• 急性 II-IV 级和 III-IV 级 GvHD 的累积发生率 [时间范围：1 年]
  GVHD 评估评分将根据修改后的 Glucksberg 标准（由 MAGIC 修订）和美国国立卫生研究院 (NIH) 标准进行。无 GvHD
• 中度和重度慢性 GvHD 的累积发病率 [时间范围：1 年]
  GVHD 评估评分将根据修改后的 Glucksberg 标准（由 MAGIC 修订）和美国国立卫生研究院 (NIH) 标准进行。无 GvHD
• NRM 的累积发病率 [时间范围：1 年]
  非复发死亡率 (NRM) 定义为从第 0 天到非复发死亡日期的时间。因任何其他原因复发后死亡的患者将被视为竞争风险，而在试验结束时还活着的患者将在最后一次见面的日期进行审查。
• 总生存期 [时间范围：1 年]
  总生存期 (OS) 定义为从第 0 天到任何原因死亡的时间。在试验结束时还活着的患者将在他们最后一次见到的日期进行审查。
• 无进展生存期 [时间范围：1 年]
  无进展生存期 (PFS) 定义为从第 0 天到首次复发/进展或因任何原因死亡的时间。在试验结束时存活且无进展的患者将在他们最后一次见到的日期被审查。
• 无免疫抑制存活 [时间范围：1 年]
  无免疫抑制存活定义为从第 0 天到首次使用免疫抑制剂之日的时间。在试验结束时还活着且没有免疫抑制的患者将在他们最后一次见面的日期被审查
• 植入的累积发生率 [时间范围：1 年]
  植入的累积发生率定义为从第 0 天到植入日期的时间（中性粒细胞植入定义为连续 3 天中性粒细胞计数≥ 0.5×〖〖10〗^9/L 的第一个，并且血小板植入定义为第一个连续 3 天无支持血小板计数 ≥ 20×〖〖〖10〗^9/L 达到)。复发/进展或在复发、进展或植入之前死亡的患者将被视为前者的复发/进展日期和后者的死亡日期的竞争风险。试验结束时存活且无移植物的患者将在他们最后一次见到的日期进行审查。
• 完全供体嵌合的发生率 [时间范围：100 天]
  植入将通过谱系特异性嵌合测量进行评估。全血和 T 细胞区室（如果可能）中的谱系特异性嵌合体将根据当地程序进行评估，在移植后的前 12 个月内每隔 3 个月进行一次；在第 100 天，然后是第 6、9 和 12 个月。测试应在当地实验室进行。
• 需要住院的感染累积发生率 [时间范围：1 年]
  1年时通过血液检查和组织培养测量的需要住院的感染累积发生率
• 住院天数[时间范围：前12个月]
  住院天数总和
• 混合嵌合、持续疾病或复发的时间 [时间范围：前 12 个月]
  我们将记录移植后发生混合嵌合、持续性疾病或复发的时间（天数、移植后）
• EBV 相关 PTLD 的累积发生率 [时间范围：前 12 个月]
  通过血样测定，EBV PCR检测。
• 用于 EBV 再激活的利妥昔单抗剂量数 [时间范围：前 12 个月]
  每当有 EBV 重新激活时，我们将收集患者每次接受利妥昔单抗的剂量数
• 通过 FACT-BMT 问卷测量的 QoL [时间范围：基线、6 个月和 12 个月]
  在基线、6 个月和 12 个月时通过 FACT-BMT 问卷测量 QoL。 FACT-BMT 问卷使用 0-4 级单位，分数越高意味着结果越好。
• 膀胱炎' target='_blank'>出血性膀胱炎患者的累积发病率 [时间框架：1 年]
  1年血尿标本测得膀胱炎' target='_blank'>出血性膀胱炎患者累计发生率
• CMV 病毒血症和 CMV 终末器官疾病的累积发病率 [时间范围：1 年]
  1 年时通过血样测量的 CMV 病毒血症和 CMV 终末器官疾病的累积发生率
• 安全性定义为根据美国国家癌症研究所不良事件通用术语标准 (NCI CTCAE) V4.0 报告的≥ 3 级毒性的发生率 [时间范围：从方案定义的治疗开始之日起至给药后 28 天最后一剂 IMP。 ]
  .安全性定义为根据美国国家癌症研究所不良事件通用术语标准 (NCI CTCAE) v4.0 报告的≥ 3 级毒性的发生率。从方案定义的治疗开始之日起至最后一剂 IMP 给药后 28 天，将记录和报告所有 AE 的详细信息。严重 AE 将从同意之日起报告。
• 耐受性定义为能够按计划完成治疗的患者人数 [时间范围：前 12 个月]
  耐受性定义为能够按计划完成治疗的患者人数（不包括任何因毒性而停止治疗的患者）
• 用于混合嵌合、持续性疾病或复发的供体淋巴细胞输注 (DLI) 剂量 [时间范围：前 12 个月]
  我们将在混合嵌合、持续性疾病或复发需要时收集 DLI 的剂量（CD3 细胞/公斤）

这是一项前瞻性、II 期、适应性、多中心、随机临床试验，针对接受降低强度条件 (RIC) 无关供体异基因干细胞移植 (allo-SCT) 的患者。该试验将比较移植后环磷酰胺 (PTCy) + 钙调神经磷酸酶抑制剂 (CNI) (PTCy-CNI) 或 PTCy + 西罗莫司的新型移植物抗宿主病 (GvHD) 预防方案与当前的护理标准，包括使用胸腺球蛋白清除 T 细胞。患者将根据其随机中心、疾病风险评分（低/中或高/非常高）和人类白细胞抗原 (HLA) 匹配（10/10 或 9/10）在随机化时最小化。有资格参加试验的患者将按 1:1:1 的比例随机接受实验治疗组或对照组之一。

主要目的是比较接受 GvHD 预防方案 PTCy-CNI、PTCy-Sirolimus 或 T 细胞耗竭与胸腺球蛋白治疗的患者的无 GvHD、无复发生存率 (GRFS)。

次要目标是评估急性 GvHD (aGvHD) 的累积发生率、中重度慢性 GvHD (cGvHD) 的累积发生率、非复发死亡率 (NRM) 的累积发生率、总生存率 (OS)、无进展生存率（PFS）、无免疫抑制生存率、移植累积发生率、完全供体嵌合发生率、需要住院的感染累积发生率、住院天数、供体淋巴细胞输注（DLI）的时间和剂量，爱泼斯坦-巴尔病毒 (EBV) 相关的移植后淋巴组织增生性疾病 (PTLD) 的累积发病率，用于 EBV 再激活的利妥昔单抗给药剂量数，生活质量 (QoL)，膀胱炎' target='_blank'>出血性膀胱炎的累积发病率，累积发病率巨细胞病毒 (CMV) 病毒血症和 CMV 终末器官疾病以及安全性和耐受性。

科学研究将解决以下问题：GvHD 的血浆生物标志物如何预测移植 T 细胞耗尽方法后的 GvHD 和非复发死亡率，以及 T 细胞耗尽的不同方法如何影响免疫功能和重建。

结果措施

主要结果测量：

• 1 年无 GvHD、无复发生存率

次要结果测量：

• 1 年内急性 II-IV 级和 III-IV 级 GvHD 的累积发生率
• 1 年中重度慢性 GvHD 的累积发生率
• 1 年 NRM 的累积发生率
• 1年总生存期
• 1 年无进展生存期
• 1 年无免疫抑制存活率
• 1 年种植的累积发生率
• 100天完全供体嵌合的发生率
• 1年时需要住院的感染累积发生率
• 前 12 个月的住院天数
• DLI 用于混合嵌合、持续性疾病或复发的时间和剂量
• EBV 相关 PTLD 的累积发生率
• 前 12 个月内用于 EBV 再激活的利妥昔单抗剂量数
• 在基线、6 个月和 12 个月时通过 FACT-BMT 问卷测量的 QoL
• 膀胱炎' target='_blank'>出血性膀胱炎患者1年累积发生率
• 1 年 CMV 病毒血症和 CMV 终末器官疾病的累积发生率
• 安全性定义为根据美国国家癌症研究所不良事件通用术语标准 (NCI CTCAE) v4.0 报告的≥3 级毒性的发生率
• 耐受性定义为能够按计划完成治疗的患者数量

探索性结果措施：

科学研究将解决以下问题：

1. GvHD 的血浆生物标志物能否预测 GvHD 和 T 细胞耗尽移植方法后的非复发死亡率？
2. 与基于 ATG 的 T 细胞耗竭相比，PTCy 方法是否增加了 T 细胞受体库的多样性（通过 TCR DNA 测序测量）？
3. 不同的 T 细胞消耗方法对供体 Treg 重建有何影响？
4. T 细胞消耗的不同方法如何通过测量最近的胸腺移出者评估胸腺功能？
5. TCD 的 PTCy 方法是否与更好地保存病毒特异性免疫有关（通过四聚体或离体功能性免疫反应测量）？

患者群体

被认为适合患有以下血液系统恶性肿瘤的同种异体 SCT 的成年人将被招募到本试验中：

• 急性髓系白血病 (AML)
• 白血病' target='_blank'>急性淋巴细胞白血病 (ALL)
• 白血病' target='_blank'>慢性粒单核细胞白血病 (CMML)
• 骨髓增生异常综合征 (MDS)
• 非淋巴瘤' target='_blank'>霍奇金淋巴瘤 (NHL)
• 淋巴瘤' target='_blank'>霍奇金淋巴瘤（HL）
• 骨髓瘤' target='_blank'>多发性骨髓瘤 (MM)
• 白血病' target='_blank'>慢性淋巴细胞白血病 (CLL)
• 白血病' target='_blank'>慢性粒细胞白血病 (CML)
• 骨髓纤维化

样本量：

多达 400 名患者将被随机分配到 IMPACT 中心的 MoTD 试验中。

试用期：

将在 48 个月内招募患者。患者将被随访至少 1 年。

交通运输部试验办公室联系方式：

MoTD 试验办公室，临床血液学中心，伊丽莎白女王医院，埃德巴斯顿，伯明翰，B15 2TH 电话：0121 371 7858 电子邮件：MoTD@trials.bham.ac.uk

• 药物：胸腺球蛋白
  GVHD预防
  其他名称：ATG
• 药物：环磷酰胺
  用于 GVHD 预防的移植后环磷酰胺策略
• 药物：环孢素
  免疫抑制剂
• 药物：西罗莫司
  免疫抑制剂
• 药物：吗替麦考酚酯
  免疫抑制剂
  其他名称：MMF

• 主动比较器：控制臂胸腺球蛋白 + 环孢菌素 + MMF

  胸腺球蛋白以 2.5 mg/kg/天的静脉输注形式在 2 天内（第 -2 天和 -1 天；总剂量 5 mg/kg）通过中心管线通过 0.2 微米在线过滤器给药。每剂将在 6-8 小时内输注。不会给予任何测试剂量。胸腺球蛋白前30分钟，患者应接受甲泼尼龙1mg/kg静脉注射，扑热息痛PO1g和氯苯那敏10mg静脉注射。应仔细监测患者并根据当地政策接受任何与输液相关或过敏反应的适当治疗。

  患者将根据当地政策接受 IV/PO 环孢素，从第 -1 天开始，维持 100-200 µg/L 的谷水平直到第 90 天，然后在没有任何活动性 GvHD 的情况下逐渐减量。

  MMF 将根据当地政策以 1 克 TDS 的剂量给予静脉/口服，从第 -1 天开始，如果没有活动性 GvHD 的证据，则在第 35 天停止且不会逐渐减量。对于体重 <55 公斤的成人，MMF 应以 0.75 克 IV/PO TDS 的较低剂量给药。

  干预措施：

  • 药物：胸腺球蛋白
  • 药物：环孢素
  • 药物：吗替麦考酚酯
• 实验：实验组（PTCy + 环孢菌素 + MMF）

  根据当地政策，环磷酰胺在 2 天（第 3 天和第 4 天；总剂量 100 mg/kg）内静脉输注 50 毫克/公斤/天，同时静脉注射水合和美司钠。

  患者将根据当地政策接受 IV/PO 环孢素，从第 5 天开始，维持 100-200 µg/L 的谷水平直到第 90 天，然后在没有活动性 GvHD 的情况下逐渐减量。

  MMF 将根据当地政策以 1 克 TDS 的剂量给予 IV/PO，从第 5 天开始，如果没有活动性 GvHD 的证据，则在第 35 天停止且不会逐渐减量。对于体重 <55 公斤的成人，MMF 应以 0.75 克 IV/PO TDS 的较低剂量给药。

  干预措施：

  • 药物：环磷酰胺
  • 药物：环孢素
  • 药物：吗替麦考酚酯
• 实验：实验组（PTCy + 西罗莫司 + MMF）

  根据当地政策，环磷酰胺在 2 天（第 3 天和第 4 天；总剂量 100 mg/kg）内静脉输注 50 毫克/公斤/天，同时静脉注射水合和美司钠。

  西罗莫司最初将在第 5 天以 6 毫克的负荷剂量口服给药，然后每天 2 毫克；将调整剂量以维持 8 至 14 ng/mL 的谷水平（在全血中）直至第 60 天，此后为 5-8 ng/mL 直至第 90 天。在没有活动性 GvHD 的情况下，西罗莫司的剂量将逐渐减少从第 90 天开始。我们建议将西罗莫司的每日维持剂量根据经验减少至每天 0.5-1mg，同时使用三唑类抗真菌剂进行治疗。

  MMF 将根据当地政策以 1 克 TDS 的剂量给予 IV/O，从第 5 天开始，如果没有活动性 GvHD 的证据，则在第 35 天停止且不会逐渐减量。对于体重 <55 公斤的成人，MMF 应以 0.75 克 IV/PO TDS 的较低剂量给药。

  干预措施：

  • 药物：环磷酰胺
  • 药物：西罗莫司
  • 药物：吗替麦考酚酯

纳入标准：

• 适当匹配的无关捐赠者的可用性（9/10 或 10/10）

• 计划接收以下 RIC 协议之一：

  • 氟达拉滨-美法仑（氟达拉滨 120-180mg/m2 IV；美法仑 ≤ 150mg/m2 IV）
  • BEAM 或 LEAM（卡莫司汀 300mg/m2 IV 或洛莫司汀 200mg/m2 IV 与：依托泊苷 800 mg/m2 IV；阿糖胞苷 1600mg/m2 IV；美法仑 140mg/m2 IV）
  • Fludarabine-Busulphan（氟达拉滨 120-180mg/m2 IV；Busulphan ≤ 8mg/kg PO 或 6.4mg/kg IV）
• 计划将 PBSC 用于移植

• 计划用于以下血液系统恶性肿瘤之一的 allo-SCT：

  • CR 中的 AML（参加 COSI 试验的患者不符合本研究的条件）
  • ALL 处于 CR（参加 ALL-RIC 试验的患者不符合本研究的资格）
  • CMML <10% 爆炸
  • MDS <10% 原始细胞（参加 COSI 试验的患者不符合本研究的条件）
  • CR/PR 中的 NHL
  • CR/PR 中的 HL
  • CR/PR 中的 MM
  • CR/PR 中的 CLL
  • 第一或第二慢性期的 CML
  • 骨髓纤维化
• 年龄 16-70 岁
• 具有生殖潜能（即非绝经后或手术绝育）的女性和男性患者必须同意从开始治疗到移植后 12 个月使用适当、高效的避孕措施

排除标准：

• 使用任何移植操作方法（不包括未来 DLI 的存储）
• 使用阿仑单抗或任何 T 细胞耗竭方法，但协议定义的方法除外
• 已知对研究药物过敏或对兔子有过敏史
• 孕妇或哺乳期妇女
• 有生育能力的成年人不愿意在特定时期使用适当、高效的避孕措施
• 预期寿命 <8 周
• 活动性 HBV 或 HCV 感染

• 器官功能障碍定义为：

  • LVEF <45%
  • GFR <50ml/分钟
  • 胆红素 >50µmol/l
  • AST/ALT>3 x ULN
• 参与 COSI 或 ALL-RIC 试验
• 每种研究药物 SPC 中详述的研究药物（胸腺球蛋白、环磷酰胺、西罗莫司、环孢素和霉酚酸酯）治疗的禁忌症。
• 患者有任何其他全身性功能障碍（例如，胃肠道、肾、呼吸、心血管）或显着障碍，研究者认为这些障碍会危及患者参加试验的安全。

• 急性 II-IV 级和 III-IV 级 GvHD 的累积发生率 [时间范围：1 年]
  GVHD 评估评分将根据修改后的 Glucksberg 标准（由 MAGIC 修订）和美国国立卫生研究院 (NIH) 标准进行。无 GvHD
• 中度和重度慢性 GvHD 的累积发病率 [时间范围：1 年]
  GVHD 评估评分将根据修改后的 Glucksberg 标准（由 MAGIC 修订）和美国国立卫生研究院 (NIH) 标准进行。无 GvHD
• NRM 的累积发病率 [时间范围：1 年]
  非复发死亡率 (NRM) 定义为从第 0 天到非复发死亡日期的时间。因任何其他原因复发后死亡的患者将被视为竞争风险，而在试验结束时还活着的患者将在最后一次见面的日期进行审查。
• 总生存期 [时间范围：1 年]
  总生存期 (OS) 定义为从第 0 天到任何原因死亡的时间。在试验结束时还活着的患者将在他们最后一次见到的日期进行审查。
• 无进展生存期 [时间范围：1 年]
  无进展生存期 (PFS) 定义为从第 0 天到首次复发/进展或因任何原因死亡的时间。在试验结束时存活且无进展的患者将在他们最后一次见到的日期被审查。
• 无免疫抑制存活 [时间范围：1 年]
  无免疫抑制存活定义为从第 0 天到首次使用免疫抑制剂之日的时间。在试验结束时还活着且没有免疫抑制的患者将在他们最后一次见面的日期被审查
• 植入的累积发生率 [时间范围：1 年]
  植入的累积发生率定义为从第 0 天到植入日期的时间（中性粒细胞植入定义为连续 3 天中性粒细胞计数≥ 0.5×〖〖10〗^9/L 的第一个，并且血小板植入定义为第一个连续 3 天无支持血小板计数 ≥ 20×〖〖〖10〗^9/L 达到)。复发/进展或在复发、进展或植入之前死亡的患者将被视为前者的复发/进展日期和后者的死亡日期的竞争风险。试验结束时存活且无移植物的患者将在他们最后一次见到的日期进行审查。
• 完全供体嵌合的发生率 [时间范围：100 天]
  植入将通过谱系特异性嵌合测量进行评估。全血和 T 细胞区室（如果可能）中的谱系特异性嵌合体将根据当地程序进行评估，在移植后的前 12 个月内每隔 3 个月进行一次；在第 100 天，然后是第 6、9 和 12 个月。测试应在当地实验室进行。
• 需要住院的感染累积发生率 [时间范围：1 年]
  1年时通过血液检查和组织培养测量的需要住院的感染累积发生率
• 住院天数[时间范围：前12个月]
  住院天数总和
• 混合嵌合、持续疾病或复发的时间 [时间范围：前 12 个月]
  我们将记录移植后发生混合嵌合、持续性疾病或复发的时间（天数、移植后）
• EBV 相关 PTLD 的累积发生率 [时间范围：前 12 个月]
  通过血样测定，EBV PCR检测。
• 用于 EBV 再激活的利妥昔单抗剂量数 [时间范围：前 12 个月]
  每当有 EBV 重新激活时，我们将收集患者每次接受利妥昔单抗的剂量数
• 通过 FACT-BMT 问卷测量的 QoL [时间范围：基线、6 个月和 12 个月]
  在基线、6 个月和 12 个月时通过 FACT-BMT 问卷测量 QoL。 FACT-BMT 问卷使用 0-4 级单位，分数越高意味着结果越好。
• 膀胱炎' target='_blank'>出血性膀胱炎患者的累积发病率 [时间框架：1 年]
  1年血尿标本测得膀胱炎' target='_blank'>出血性膀胱炎患者累计发生率
• CMV 病毒血症和 CMV 终末器官疾病的累积发病率 [时间范围：1 年]
  1 年时通过血样测量的 CMV 病毒血症和 CMV 终末器官疾病的累积发生率
• 安全性定义为根据美国国家癌症研究所不良事件通用术语标准 (NCI CTCAE) V4.0 报告的≥ 3 级毒性的发生率 [时间范围：从方案定义的治疗开始之日起至给药后 28 天最后一剂 IMP。 ]
  .安全性定义为根据美国国家癌症研究所不良事件通用术语标准 (NCI CTCAE) v4.0 报告的≥ 3 级毒性的发生率。从方案定义的治疗开始之日起至最后一剂 IMP 给药后 28 天，将记录和报告所有 AE 的详细信息。严重 AE 将从同意之日起报告。
• 耐受性定义为能够按计划完成治疗的患者人数 [时间范围：前 12 个月]
  耐受性定义为能够按计划完成治疗的患者人数（不包括任何因毒性而停止治疗的患者）
• 用于混合嵌合、持续性疾病或复发的供体淋巴细胞输注 (DLI) 剂量 [时间范围：前 12 个月]
  我们将在混合嵌合、持续性疾病或复发需要时收集 DLI 的剂量（CD3 细胞/公斤）

这是一项前瞻性、II 期、适应性、多中心、随机临床试验，针对接受降低强度条件 (RIC) 无关供体异基因干细胞移植 (allo-SCT) 的患者。该试验将比较移植后环磷酰胺 (PTCy) + 钙调神经磷酸酶抑制剂 (CNI) (PTCy-CNI) 或 PTCy + 西罗莫司的新型移植物抗宿主病 (GvHD) 预防方案与当前的护理标准，包括使用胸腺球蛋白清除 T 细胞。患者将根据其随机中心、疾病风险评分（低/中或高/非常高）和人类白细胞抗原 (HLA) 匹配（10/10 或 9/10）在随机化时最小化。有资格参加试验的患者将按 1:1:1 的比例随机接受实验治疗组或对照组之一。

主要目的是比较接受 GvHD 预防方案 PTCy-CNI、PTCy-Sirolimus 或 T 细胞耗竭与胸腺球蛋白治疗的患者的无 GvHD、无复发生存率 (GRFS)。

次要目标是评估急性 GvHD (aGvHD) 的累积发生率、中重度慢性 GvHD (cGvHD) 的累积发生率、非复发死亡率 (NRM) 的累积发生率、总生存率 (OS)、无进展生存率（PFS）、无免疫抑制生存率、移植累积发生率、完全供体嵌合发生率、需要住院的感染累积发生率、住院天数、供体淋巴细胞输注（DLI）的时间和剂量，爱泼斯坦-巴尔病毒 (EBV) 相关的移植后淋巴组织增生性疾病 (PTLD) 的累积发病率，用于 EBV 再激活的利妥昔单抗给药剂量数，生活质量 (QoL)，膀胱炎' target='_blank'>出血性膀胱炎的累积发病率，累积发病率巨细胞病毒 (CMV) 病毒血症和 CMV 终末器官疾病以及安全性和耐受性。

科学研究将解决以下问题：GvHD 的血浆生物标志物如何预测移植 T 细胞耗尽方法后的 GvHD 和非复发死亡率，以及 T 细胞耗尽的不同方法如何影响免疫功能和重建。

结果措施

主要结果测量：

• 1 年无 GvHD、无复发生存率

次要结果测量：

• 1 年内急性 II-IV 级和 III-IV 级 GvHD 的累积发生率
• 1 年中重度慢性 GvHD 的累积发生率
• 1 年 NRM 的累积发生率
• 1年总生存期
• 1 年无进展生存期
• 1 年无免疫抑制存活率
• 1 年种植的累积发生率
• 100天完全供体嵌合的发生率
• 1年时需要住院的感染累积发生率
• 前 12 个月的住院天数
• DLI 用于混合嵌合、持续性疾病或复发的时间和剂量
• EBV 相关 PTLD 的累积发生率
• 前 12 个月内用于 EBV 再激活的利妥昔单抗剂量数
• 在基线、6 个月和 12 个月时通过 FACT-BMT 问卷测量的 QoL
• 膀胱炎' target='_blank'>出血性膀胱炎患者1年累积发生率
• 1 年 CMV 病毒血症和 CMV 终末器官疾病的累积发生率
• 安全性定义为根据美国国家癌症研究所不良事件通用术语标准 (NCI CTCAE) v4.0 报告的≥3 级毒性的发生率
• 耐受性定义为能够按计划完成治疗的患者数量

探索性结果措施：

科学研究将解决以下问题：

1. GvHD 的血浆生物标志物能否预测 GvHD 和 T 细胞耗尽移植方法后的非复发死亡率？
2. 与基于 ATG 的 T 细胞耗竭相比，PTCy 方法是否增加了 T 细胞受体库的多样性（通过 TCR DNA 测序测量）？
3. 不同的 T 细胞消耗方法对供体 Treg 重建有何影响？
4. T 细胞消耗的不同方法如何通过测量最近的胸腺移出者评估胸腺功能？
5. TCD 的 PTCy 方法是否与更好地保存病毒特异性免疫有关（通过四聚体或离体功能性免疫反应测量）？

患者群体

被认为适合患有以下血液系统恶性肿瘤的同种异体 SCT 的成年人将被招募到本试验中：

• 急性髓系白血病 (AML)
• 白血病' target='_blank'>急性淋巴细胞白血病 (ALL)
• 白血病' target='_blank'>慢性粒单核细胞白血病 (CMML)
• 骨髓增生异常综合征 (MDS)
• 非淋巴瘤' target='_blank'>霍奇金淋巴瘤 (NHL)
• 淋巴瘤' target='_blank'>霍奇金淋巴瘤（HL）
• 骨髓瘤' target='_blank'>多发性骨髓瘤 (MM)
• 白血病' target='_blank'>慢性淋巴细胞白血病 (CLL)
• 白血病' target='_blank'>慢性粒细胞白血病 (CML)
• 骨髓纤维化

样本量：

多达 400 名患者将被随机分配到 IMPACT 中心的 MoTD 试验中。

试用期：

将在 48 个月内招募患者。患者将被随访至少 1 年。

交通运输部试验办公室联系方式：

MoTD 试验办公室，临床血液学中心，伊丽莎白女王医院，埃德巴斯顿，伯明翰，B15 2TH 电话：0121 371 7858 电子邮件：MoTD@trials.bham.ac.uk

• 药物：胸腺球蛋白
  GVHD预防
  其他名称：ATG
• 药物：环磷酰胺
  用于 GVHD 预防的移植后环磷酰胺策略
• 药物：环孢素
  免疫抑制剂
• 药物：西罗莫司
  免疫抑制剂
• 药物：吗替麦考酚酯
  免疫抑制剂
  其他名称：MMF

• 主动比较器：控制臂胸腺球蛋白 + 环孢菌素 + MMF

  胸腺球蛋白以 2.5 mg/kg/天的静脉输注形式在 2 天内（第 -2 天和 -1 天；总剂量 5 mg/kg）通过中心管线通过 0.2 微米在线过滤器给药。每剂将在 6-8 小时内输注。不会给予任何测试剂量。胸腺球蛋白前30分钟，患者应接受甲泼尼龙1mg/kg静脉注射，扑热息痛PO1g和氯苯那敏10mg静脉注射。应仔细监测患者并根据当地政策接受任何与输液相关或过敏反应的适当治疗。

  患者将根据当地政策接受 IV/PO 环孢素，从第 -1 天开始，维持 100-200 µg/L 的谷水平直到第 90 天，然后在没有任何活动性 GvHD 的情况下逐渐减量。

  MMF 将根据当地政策以 1 克 TDS 的剂量给予静脉/口服，从第 -1 天开始，如果没有活动性 GvHD 的证据，则在第 35 天停止且不会逐渐减量。对于体重 <55 公斤的成人，MMF 应以 0.75 克 IV/PO TDS 的较低剂量给药。

  干预措施：

  • 药物：胸腺球蛋白
  • 药物：环孢素
  • 药物：吗替麦考酚酯
• 实验：实验组（PTCy + 环孢菌素 + MMF）

  根据当地政策，环磷酰胺在 2 天（第 3 天和第 4 天；总剂量 100 mg/kg）内静脉输注 50 毫克/公斤/天，同时静脉注射水合和美司钠。

  患者将根据当地政策接受 IV/PO 环孢素，从第 5 天开始，维持 100-200 µg/L 的谷水平直到第 90 天，然后在没有活动性 GvHD 的情况下逐渐减量。

  MMF 将根据当地政策以 1 克 TDS 的剂量给予 IV/PO，从第 5 天开始，如果没有活动性 GvHD 的证据，则在第 35 天停止且不会逐渐减量。对于体重 <55 公斤的成人，MMF 应以 0.75 克 IV/PO TDS 的较低剂量给药。

  干预措施：

  • 药物：环磷酰胺
  • 药物：环孢素
  • 药物：吗替麦考酚酯
• 实验：实验组（PTCy + 西罗莫司 + MMF）

  根据当地政策，环磷酰胺在 2 天（第 3 天和第 4 天；总剂量 100 mg/kg）内静脉输注 50 毫克/公斤/天，同时静脉注射水合和美司钠。

  西罗莫司最初将在第 5 天以 6 毫克的负荷剂量口服给药，然后每天 2 毫克；将调整剂量以维持 8 至 14 ng/mL 的谷水平（在全血中）直至第 60 天，此后为 5-8 ng/mL 直至第 90 天。在没有活动性 GvHD 的情况下，西罗莫司的剂量将逐渐减少从第 90 天开始。我们建议将西罗莫司的每日维持剂量根据经验减少至每天 0.5-1mg，同时使用三唑类抗真菌剂进行治疗。

  MMF 将根据当地政策以 1 克 TDS 的剂量给予 IV/O，从第 5 天开始，如果没有活动性 GvHD 的证据，则在第 35 天停止且不会逐渐减量。对于体重 <55 公斤的成人，MMF 应以 0.75 克 IV/PO TDS 的较低剂量给药。

  干预措施：

  • 药物：环磷酰胺
  • 药物：西罗莫司
  • 药物：吗替麦考酚酯

纳入标准：

• 适当匹配的无关捐赠者的可用性（9/10 或 10/10）

• 计划接收以下 RIC 协议之一：

  • 氟达拉滨' target='_blank'>氟达拉滨-美法仑（氟达拉滨' target='_blank'>氟达拉滨 120-180mg/m2 IV；美法仑 ≤ 150mg/m2 IV）
  • BEAM 或 LEAM（卡莫司汀 300mg/m2 IV 或洛莫司汀 200mg/m2 IV 与：依托泊苷 800 mg/m2 IV；阿糖胞苷 1600mg/m2 IV；美法仑 140mg/m2 IV）
  • Fludarabine-Busulphan（氟达拉滨' target='_blank'>氟达拉滨 120-180mg/m2 IV；Busulphan ≤ 8mg/kg PO 或 6.4mg/kg IV）
• 计划将 PBSC 用于移植

• 计划用于以下血液系统恶性肿瘤之一的 allo-SCT：

  • CR 中的 AML（参加 COSI 试验的患者不符合本研究的条件）
  • ALL 处于 CR（参加 ALL-RIC 试验的患者不符合本研究的资格）
  • CMML <10% 爆炸
  • MDS <10% 原始细胞（参加 COSI 试验的患者不符合本研究的条件）
  • CR/PR 中的 NHL
  • CR/PR 中的 HL
  • CR/PR 中的 MM
  • CR/PR 中的 CLL
  • 第一或第二慢性期的 CML
  • 骨髓纤维化
• 年龄 16-70 岁
• 具有生殖潜能（即非绝经后或手术绝育）的女性和男性患者必须同意从开始治疗到移植后 12 个月使用适当、高效的避孕措施

排除标准：

• 使用任何移植操作方法（不包括未来 DLI 的存储）
• 使用阿仑单抗或任何 T 细胞耗竭方法，但协议定义的方法除外
• 已知对研究药物过敏或对兔子有过敏史
• 孕妇或哺乳期妇女
• 有生育能力的成年人不愿意在特定时期使用适当、高效的避孕措施
• 预期寿命 <8 周
• 活动性 HBV 或 HCV 感染

• 器官功能障碍定义为：

  • LVEF <45%
  • GFR <50ml/分钟
  • 胆红素 >50µmol/l
  • AST/ALT>3 x ULN
• 参与 COSI 或 ALL-RIC 试验
• 每种研究药物 SPC 中详述的研究药物（胸腺球蛋白、环磷酰胺、西罗莫司、环孢素和霉酚酸酯）治疗的禁忌症。
• 患者有任何其他全身性功能障碍（例如，胃肠道、肾、呼吸、心血管）或显着障碍，研究者认为这些障碍会危及患者参加试验的安全。