• RAS 病综合征 [ 时间框架： 正在进行 ]
  建立一个临床诊断为 RAS 病和/或 Ras/MAPK 通路基因（不包括 NF1）致病性种系变异的参与者的纵向队列。
• 临床表型 [时间框架：正在进行中]
  研究患有 RAS 病的参与者及其未受影响的家庭成员的终生癌症发展率。
• 遗传和环境相互作用 [时间框架：正在进行中]
  纵向表征生殖系 RAS 病相关肿瘤和非肿瘤临床表现。

• RAS 病综合征 [ 时间框架： 正在进行 ]
  建立一个临床诊断为 RAS 病和/或 Ras/MAPK 通路基因（不包括 NF1）致病性种系变异的参与者的纵向队列。
• 临床表型 [时间框架：正在进行中]
  研究患有 RAS 病的参与者及其未受影响的家庭成员的终生癌症发展率。
• 遗传与环境相互作用 [时间框架：正在进行中]
  纵向表征生殖系 RAS 病相关肿瘤和非肿瘤临床表现。

• 生物样本库 [时间框架：正在进行中]
  创建一个仔细注释的组织样本的生物样本库，以用于随后的以病因为导向的转化研究项目。
• 新表型 [时间框架：正在进行中]
  描述与种系 Ras/MAPK 通路遗传变异相关的新表型。

背景：

RASopathies 是一组临床定义的疾病，由编码 Ras/丝裂原活化蛋白激酶 (Ras/MAPK) 通路组分的基因中的种系突变引起。由于 Ras/MAPK 功能障碍，这些疾病具有重叠的临床特征，包括发生某些恶性肿瘤的倾向。这项前瞻性纵向队列研究的目的是确定 RASopathies 患者的恶性肿瘤发病率，并确定发生肿瘤的患者与未发生肿瘤的患者之间的潜在差异，以便为癌症筛查建议提供信息。此外，这项纵向队列研究将提供对非肿瘤 RAS 病变表现的更好理解。 NIH 临床中心为此类研究提供了理想的基础设施，包括患者和校外专家的旅行、资源密集型成像和实验室测试的资金以及将信息从工作台转换到床边再返回到工作台的能力。

主要目标：

建立一个临床诊断为 RAS 病和/或 Ras/MAPK 通路基因（不包括 NF1）致病性种系变异的参与者的纵向队列。

研究患有 RAS 病的参与者及其未受影响的家庭成员的终生癌症发展率。

纵向表征生殖系 RAS 病相关肿瘤和非肿瘤临床表现。

次要目标：

创建组织样本的生物样本库，用于随后的病因导向转化研究项目。

描述与种系 Ras/MAPK 通路遗传变异相关的新表型。

探索目标：

确定患有 Ras/MAPK 通路中具有种系致病性变异的参与者与未患癌症的参与者之间的差异。

为未来 RAS 病患者的癌症预防和风险降低策略制定循证管理指南提供信息。

评估因成为恶性肿瘤风险增加的家庭成员而导致的心理社会和行为问题

进一步明确RAS病变相关临床表现的发病机制。

合格：

患有 RASopathies（Costello 综合征、Noonan 综合征、心面皮肤综合征、Legius 综合征、毛细血管动静脉畸形综合征等）的个体，不包括 1 型纤维瘤病' target='_blank'>神经纤维瘤病及其亲属（父母、兄弟姐妹、祖父母、其他受影响的个体）。

具有 Ras/MAPK 通路基因（不包括 NF1）种系致病变异的个体，无论是否患有临床诊断的 RAS 病。

设计：

多学科纵向队列研究，包括自我管理问卷、临床/流行病学/遗传评估、临床和研究实验室测试、医疗记录审查、癌症监测和生物样本采集：

Field Cohort：同意的受试者，他们提供来自其家乡社区的问卷数据、生物样本、医疗记录、影像结果等。

NIH 临床中心队列：同意接受上述所有操作的受试者，并且还前往 NIH 临床中心进行详细的面对面评估和数据收集。

主要终点包括所有癌症和非恶性健康问题，例如智力障碍、发育不良、骨骼畸形和心脏病。

随着新的合作机会和研究假设的出现，将使用从研究参与者那里收集的数据和生物样本进行辅助研究。

背景：

RASopathies 是一组临床定义的疾病，由编码 Ras/丝裂原活化蛋白激酶 (Ras/MAPK) 通路组分的基因中的种系突变引起。由于 Ras/MAPK 功能障碍，这些疾病具有重叠的临床特征，包括发生某些恶性肿瘤的倾向。这项前瞻性纵向队列研究的目的是确定 RASopathies 患者的恶性肿瘤发病率，并确定发生肿瘤的患者与未发生肿瘤的患者之间的潜在差异，以便为癌症筛查建议提供信息。此外，这项纵向队列研究将提供对非肿瘤 RAS 病变表现的更好理解。 NIH 临床中心为此类研究提供了理想的基础设施，包括患者和校外专家的旅行、资源密集型成像和实验室测试的资金以及将信息从工作台转换到床边再返回到工作台的能力。

主要目标：

建立一个临床诊断为 RAS 病和/或 Ras/MAPK 通路基因（不包括 NF1）致病性种系变异的参与者的纵向队列。

研究患有 RAS 病的参与者及其未受影响的家庭成员的终生癌症发展率。

纵向表征生殖系 RAS 病相关肿瘤和非肿瘤临床表现。

次要目标：

创建组织样本的生物样本库，用于随后的病因导向转化研究项目。

描述与种系 Ras/MAPK 通路遗传变异相关的新表型。

探索目标：

确定患有 Ras/MAPK 通路中具有种系致病性变异的参与者与未患癌症的参与者之间的差异。

为未来 RAS 病患者的癌症预防和风险降低策略制定循证管理指南提供信息。

评估因成为恶性肿瘤风险增加的家庭成员而导致的心理社会和行为问题

进一步明确RAS病变相关临床表现的发病机制。

合格：

患有 RASopathies（Costello 综合征、Noonan 综合征、心面皮肤综合征、Legius 综合征、毛细血管动静脉畸形综合征等）的个体，不包括 1 型纤维瘤病' target='_blank'>神经纤维瘤病及其亲属（父母、兄弟姐妹、祖父母、其他受影响的个体）。

具有 Ras/MAPK 通路基因（不包括 NF1）种系致病变异的个体，无论是否患有临床诊断的 RAS 病。

设计：

多学科纵向队列研究，包括自我管理问卷、临床/流行病学/遗传评估、临床和研究实验室测试、医疗记录审查、癌症监测和生物样本采集：

Field Cohort：同意的受试者，他们提供来自其家乡社区的问卷数据、生物样本、医疗记录、影像结果等。

NIH 临床中心队列：同意接受上述所有操作的受试者，并且还前往 NIH 临床中心进行详细的面对面评估和数据收集。

主要终点包括所有癌症和非恶性健康问题，例如智力障碍、发育不良、骨骼畸形和心脏病。

随着新的合作机会和研究假设的出现，将使用从研究参与者那里收集的数据和生物样本进行辅助研究。

• 科斯特洛综合症
• 努南综合症
• 心面皮肤综合征
• 雷吉斯综合症
• 毛细血管动静脉畸形综合征

• NCI RASopathies 临床中心队列
  包括先证者、家庭中的其他携带者、家庭控制
• NCI RASopathies 现场队列
  包括先证者、家庭中的其他携带者、家庭控制

• 纳入标准：

携带者：符合以下任一条件的个人将有资格参与本研究：

• 临床诊断为 RAS 病的个体，包括 Costello 综合征、Noonan 综合征、具有多发性雀斑的 Noonan 综合征、心面皮肤综合征、Legius 综合征、毛细血管动静脉畸形综合征等，都符合条件。已公布的临床诊断标准适用于大多数临床 RAS 病综合征，并且因综合征而异。个人有临床诊断但没有进行分子遗传学检测的情况并不常见。所有被研究小组认为有患 RAS 病风险且之前未进行过基因检测的个体都将作为研究的一部分完成这项工作。临床诊断为 RAS 病但未发现在已知 RAS 病基因中携带相应致病性或可能致病性变异的罕见个体将被考虑进行外显子组分析，以识别潜在的新型 RAS 病种系变异。
• 在 RAS 病相关基因中具有种系变异（P/LP 或意义不确定但生物信息学预测具有破坏性的变异）的个体符合条件。这些包括但不限于：BRAF、CBL、HRAS、KRAS、LZTR1、MAP2K1、

MAP2K2、MAP3K8、MRAS、NRAS、PPP1CB、PTPN11、RAF1、RASA1、RASA2、RIT1、RRAS、SHOC2、SOS1、SPRED1,57。从这里，我们指的是 1) RAS 通路基因中具有种系致病变异的个体和 2) 具有临床 RAS 病诊断但其遗传变异尚未被确定为“携带者”的个体。第一个被鉴定的家庭成员被称为“先证者”。

• 允许所有类型和数量的先前疗法。
• 没有年龄限制。
• 没有与器官和骨髓功能相关的限制。
• 每个承运人（或他们的适当代理人，如果承运人无能力）必须签署一份 IRB 批准的知情同意文件，以证明他们了解研究性质和本研究的风险，然后再进行任何与方案相关的研究

执行。

控制：承运人的家庭成员有资格参加。将在 CLIA 认证的实验室中向这些与血液相关的家庭成员提供基因检测，以确定变异是否可能在外显率不完全的家庭中分离。由于大多数 RAS 病综合征是散发性的，因此在许多谱系中可能没有必要对大家庭成员（祖父母、阿姨、叔叔）进行广泛的测试和登记。对先证者的 RAS 变异进行了基因检测并且没有携带它的家庭成员（或非血液相关的家庭成员）是对照。本研究中的携带者和对照被称为“参与者”、“个人”或“患者”。

• 允许所有类型和数量的先前治疗
• 没有年龄限制。
• 没有与器官和骨髓功能相关的限制。
• 在任何与方案相关的研究之前，每个对照（或其适当的替代品，如果对照无法进行）必须签署一份 IRB 批准的知情同意文件，以证明他们对本研究的研究性质和风险的理解

执行。

研究资格评估：这仅仅是满足上述纳入标准而不满足以下第 0 部分中的任何排除标准的功能。

排除标准：

携带者：符合以下任一条件的个人将被排除在本研究之外：

-- 诊断为 NF1 或新发现的 NF1 种系致病性种系变异的个体以及这些患者的一级亲属不符合条件，因为这些患者可能被纳入 NCI 协议 08-C-0079、自然历史研究和纵向研究

对患有 1 型纤维瘤病' target='_blank'>神经纤维瘤病的儿童、青少年和成人的评估。

--研究者认为无法返回进行随访或获得所需随访研究的个人将被排除在 NIH 临床中心队列之外。

对照：符合以下任一标准的个人将被排除在参与本研究之外：

--研究者认为无法返回进行随访或获得所需随访研究的个人将被排除在 NIH 临床中心队列之外。

• RAS 病综合征 [ 时间框架： 正在进行 ]
  建立一个临床诊断为 RAS 病和/或 Ras/MAPK 通路基因（不包括 NF1）致病性种系变异的参与者的纵向队列。
• 临床表型 [时间框架：正在进行中]
  研究患有 RAS 病的参与者及其未受影响的家庭成员的终生癌症发展率。
• 遗传和环境相互作用 [时间框架：正在进行中]
  纵向表征生殖系 RAS 病相关肿瘤和非肿瘤临床表现。

• RAS 病综合征 [ 时间框架： 正在进行 ]
  建立一个临床诊断为 RAS 病和/或 Ras/MAPK 通路基因（不包括 NF1）致病性种系变异的参与者的纵向队列。
• 临床表型 [时间框架：正在进行中]
  研究患有 RAS 病的参与者及其未受影响的家庭成员的终生癌症发展率。
• 遗传与环境相互作用 [时间框架：正在进行中]
  纵向表征生殖系 RAS 病相关肿瘤和非肿瘤临床表现。

• 生物样本库 [时间框架：正在进行中]
  创建一个仔细注释的组织样本的生物样本库，以用于随后的以病因为导向的转化研究项目。
• 新表型 [时间框架：正在进行中]
  描述与种系 Ras/MAPK 通路遗传变异相关的新表型。

背景：

RASopathies 是一组临床定义的疾病，由编码 Ras/丝裂原活化蛋白激酶 (Ras/MAPK) 通路组分的基因中的种系突变引起。由于 Ras/MAPK 功能障碍，这些疾病具有重叠的临床特征，包括发生某些恶性肿瘤的倾向。这项前瞻性纵向队列研究的目的是确定 RASopathies 患者的恶性肿瘤发病率，并确定发生肿瘤的患者与未发生肿瘤的患者之间的潜在差异，以便为癌症筛查建议提供信息。此外，这项纵向队列研究将提供对非肿瘤 RAS 病变表现的更好理解。 NIH 临床中心为此类研究提供了理想的基础设施，包括患者和校外专家的旅行、资源密集型成像和实验室测试的资金以及将信息从工作台转换到床边再返回到工作台的能力。

主要目标：

建立一个临床诊断为 RAS 病和/或 Ras/MAPK 通路基因（不包括 NF1）致病性种系变异的参与者的纵向队列。

研究患有 RAS 病的参与者及其未受影响的家庭成员的终生癌症发展率。

纵向表征生殖系 RAS 病相关肿瘤和非肿瘤临床表现。

次要目标：

创建组织样本的生物样本库，用于随后的病因导向转化研究项目。

描述与种系 Ras/MAPK 通路遗传变异相关的新表型。

探索目标：

确定患有 Ras/MAPK 通路中具有种系致病性变异的参与者与未患癌症的参与者之间的差异。

为未来 RAS 病患者的癌症预防和风险降低策略制定循证管理指南提供信息。

评估因成为恶性肿瘤风险增加的家庭成员而导致的心理社会和行为问题

进一步明确RAS病变相关临床表现的发病机制。

合格：

患有 RASopathies（Costello 综合征、Noonan 综合征、心面皮肤综合征、Legius 综合征、毛细血管动静脉畸形综合征等）的个体，不包括 1 型纤维瘤病' target='_blank'>神经纤维瘤病及其亲属（父母、兄弟姐妹、祖父母、其他受影响的个体）。

具有 Ras/MAPK 通路基因（不包括 NF1）种系致病变异的个体，无论是否患有临床诊断的 RAS 病。

设计：

多学科纵向队列研究，包括自我管理问卷、临床/流行病学/遗传评估、临床和研究实验室测试、医疗记录审查、癌症监测和生物样本采集：

Field Cohort：同意的受试者，他们提供来自其家乡社区的问卷数据、生物样本、医疗记录、影像结果等。

NIH 临床中心队列：同意接受上述所有操作的受试者，并且还前往 NIH 临床中心进行详细的面对面评估和数据收集。

主要终点包括所有癌症和非恶性健康问题，例如智力障碍、发育不良、骨骼畸形和心脏病。

随着新的合作机会和研究假设的出现，将使用从研究参与者那里收集的数据和生物样本进行辅助研究。

背景：

RASopathies 是一组临床定义的疾病，由编码 Ras/丝裂原活化蛋白激酶 (Ras/MAPK) 通路组分的基因中的种系突变引起。由于 Ras/MAPK 功能障碍，这些疾病具有重叠的临床特征，包括发生某些恶性肿瘤的倾向。这项前瞻性纵向队列研究的目的是确定 RASopathies 患者的恶性肿瘤发病率，并确定发生肿瘤的患者与未发生肿瘤的患者之间的潜在差异，以便为癌症筛查建议提供信息。此外，这项纵向队列研究将提供对非肿瘤 RAS 病变表现的更好理解。 NIH 临床中心为此类研究提供了理想的基础设施，包括患者和校外专家的旅行、资源密集型成像和实验室测试的资金以及将信息从工作台转换到床边再返回到工作台的能力。

主要目标：

建立一个临床诊断为 RAS 病和/或 Ras/MAPK 通路基因（不包括 NF1）致病性种系变异的参与者的纵向队列。

研究患有 RAS 病的参与者及其未受影响的家庭成员的终生癌症发展率。

纵向表征生殖系 RAS 病相关肿瘤和非肿瘤临床表现。

次要目标：

创建组织样本的生物样本库，用于随后的病因导向转化研究项目。

描述与种系 Ras/MAPK 通路遗传变异相关的新表型。

探索目标：

确定患有 Ras/MAPK 通路中具有种系致病性变异的参与者与未患癌症的参与者之间的差异。

为未来 RAS 病患者的癌症预防和风险降低策略制定循证管理指南提供信息。

评估因成为恶性肿瘤风险增加的家庭成员而导致的心理社会和行为问题

进一步明确RAS病变相关临床表现的发病机制。

合格：

患有 RASopathies（Costello 综合征、Noonan 综合征、心面皮肤综合征、Legius 综合征、毛细血管动静脉畸形综合征等）的个体，不包括 1 型纤维瘤病' target='_blank'>神经纤维瘤病及其亲属（父母、兄弟姐妹、祖父母、其他受影响的个体）。

具有 Ras/MAPK 通路基因（不包括 NF1）种系致病变异的个体，无论是否患有临床诊断的 RAS 病。

设计：

多学科纵向队列研究，包括自我管理问卷、临床/流行病学/遗传评估、临床和研究实验室测试、医疗记录审查、癌症监测和生物样本采集：

Field Cohort：同意的受试者，他们提供来自其家乡社区的问卷数据、生物样本、医疗记录、影像结果等。

NIH 临床中心队列：同意接受上述所有操作的受试者，并且还前往 NIH 临床中心进行详细的面对面评估和数据收集。

主要终点包括所有癌症和非恶性健康问题，例如智力障碍、发育不良、骨骼畸形和心脏病。

随着新的合作机会和研究假设的出现，将使用从研究参与者那里收集的数据和生物样本进行辅助研究。

• 科斯特洛综合症
• 努南综合症
• 心面皮肤综合征
• 雷吉斯综合症
• 毛细血管动静脉畸形综合征

• NCI RASopathies 临床中心队列
  包括先证者、家庭中的其他携带者、家庭控制
• NCI RASopathies 现场队列
  包括先证者、家庭中的其他携带者、家庭控制

• 纳入标准：

携带者：符合以下任一条件的个人将有资格参与本研究：

• 临床诊断为 RAS 病的个体，包括 Costello 综合征、Noonan 综合征、具有多发性雀斑的 Noonan 综合征、心面皮肤综合征、Legius 综合征、毛细血管动静脉畸形综合征等，都符合条件。已公布的临床诊断标准适用于大多数临床 RAS 病综合征，并且因综合征而异。个人有临床诊断但没有进行分子遗传学检测的情况并不常见。所有被研究小组认为有患 RAS 病风险且之前未进行过基因检测的个体都将作为研究的一部分完成这项工作。临床诊断为 RAS 病但未发现在已知 RAS 病基因中携带相应致病性或可能致病性变异的罕见个体将被考虑进行外显子组分析，以识别潜在的新型 RAS 病种系变异。
• 在 RAS 病相关基因中具有种系变异（P/LP 或意义不确定但生物信息学预测具有破坏性的变异）的个体符合条件。这些包括但不限于：BRAF、CBL、HRAS、KRAS、LZTR1、MAP2K1、

MAP2K2、MAP3K8、MRAS、NRAS、PPP1CB、PTPN11、RAF1、RASA1、RASA2、RIT1、RRAS、SHOC2、SOS1、SPRED1,57。从这里，我们指的是 1) RAS 通路基因中具有种系致病变异的个体和 2) 具有临床 RAS 病诊断但其遗传变异尚未被确定为“携带者”的个体。第一个被鉴定的家庭成员被称为“先证者”。

• 允许所有类型和数量的先前疗法。
• 没有年龄限制。
• 没有与器官和骨髓功能相关的限制。
• 每个承运人（或他们的适当代理人，如果承运人无能力）必须签署一份 IRB 批准的知情同意文件，以证明他们了解研究性质和本研究的风险，然后再进行任何与方案相关的研究

执行。

控制：承运人的家庭成员有资格参加。将在 CLIA 认证的实验室中向这些与血液相关的家庭成员提供基因检测，以确定变异是否可能在外显率不完全的家庭中分离。由于大多数 RAS 病综合征是散发性的，因此在许多谱系中可能没有必要对大家庭成员（祖父母、阿姨、叔叔）进行广泛的测试和登记。对先证者的 RAS 变异进行了基因检测并且没有携带它的家庭成员（或非血液相关的家庭成员）是对照。本研究中的携带者和对照被称为“参与者”、“个人”或“患者”。

• 允许所有类型和数量的先前治疗
• 没有年龄限制。
• 没有与器官和骨髓功能相关的限制。
• 在任何与方案相关的研究之前，每个对照（或其适当的替代品，如果对照无法进行）必须签署一份 IRB 批准的知情同意文件，以证明他们对本研究的研究性质和风险的理解

执行。

研究资格评估：这仅仅是满足上述纳入标准而不满足以下第 0 部分中的任何排除标准的功能。

排除标准：

携带者：符合以下任一条件的个人将被排除在本研究之外：

-- 诊断为 NF1 或新发现的 NF1 种系致病性种系变异的个体以及这些患者的一级亲属不符合条件，因为这些患者可能被纳入 NCI 协议 08-C-0079、自然历史研究和纵向研究

对患有 1 型纤维瘤病' target='_blank'>神经纤维瘤病的儿童、青少年和成人的评估。

--研究者认为无法返回进行随访或获得所需随访研究的个人将被排除在 NIH 临床中心队列之外。

对照：符合以下任一标准的个人将被排除在参与本研究之外：

--研究者认为无法返回进行随访或获得所需随访研究的个人将被排除在 NIH 临床中心队列之外。