第 1 周期第 1 天前 1 周内抗高血压药物没有变化。
• 有足够的器官功能。

排除标准：

• 被诊断为免疫缺陷或正在接受慢性全身性类固醇治疗（剂量超过每天 10 毫克强的松等效物）或在研究治疗的第一次给药前 7 天内接受任何其他形式的免疫抑制治疗。
• 有已知的正在进展或需要积极治疗的其他恶性肿瘤。

例外情况包括以治愈为目的治疗的早期癌症（原位癌或第 1 期、非溃疡性原发性黑色素瘤 <1 毫米，无淋巴结受累）、基底细胞癌' target='_blank'>皮肤基底细胞癌、皮肤鳞状细胞癌、原位宫颈癌癌症，或已经接受潜在治愈性治疗的原位乳腺癌。

• 已知活动性中枢神经系统转移和/或癌性脑膜炎。
• 有眼部黑色素瘤。
• 已知对活性物质或其任何赋形剂过敏，包括以前对另一种单克隆抗体治疗的临床显着超敏反应。
• 患有活动性自身免疫性疾病，在过去 2 年内需要全身治疗（即使用疾病调节剂、皮质类固醇或免疫抑制药物）。替代疗法（例如甲状腺素、胰岛素或用于肾上腺或垂体功能不全的生理性皮质类固醇替代疗法等）不被视为全身治疗的一种形式。
• 有需要全身治疗的活动性感染。
• 已知有人类免疫缺陷病毒 (HIV) 感染史。
• 已知有乙型肝炎病毒或丙型肝炎病毒感染史或呈阳性。
• 有（非传染性）肺炎病史，需要使用类固醇或当前的肺炎。
• 有活动性肺结核（结核杆菌）病史。
• 存在胃肠道疾病，包括吸收不良、胃肠道吻合或任何其他可能影响乐伐替尼吸收的疾病。
• 在第 1 周期第 1 天前 4 周内进行过大手术。大手术后的伤口愈合情况必须经过临床评估，并且在第 1 周期第 1 天之前已完全愈合。
• 已有≥3 级胃肠道或非胃肠道瘘。
• 有主要血管浸润/浸润的放射学证据。
• 在研究治疗的第一次给药前 2 周内出现有临床意义的咯血或肿瘤出血。
• 在研究治疗的首剂给药后 12 个月内患有具有临床意义的心血管疾病，包括纽约心脏协会 III 级或 IV 级心力衰竭' target='_blank'>充血性心力衰竭、不稳定型心绞痛、心肌梗塞、脑血管意外或与血流动力学不稳定相关的心律失常。
• 尿蛋白≥1g/24小时。注意：尿试纸检测（或尿液分析）中有 ≥2+（≥100 mg/dL）蛋白尿的参与者将接受 24 小时尿液收集以定量评估蛋白尿。
• QTcF 间期延长至 >480 ms。注意：如果在有起搏器的情况下 QTcF 延长至 >480 ms，请联系申办者以确定资格。
• 左心室射血分数 (LVEF) 低于机构（或当地实验室）正常范围，由多门控采集扫描 (MUGA) 或超声心动图确定。
• 曾在辅助治疗中接受过先前的治疗。注意：可能允许靶向治疗、抗 CTLA-4 或抗 PD-1。
• 之前接受过针对不可切除或转移性黑色素瘤的全身治疗，而不是上述纳入标准中所述的靶向治疗。
• 在研究治疗给药前 4 周或 5 个半衰期（以较长者为准）内接受过单克隆抗体、化疗或研究药物或装置的既往治疗，或未从不良事件中恢复（≤ 1 级或在基线时）到先前施用的药剂。

这条规则的例外是使用狄诺塞麦，这不排除在外。注：脱发且≤2级神经病变的参与者是例外，可以报名。

• 在第一剂研究治疗药物（第 1 周期第 1 天）的 2 周内接受过先前的放射治疗。参与者必须已从所有与辐射相关的毒性中恢复过来，不需要皮质类固醇，并且没有患有放射性肺炎。
• 在研究治疗的第一剂给药前 30 天内接受过活疫苗。
• 目前正在参与或已经参与研究药物的研究或在研究治疗的第一次给药前 4 周内使用过研究装置。
• 有任何疾病、治疗或实验室异常的病史或当前证据，可能会混淆研究结果，干扰参与者在整个研究期间的参与，或不符合参与者的最佳参与利益，根据治疗调查员的意见。
• 进行过同种异体组织/实体器官移植。
• 患有已知的精神病或药物滥用障碍，会干扰研究要求的合作。

• 根据实体瘤 1.1 版 (RECIST 1.1) 中修改后的反应评估标准评估的无进展生存期 (PFS) [时间范围：最多约 4 年]
  PFS 定义为从随机化日期到首次记录疾病进展 (PD) 或任何原因导致死亡的日期，以先发生者为准。根据 RECIST 1.1，PD 定义为目标病灶直径总和增加 ≥ 20%。除了 20% 的相对增加外，总和还必须证明绝对增加 ≥ 5 mm。注意：一个或多个新病灶的出现也被认为是 PD。在本研究中，RECIST 1.1 已修改为跟踪最多 10 个目标病变和每个器官最多 5 个目标病变。将提供经修订的 RECIST 1.1 评估的 PFS。
• 总生存期 (OS) [时间范围：最多约 4 年]
  OS 定义为从随机化日期到任何原因死亡日期的时间。将介绍操作系统。

• 根据实体瘤 1.1 版 (RECIST 1.1) 中修改后的反应评估标准评估的客观反应率 (ORR) [时间范围：最多约 4 年]
  ORR 定义为每个 RECIST 分析人群中具有完全响应（CR：所有目标病灶消失）或部分响应（PR：目标病灶直径总和减少至少 30%）的参与者百分比1.1.在本研究中，RECIST 1.1 已修改为跟踪最多 10 个目标病变和每个器官最多 5 个目标病变。将提供经修改的 RECIST 1.1 评估的 ORR。
• 根据实体瘤 1.1 版 (RECIST 1.1) 中修改后的反应评估标准评估的反应持续时间 (DOR) [时间范围：最多约 4 年]
  对于证明 CR（所有目标病灶消失）或 PR（目标病灶直径总和至少减少 30%）的参与者，DOR 定义为第一个记录在案的 CR 或 PR 证据的日期，直到 PD 或死亡任何原因，以先发生者为准。根据 RECIST 1.1，PD 定义为目标病灶直径总和增加 ≥ 20%。除了 20% 的相对增加外，总和还必须证明绝对增加 ≥ 5 mm。注意：一个或多个新病灶的出现也被认为是 PD。在本研究中，RECIST 1.1 已修改为跟踪最多 10 个目标病变和每个器官最多 5 个目标病变。将提供经修改的 RECIST 1.1 评估的 DOR。
• 发生不良事件 (AE) 的参与者人数 [时间范围：最多约 4 年]
  AE 是参与者的任何不幸的医疗事件，在时间上与研究治疗的使用相关，无论是否被认为与研究治疗有关。将显示经历 AE 的参与者数量。
• 由于不良事件 (AE) 而停止研究治疗的参与者人数 [时间范围：最多约 4 年]
  将显示因 AE 停止研究治疗的参与者人数。

• 生物制剂：派姆单抗
  静脉输液
  其他名称：

  • MK-3475
  • KEYTRUDA®
• 药物：乐伐替尼
  口服胶囊
  其他名称：

  • MK-7902
  • E7080
  • 乐维玛®
• 药物：乐伐替尼安慰剂
  口服胶囊

• 实验：派姆单抗+乐伐替尼
  参与者在每个 3 周周期的第 1 天通过静脉内 (IV) 输注接受帕博利珠单抗 200 毫克，最多给药 35 次（最多约 2 年）加上每天通过口服胶囊服用乐伐替尼 20 毫克，持续至少 2 年。
  干预措施：

  • 生物制剂：派姆单抗
  • 药物：乐伐替尼
• 活性比较剂：派姆单抗+安慰剂
  参与者在每个 3 周周期的第 1 天通过静脉输注帕博利珠单抗 200 毫克，最多给药 35 次（最多约 2 年），加上安慰剂，每天通过口服胶囊服用乐伐替尼，持续至少 2 年。
  干预措施：

  • 生物制剂：派姆单抗
  • 药物：乐伐替尼安慰剂

纳入标准：

• 有组织学或细胞学证实的黑色素瘤。
• 根据美国癌症联合委员会指南，患有不可切除的 III 期或 IV 期黑色素瘤，不适合局部治疗。

• 未经治疗晚期或转移性疾病，但以下情况除外： a.原癌基因 B-Raf (BRAF) V600 突变阳性黑色素瘤可能已接受标准护理靶向治疗作为晚期或转移性疾病的一线治疗。没有 BRAF V600 突变但接受 BRAF 或 BRAF/MEKi 治疗的参与者有资格在与医学监测员讨论后参与本研究。

  湾既往辅助或新辅助治疗，结合靶向治疗或免疫治疗（如抗细胞毒性 T 淋巴细胞相关蛋白 4 [CTLA-4]、抗程序性细胞死亡 1 [抗 PD-1] 治疗或干扰素）如果在积极治疗期间或治疗中断后 6 个月内未发生复发，则允许使用。

• 在筛选期间拥有 BRAF V600 激活突变状态的文件或同意进行 BRAF V600 突变测试（BRAF 突变阳性黑色素瘤以及 BRAF 野生型或未知的参与者有资格）。
• 东部肿瘤协作组 (ECOG) 的表现状态为 0 到 1。
• 根据 RECIST 1.1，通过计算机断层扫描 (CT) 或磁共振成像 (MRI) 存在≥1 个可测量的病变。
• 提供肿瘤活检。参与者必须在筛选期间提交肿瘤样本，以便在中央病理实验室确认肿瘤组织的充分性。未提交肿瘤组织样本的参与者将不会被随机分配。肿瘤活检可能无法从孤立的目标病灶中获得。在随机化之前不需要确认肿瘤组织的存在。
• 最近先前治疗的毒性作用消退至 1 级或更低（脱发除外）。如果参与者接受了大于 30 格雷 (Gy) 的大手术或放射治疗，他们必须已经从干预的毒性和/或并发症中恢复过来。
• 男性参与者必须同意在治疗期间以及最后一剂研究治疗后至少 120 天内采取避孕措施，并且在此期间不要捐献精子。

• 女性参与者不得怀孕、未哺乳，并且满足以下 ≥1 项条件：

  1. 不是有生育能力的女性 (WOCBP) 或
  2. 同意在治疗期间和最后一剂研究治疗后至少 120 天内使用研究批准的避孕措施的 WOCBP。
• 参与者（或法律上可接受的代表）已为研究提供书面知情同意书。
• 在服用或不服用抗高血压药物的情况下，血压 (BP) 得到充分控制，定义为筛选时血压≤150/90 mmHg，并且在第 1 周期第 1 天前 1 周内抗高血压药物没有变化。
• 有足够的器官功能。

排除标准：

• 被诊断为免疫缺陷或正在接受慢性全身性类固醇治疗（剂量超过每天 10 毫克强的松等效物）或在研究治疗的第一次给药前 7 天内接受任何其他形式的免疫抑制治疗。
• 有已知的正在进展或需要积极治疗的其他恶性肿瘤。

例外情况包括以治愈为目的治疗的早期癌症（原位癌或第 1 期、非溃疡性原发性黑色素瘤 <1 毫米，无淋巴结受累）、基底细胞癌' target='_blank'>皮肤基底细胞癌、皮肤鳞状细胞癌、原位宫颈癌癌症，或已经接受潜在治愈性治疗的原位乳腺癌。

• 已知活动性中枢神经系统转移和/或癌性脑膜炎。
• 有眼部黑色素瘤。
• 已知对活性物质或其任何赋形剂过敏，包括以前对另一种单克隆抗体治疗的临床显着超敏反应。
• 患有活动性自身免疫性疾病，在过去 2 年内需要全身治疗（即使用疾病调节剂、皮质类固醇或免疫抑制药物）。替代疗法（例如甲状腺素、胰岛素或用于肾上腺或垂体功能不全的生理性皮质类固醇替代疗法等）不被视为全身治疗的一种形式。
• 有需要全身治疗的活动性感染。
• 已知有人类免疫缺陷病毒 (HIV) 感染史。
• 已知有乙型肝炎病毒或丙型肝炎病毒感染史或呈阳性。
• 有（非传染性）肺炎病史，需要使用类固醇或当前的肺炎。
• 有活动性肺结核（结核杆菌）病史。
• 存在胃肠道疾病，包括吸收不良、胃肠道吻合或任何其他可能影响乐伐替尼吸收的疾病。
• 在第 1 周期第 1 天前 4 周内进行过大手术。大手术后的伤口愈合情况必须经过临床评估，并且在第 1 周期第 1 天之前已完全愈合。
• 已有≥3 级胃肠道或非胃肠道瘘。
• 有主要血管浸润/浸润的放射学证据。
• 在研究治疗的第一次给药前 2 周内出现有临床意义的咯血或肿瘤出血。
• 在研究治疗的首剂给药后 12 个月内患有具有临床意义的心血管疾病，包括纽约心脏协会 III 级或 IV 级心力衰竭' target='_blank'>充血性心力衰竭、不稳定型心绞痛、心肌梗塞、脑血管意外或与血流动力学不稳定相关的心律失常。
• 尿蛋白≥1g/24小时。注意：尿试纸检测（或尿液分析）中有 ≥2+（≥100 mg/dL）蛋白尿的参与者将接受 24 小时尿液收集以定量评估蛋白尿。
• QTcF 间期延长至 >480 ms。注意：如果在有起搏器的情况下 QTcF 延长至 >480 ms，请联系申办者以确定资格。
• 左心室射血分数 (LVEF) 低于机构（或当地实验室）正常范围，由多门控采集扫描 (MUGA) 或超声心动图确定。
• 曾在辅助治疗中接受过先前的治疗。注意：可能允许靶向治疗、抗 CTLA-4 或抗 PD-1。
• 之前接受过针对不可切除或转移性黑色素瘤的全身治疗，而不是上述纳入标准中所述的靶向治疗。
• 在研究治疗给药前 4 周或 5 个半衰期（以较长者为准）内接受过单克隆抗体、化疗或研究药物或装置的既往治疗，或未从不良事件中恢复（≤ 1 级或在基线时）到先前施用的药剂。

这条规则的例外是使用狄诺塞麦，这不排除在外。注：脱发且≤2级神经病变的参与者是例外，可以报名。

• 在第一剂研究治疗药物（第 1 周期第 1 天）的 2 周内接受过先前的放射治疗。参与者必须已从所有与辐射相关的毒性中恢复过来，不需要皮质类固醇，并且没有患有放射性肺炎。
• 在研究治疗的第一剂给药前 30 天内接受过活疫苗。
• 目前正在参与或已经参与研究药物的研究或在研究治疗的第一次给药前 4 周内使用过研究装置。
• 有任何疾病、治疗或实验室异常的病史或当前证据，可能会混淆研究结果，干扰参与者在整个研究期间的参与，或不符合参与者的最佳参与利益，根据治疗调查员的意见。
• 进行过同种异体组织/实体器官移植。
• 患有已知的精神病或药物滥用障碍，会干扰研究要求的合作。