• 最大耐受剂量 (MTD) - 阶段 1b（第一部分和第二部分）[时间范围：第一次给药后最多 42 天]
  从每个部分安全给药的最高剂量。
• 推荐的第 2 阶段剂量 (RP2D) - 第 1b 阶段（第二部分）[时间范围：从第一剂到第 1 周期结束（每个周期为 28 天）]
  为安全性和耐受性选择的剂量以进展到研究的第 2 阶段，即剂量扩展阶段。
• 安全性和耐受性、不良事件 (AE) 的发生率 - 1b 期 [时间范围：从知情同意书 (ICF) 签名到最后一剂研究药物后 28 天]
  AE 的类型、频率、严重性和严重性（使用 NCI CTCAE）、AE 与研究治疗的关系、临床实验室评估。 AE 是在研究过程中可能在参与者身上出现或恶化的任何有害、意外或不利的医疗事件。它可能是新的并发疾病、恶化的伴随疾病、受伤或参与者健康的任何伴随损害，包括实验室测试值，无论病因如何。任何恶化（即，预先存在状况的频率或强度的任何临床上显着的不利变化）都应被视为 AE。
• CR/CRh 比率 - 第 2 阶段 [时间范围：最多约 12 个月]
  定义为达到完全缓解 (CR) 或完全缓解并部分血液学恢复 (CRh) 的比率。

• CR/CRh 比率 - 阶段 1b [时间范围：最多约 12 个月]
  定义为达到 CR 或 CRh 的比率。
• 总体反应率 (ORR) - 阶段 1b 和阶段 2 [时间范围：最多约 12 个月]
  根据欧洲白血病网络 (ELN) AML 反应标准，定义为反应率，包括 CR、不完全血液恢复的 CR (CRi)、形态学无白血病状态 (MLFS) 和部分缓解 (PR)。
• 安全性和耐受性、不良事件 (AE) 的发生率 - 第 2 阶段 [时间范围：从 ICF 签名到最后一剂研究药物后 28 天]
  AE 的类型、频率、严重性和严重性（使用 NCI CTCAE）、AE 与研究治疗的关系、临床实验室评估。 AE 是在研究过程中可能在参与者身上出现或恶化的任何有害、意外或不利的医疗事件。它可能是新的并发疾病、恶化的伴随疾病、受伤或参与者健康的任何伴随损害，包括实验室测试值，无论病因如何。任何恶化（即，预先存在状况的频率或强度的任何临床上显着的不利变化）都应被视为 AE。
• 达到 CR/CRh 的时间 - 第 2 阶段 [时间范围：最多约 12 个月]
  从第一次给药到第一次反应的时间 (CR/CRh)。
• 响应时间 (CR/CRi/PR/MLFS) - 第 2 阶段 [时间范围：最多约 12 个月]
  从首次给药到首次反应的时间 (CR/CRi/PR/MLFS)。
• 响应持续时间 (CR/CRh)- 第 2 阶段 [时间范围：最多约 24 个月]
  从首次反应 (CR/CRh) 到首次复发或死亡的时间，以先发生者为准。
• 响应持续时间 (CR/CRi/PR/MLFS)-第 2 阶段 [时间范围：最多约 24 个月]
  从首次反应 (CR/CRi/PR/MFLS) 到首次复发、疾病进展或因任何原因死亡的时间，以先发生者为准。
• 无事件生存 (EFS) - 第 2 阶段 [时间范围：最多约 24 个月]
  从第一次给药到首次确认复发、疾病进展、治疗失败或任何原因死亡的时间，以先发生者为准。
• 总体生存期 (OS) - 第 2 阶段 [时间范围：最多约 24 个月]
  从第一剂到因任何原因死亡的时间。
• 一年生存率 - 第 2 阶段 [时间范围：最多约 12 个月]
  定义为第一剂后 1 年的生存概率。
• MRD 响应率 - 阶段 1b 和阶段 2 [时间范围：最多约 12 个月]
  疾病负担至少减少一个对数或 MRD 阴性 (10^3)​​ 测试结果的比率。
• MRD 转换率 - 阶段 1b 和阶段 2 [时间范围：最多约 12 个月]
  在治疗的任何时间达到 MRD 阴性 (10^3)​​ 的比率。
• MRD 响应的持续时间 - 阶段 1b 和阶段 2 [时间范围：最多约 12 个月]
  MRD 连续骨髓穿刺评估 MRD 反应的持久性。

该研究的 1b 期剂量探索部分是确定 CC-486（Onureg，口服阿扎胞苷）与 venetoclax 联用最初在复发和/或难治性 (R/R) AML 参与者中的安全性、耐受性和初步疗效≥ 18 岁，不符合接受进一步强化治疗的条件（第 1b 阶段，第 I 部分）；然后在新诊断的 AML 参与者中，年龄 ≥ 75 岁，或年龄≥ 18 至 74 岁且患有无法使用强化诱导化疗或造血干细胞移植 (HSCT) 的合并症（阶段 1b，第二部分）。

1b 期的主要目标是通过评估 CC-486 与 venetoclax 组合的安全性和耐受性来确定最大耐受剂量（MTD）和/或推荐的第 2 期剂量（RP2D）。关键的次要目标是评估初步疗效。可以探索多达 4 个剂量水平的 CC-486 与 venetoclax。

一旦在 R/R AML 人群中建立 MTD，则将在新诊断的 AML 人群中评估该 MTD 的安全性和耐受性。当在新诊断的 AML 人群中确定 MTD/RP2D 时，研究的第 2 阶段剂量扩展部分将开放招募。

第 2 阶段的主要目标是评估 CC-486 和 venetoclax 的 RP2D 在 ≥ 75 岁符合条件的新诊断 AML 参与者中的疗效；或 ≥ 18 至 74 岁且存在无法使用强化诱导化疗或造血干细胞移植的合并症。关键的次要目标包括评估该 CC-486 和 venetoclax 组合在一线环境中的安全性、总体反应率、反应时间、反应持续时间、无事件生存率等。

本研究旨在开发 CC-486（口服阿扎胞苷）作为联合疗法的骨干，以治疗一线环境中的 AML 患者。

• 药物：CC-486
  CC-486（口服阿扎西汀）200 毫克或 300 毫克将在 28 天的周期中每天口服（PO）一次（QD），持续 14（或 21）天。
  其他名称：ONUREG®，口服阿扎胞苷
• 药物：维奈托克
  Venetoclax 400 mg 在每 28 天周期的第 1 至 28 天口服 QD 给药。周期 1 出现短暂的剂量增加，第 1 天 100 毫克，第 2 天 200 毫克，第 3 天及以后的 400 毫克。
  其他名称：VENCLEXTA®、VENCLYXTO®

纳入标准：

- 参与者必须满足以下标准才能参加研究：

1. 参与者在签署知情同意书 (ICF) 时年满 18 岁。

2. 根据更新的 2016 年世界卫生组织 (WHO) 分类对 AML 的以下定义进行确认

   阶段 1b，第一部分：

   • 复发和/或难治性 AML 参与者 ≥ 18 岁，不符合接受进一步强化治疗的条件，并且：

     • 在至少 2 个周期的强化化疗（即蒽环类加阿糖胞苷）或至少 1 个周期的基于大剂量阿糖胞苷的诱导后，至少 5% 的骨髓原始细胞未能达到缓解；或至少 2 个周期的低强度治疗（2 个周期的相同方案或 1 个周期的 2 个不同方案）；或者
     • 在先前从强化或低强度治疗中获得缓解后，BM 原始细胞复发 ≥ 5%。第二次复发的参与者也有资格。

   阶段 1b，第二部分和阶段 2：

   • 新诊断的、组织学证实的新发 AML，包括继发性 AML 至既往骨髓增生异常疾病或 CMML，或治疗相关的 AML 参与者 ≥ 75 岁，或≥ 18 至 74 岁且合并症排除使用以下定义的强化诱导化疗：

     • ≥ 18 至 74 岁，有以下任何一种合并症：

       o 东部肿瘤合作组 (ECOG) 表现状态为 2 或 3

       o 需要治疗的心力衰竭' target='_blank'>充血性心力衰竭 (CHF) 的心脏病史或射血分数 ≤ 50%，或慢性稳定型心绞痛

       o 研究人员判断为与强化化疗不相容的任何其他合并症必须在筛选期间和研究登记前由发起人审查

   • 新诊断 AML 的中危或低危细胞遗传学状态
3. ECOG 体能状态为 0、1 或 2。如果参与者年龄在 18 至 74 岁之间并患有合并症，则允许 ECOG 3（纳入标准编号 #2）

4. 参与者必须具有以下基线实验室值：

   • 白细胞 (WBC) 计数≤ 25 x 109/L。允许使用羟基脲、白细胞去除术或固定剂量的ara-C（例如100 至500 毫克IV）来满足该标准。

   注意：羟基脲在开始治疗前 24 小时内允许使用，并且仅在第 1 周期内限制使用以进行细胞减少（以控制高白细胞计数）。

   • 正常范围内的钾和镁或可通过补充剂纠正
   • 尿酸 ≤ 7.5 mg/dL (446 μmol/L)。允许预先和/或同时使用降尿酸药物（例如别嘌呤醇、拉布立酶）进行治疗。有基线葡萄糖 6-磷酸脱氢酶 (G6PD) 缺乏症的参与者禁用拉布立酶。
   • 国际标准化比值 (INR) < 1.5 x 正常上限 (ULN) 和活化部分凝血活酶时间 (aPTT) < 1.5 x ULN

5. 足够的器官功能定义为：

   • 肾功能：肌酐清除率 ≥ 30 mL/min，通过 Cockcroft-Gault 公式计算或通过 24 小时尿液收集测量
   • 肝功能：天冬氨酸转氨酶 (AST)、丙氨酸转氨酶 (ALT) ≤ 3.0 x ULN，胆红素 ≤ 1.5 x ULN，除非由于吉尔伯特综合征或白血病器官受累。 < 75 岁的参与者的胆红素可能≤ 3.0 x ULN
6. 同意连续骨髓穿刺/活检

7. 育龄女性 (FCBP) 是指女性：1) 在某个时间点达到初潮，2) 未进行子宫切除术或双侧卵巢切除术，或 3) 未自然绝经（癌症治疗后的闭经不排除生育）潜在）至少连续 24 个月（即，在之前连续 24 个月内的任何时间都曾有过月经）并且必须：

   • 在开始研究治疗之前，经研究人员证实，两次妊娠试验呈阴性。她必须同意在研究过程中和研究治疗结束后进行持续的妊娠试验。即使参与者真正戒除异性恋接触，这也适用。

   • 在开始研究产品前 28 天，承诺真正戒断*与异性性接触（必须每月审查并记录来源）或同意使用并能够不间断地遵守高效避孕措施研究治疗（包括剂量中断），并在最后一剂 CC-486 后 6 个月，或在最后一剂 venetoclax 后至少 1 个月，如果当地法规要求，以较晚或较长者为准。

8. 男性参与者必须实行真正的禁欲（必须每月审查一次）或同意在参与研究期间与怀孕女性或有生育潜力的女性发生性接触时、在剂量中断期间以及至少 3 个月内使用安全套在最后一剂 CC-486 后，或在最后一剂 venetoclax 后至少 1 个月，以较晚或当地法规要求的时间为准，即使他已成功接受输精管切除术。
9. 在进行任何与研究相关的评估/程序之前，参与者必须理解并自愿签署 ICF。
10. 参与者愿意并能够遵守研究访问时间表和其他协议要求。

排除标准：

• 以下任何一项的存在将被排除在参加者之外：

  1. 根据形态学、免疫表型、分子检测或核型，参与者被怀疑或证实患有急性早幼粒细胞白血病 (APML) (FAB M3)
  2. 参与者是 BCR-ABL1 t(9;22)(q34;q11) 阳性。
  3. 有骨髓纤维化病史的参与者
  4. 参与者在研究治疗开始前<28 天接受了全身抗癌治疗或放疗。请注意，在开始研究治疗之前允许使用羟基脲以控制白细胞增多。
  5. 参与者在研究治疗开始前接受了 < 28 天或 5 个半衰期的研究药物，以较长者为准
  6. 参与者先前已接受 MDS/CMML 的 HMA 治疗，然后在停止 HMA 治疗的 4 个月内发展为 AML
  7. 参与者在研究治疗开始前 90 天内接受过 HSCT，或在筛选时接受 HSCT 后的免疫抑制治疗，或患有移植物抗宿主病 (GVHD)。允许在 HSCT 后使用稳定剂量的口服类固醇或局部类固醇用于正在进行的皮肤 GVHD。
  8. 参与者在之前的治疗中具有持续的、临床上显着的非血液学毒性，但尚未恢复到 < 2 级
  9. 参与者患有或怀疑患有中枢神经系统 (CNS) 白血病。只有在筛查过程中怀疑白血病累及 CNS 时才需要评估脑脊液。

  10. 参与者有活跃的、不受控制的全身性真菌、细菌或病毒感染（定义为与感染相关的持续体征/症状，尽管采用了适当的抗生素、抗病毒治疗和/或其他治疗，但没有改善）。参与者应至少 72 小时不发热。

      • 在先前感染 SARS-CoV-2 的情况下，症状必须完全消失，并且根据研究者与医学监察员协商的评估，没有后遗症会使患者接受研究性治疗的风险更高。

  11. 参与者有直接危及生命的严重白血病并发症，例如无法控制的出血、缺氧或休克的肺炎和/或弥散性血管内凝血

  12. 参与者既往有恶性肿瘤病史，除非参与者在研究治疗开始前已无疾病 ≥ 1 年。但是，允许具有以下历史/并发条件的参与者：

      • 基底细胞癌' target='_blank'>皮肤基底细胞癌或鳞状细胞癌

      • 原位癌，即宫颈癌、乳腺癌、膀胱癌
  13. 前列腺癌的偶然组织学发现（使用肿瘤、淋巴结、转移临床分期系统的 T1a 或 T1b） 参与者已知血清阳性或活动性感染人类免疫缺陷病毒 (HIV)，或活动性感染乙型肝炎病毒 (HBV) 或丙型肝炎病毒(HCV)
  14. 已知参与者患有吞咽困难、短肠综合征、胃轻瘫或其他限制口服药物摄入或胃肠道吸收的病症

  15. 参与者患有不受控制的高血压（收缩压 [BP] > 180 mmHg 或舒张压 > 100 mmHg）或在治疗前至少 1 个月不稳定 16. 在签署 ICF 前的前 6 个月内有严重的活动性心脏病， 包括：

      • 纽约心脏协会 (NYHA) III 级或 IV 级心力衰竭' target='_blank'>充血性心力衰竭
      • 不稳定型心绞痛或需要手术或医疗干预的心绞痛
      • 明显的心律失常；和/或
      • 心肌梗塞

  17. 参与者是怀孕或哺乳期女性 18. 参与者已知或怀疑对指定的研究治疗的任何成分过敏 19. 参与者有任何严重的医疗状况、实验室异常或精神疾病会阻止参与者参与研究

  • 在先前感染 SARS-CoV-2 的情况下，症状必须完全消失，并且根据研究者与医学监察员协商的评估，没有后遗症会使参与者接受研究治疗的风险更高。

• 可以重新筛选因 SARS-CoV-2 感染而被排除在外的参与者。

• 此外，目前正在参与 2019 年冠状病毒病 (COVID-19) 的另一项介入性试验的参与者可能不会参与该临床试验，直到达到特定方案的清除期。

  20. 参与者有任何条件，包括实验室异常的存在，如果他/她要参加研究，这会使参与者处于不可接受的风险中 21. 参与者有任何会混淆解释研究数据的能力的条件 22. 收到强CYP3A 抑制剂、中度 CYP3A 抑制剂、强 CYP3A 诱导剂、中度 CYP3A 诱导剂在研究治疗开始前 7 天内。

  23. 在开始研究治疗前 30 天内接受过减毒活疫苗和 COVID-19 活疫苗。

  24. 在第一剂 venetoclax 前 3 天内食用葡萄柚产品、塞维利亚橙子或杨桃。

• 最大耐受剂量 (MTD) - 阶段 1b（第一部分和第二部分）[时间范围：第一次给药后最多 42 天]
  从每个部分安全给药的最高剂量。
• 推荐的第 2 阶段剂量 (RP2D) - 第 1b 阶段（第二部分）[时间范围：从第一剂到第 1 周期结束（每个周期为 28 天）]
  为安全性和耐受性选择的剂量以进展到研究的第 2 阶段，即剂量扩展阶段。
• 安全性和耐受性、不良事件 (AE) 的发生率 - 1b 期 [时间范围：从知情同意书 (ICF) 签名到最后一剂研究药物后 28 天]
  AE 的类型、频率、严重性和严重性（使用 NCI CTCAE）、AE 与研究治疗的关系、临床实验室评估。 AE 是在研究过程中可能在参与者身上出现或恶化的任何有害、意外或不利的医疗事件。它可能是新的并发疾病、恶化的伴随疾病、受伤或参与者健康的任何伴随损害，包括实验室测试值，无论病因如何。任何恶化（即，预先存在状况的频率或强度的任何临床上显着的不利变化）都应被视为 AE。
• CR/CRh 比率 - 第 2 阶段 [时间范围：最多约 12 个月]
  定义为达到完全缓解 (CR) 或完全缓解并部分血液学恢复 (CRh) 的比率。

• CR/CRh 比率 - 阶段 1b [时间范围：最多约 12 个月]
  定义为达到 CR 或 CRh 的比率。
• 总体反应率 (ORR) - 阶段 1b 和阶段 2 [时间范围：最多约 12 个月]
  根据欧洲白血病网络 (ELN) AML 反应标准，定义为反应率，包括 CR、不完全血液恢复的 CR (CRi)、形态学无白血病状态 (MLFS) 和部分缓解 (PR)。
• 安全性和耐受性、不良事件 (AE) 的发生率 - 第 2 阶段 [时间范围：从 ICF 签名到最后一剂研究药物后 28 天]
  AE 的类型、频率、严重性和严重性（使用 NCI CTCAE）、AE 与研究治疗的关系、临床实验室评估。 AE 是在研究过程中可能在参与者身上出现或恶化的任何有害、意外或不利的医疗事件。它可能是新的并发疾病、恶化的伴随疾病、受伤或参与者健康的任何伴随损害，包括实验室测试值，无论病因如何。任何恶化（即，预先存在状况的频率或强度的任何临床上显着的不利变化）都应被视为 AE。
• 达到 CR/CRh 的时间 - 第 2 阶段 [时间范围：最多约 12 个月]
  从第一次给药到第一次反应的时间 (CR/CRh)。
• 响应时间 (CR/CRi/PR/MLFS) - 第 2 阶段 [时间范围：最多约 12 个月]
  从首次给药到首次反应的时间 (CR/CRi/PR/MLFS)。
• 响应持续时间 (CR/CRh)- 第 2 阶段 [时间范围：最多约 24 个月]
  从首次反应 (CR/CRh) 到首次复发或死亡的时间，以先发生者为准。
• 响应持续时间 (CR/CRi/PR/MLFS)-第 2 阶段 [时间范围：最多约 24 个月]
  从首次反应 (CR/CRi/PR/MFLS) 到首次复发、疾病进展或因任何原因死亡的时间，以先发生者为准。
• 无事件生存 (EFS) - 第 2 阶段 [时间范围：最多约 24 个月]
  从第一次给药到首次确认复发、疾病进展、治疗失败或任何原因死亡的时间，以先发生者为准。
• 总体生存期 (OS) - 第 2 阶段 [时间范围：最多约 24 个月]
  从第一剂到因任何原因死亡的时间。
• 一年生存率 - 第 2 阶段 [时间范围：最多约 12 个月]
  定义为第一剂后 1 年的生存概率。
• MRD 响应率 - 阶段 1b 和阶段 2 [时间范围：最多约 12 个月]
  疾病负担至少减少一个对数或 MRD 阴性 (10^3)​​ 测试结果的比率。
• MRD 转换率 - 阶段 1b 和阶段 2 [时间范围：最多约 12 个月]
  在治疗的任何时间达到 MRD 阴性 (10^3)​​ 的比率。
• MRD 响应的持续时间 - 阶段 1b 和阶段 2 [时间范围：最多约 12 个月]
  MRD 连续骨髓穿刺评估 MRD 反应的持久性。

该研究的 1b 期剂量探索部分是确定 CC-486（Onureg，口服阿扎胞苷）与 venetoclax 联用最初在复发和/或难治性 (R/R) AML 参与者中的安全性、耐受性和初步疗效≥ 18 岁，不符合接受进一步强化治疗的条件（第 1b 阶段，第 I 部分）；然后在新诊断的 AML 参与者中，年龄 ≥ 75 岁，或年龄≥ 18 至 74 岁且患有无法使用强化诱导化疗或造血干细胞移植 (HSCT) 的合并症（阶段 1b，第二部分）。

1b 期的主要目标是通过评估 CC-486 与 venetoclax 组合的安全性和耐受性来确定最大耐受剂量（MTD）和/或推荐的第 2 期剂量（RP2D）。关键的次要目标是评估初步疗效。可以探索多达 4 个剂量水平的 CC-486 与 venetoclax。

一旦在 R/R AML 人群中建立 MTD，则将在新诊断的 AML 人群中评估该 MTD 的安全性和耐受性。当在新诊断的 AML 人群中确定 MTD/RP2D 时，研究的第 2 阶段剂量扩展部分将开放招募。

第 2 阶段的主要目标是评估 CC-486 和 venetoclax 的 RP2D 在 ≥ 75 岁符合条件的新诊断 AML 参与者中的疗效；或 ≥ 18 至 74 岁且存在无法使用强化诱导化疗或造血干细胞移植的合并症。关键的次要目标包括评估该 CC-486 和 venetoclax 组合在一线环境中的安全性、总体反应率、反应时间、反应持续时间、无事件生存率等。

本研究旨在开发 CC-486（口服阿扎胞苷）作为联合疗法的骨干，以治疗一线环境中的 AML 患者。

• 药物：CC-486
  CC-486（口服阿扎西汀）200 毫克或 300 毫克将在 28 天的周期中每天口服（PO）一次（QD），持续 14（或 21）天。
  其他名称：ONUREG®，口服阿扎胞苷
• 药物：维奈托克
  Venetoclax 400 mg 在每 28 天周期的第 1 至 28 天口服 QD 给药。周期 1 出现短暂的剂量增加，第 1 天 100 毫克，第 2 天 200 毫克，第 3 天及以后的 400 毫克。
  其他名称：VENCLEXTA®、VENCLYXTO®

纳入标准：

- 参与者必须满足以下标准才能参加研究：

1. 参与者在签署知情同意书 (ICF) 时年满 18 岁。

2. 根据更新的 2016 年世界卫生组织 (WHO) 分类对 AML 的以下定义进行确认

   阶段 1b，第一部分：

   • 复发和/或难治性 AML 参与者 ≥ 18 岁，不符合接受进一步强化治疗的条件，并且：

     • 在至少 2 个周期的强化化疗（即蒽环类加阿糖胞苷）或至少 1 个周期的基于大剂量阿糖胞苷的诱导后，至少 5% 的骨髓原始细胞未能达到缓解；或至少 2 个周期的低强度治疗（2 个周期的相同方案或 1 个周期的 2 个不同方案）；或者
     • 在先前从强化或低强度治疗中获得缓解后，BM 原始细胞复发 ≥ 5%。第二次复发的参与者也有资格。

   阶段 1b，第二部分和阶段 2：

   • 新诊断的、组织学证实的新发 AML，包括继发性 AML 至既往骨髓增生异常疾病或 CMML，或治疗相关的 AML 参与者 ≥ 75 岁，或≥ 18 至 74 岁且合并症排除使用以下定义的强化诱导化疗：

     • ≥ 18 至 74 岁，有以下任何一种合并症：

       o 东部肿瘤合作组 (ECOG) 表现状态为 2 或 3

       o 需要治疗的心力衰竭' target='_blank'>充血性心力衰竭 (CHF) 的心脏病史或射血分数 ≤ 50%，或慢性稳定型心绞痛

       o 研究人员判断为与强化化疗不相容的任何其他合并症必须在筛选期间和研究登记前由发起人审查

   • 新诊断 AML 的中危或低危细胞遗传学状态
3. ECOG 体能状态为 0、1 或 2。如果参与者年龄在 18 至 74 岁之间并患有合并症，则允许 ECOG 3（纳入标准编号 #2）

4. 参与者必须具有以下基线实验室值：

   • 白细胞 (WBC) 计数≤ 25 x 109/L。允许使用羟基脲、白细胞去除术或固定剂量的ara-C（例如100 至500 毫克IV）来满足该标准。

   注意：羟基脲在开始治疗前 24 小时内允许使用，并且仅在第 1 周期内限制使用以进行细胞减少（以控制高白细胞计数）。

   • 正常范围内的钾和镁或可通过补充剂纠正
   • 尿酸 ≤ 7.5 mg/dL (446 μmol/L)。允许预先和/或同时使用降尿酸药物（例如别嘌呤醇、拉布立酶）进行治疗。有基线葡萄糖 6-磷酸脱氢酶 (G6PD) 缺乏症的参与者禁用拉布立酶。
   • 国际标准化比值 (INR) < 1.5 x 正常上限 (ULN) 和活化部分凝血活酶时间 (aPTT) < 1.5 x ULN

5. 足够的器官功能定义为：

   • 肾功能：肌酐清除率 ≥ 30 mL/min，通过 Cockcroft-Gault 公式计算或通过 24 小时尿液收集测量
   • 肝功能：天冬氨酸转氨酶 (AST)、丙氨酸转氨酶 (ALT) ≤ 3.0 x ULN，胆红素 ≤ 1.5 x ULN，除非由于吉尔伯特综合征或白血病器官受累。 < 75 岁的参与者的胆红素可能≤ 3.0 x ULN
6. 同意连续骨髓穿刺/活检

7. 育龄女性 (FCBP) 是指女性：1) 在某个时间点达到初潮，2) 未进行子宫切除术或双侧卵巢切除术，或 3) 未自然绝经（癌症治疗后的闭经不排除生育）潜在）至少连续 24 个月（即，在之前连续 24 个月内的任何时间都曾有过月经）并且必须：

   • 在开始研究治疗之前，经研究人员证实，两次妊娠试验呈阴性。她必须同意在研究过程中和研究治疗结束后进行持续的妊娠试验。即使参与者真正戒除异性恋接触，这也适用。

   • 在开始研究产品前 28 天，承诺真正戒断*与异性性接触（必须每月审查并记录来源）或同意使用并能够不间断地遵守高效避孕措施研究治疗（包括剂量中断），并在最后一剂 CC-486 后 6 个月，或在最后一剂 venetoclax 后至少 1 个月，如果当地法规要求，以较晚或较长者为准。

8. 男性参与者必须实行真正的禁欲（必须每月审查一次）或同意在参与研究期间与怀孕女性或有生育潜力的女性发生性接触时、在剂量中断期间以及至少 3 个月内使用安全套在最后一剂 CC-486 后，或在最后一剂 venetoclax 后至少 1 个月，以较晚或当地法规要求的时间为准，即使他已成功接受输精管切除术。
9. 在进行任何与研究相关的评估/程序之前，参与者必须理解并自愿签署 ICF。
10. 参与者愿意并能够遵守研究访问时间表和其他协议要求。

排除标准：

• 以下任何一项的存在将被排除在参加者之外：

  1. 根据形态学、免疫表型、分子检测或核型，参与者被怀疑或证实患有急性早幼粒细胞白血病 (APML) (FAB M3)
  2. 参与者是 BCR-ABL1 t(9;22)(q34;q11) 阳性。
  3. 有骨髓纤维化病史的参与者
  4. 参与者在研究治疗开始前<28 天接受了全身抗癌治疗或放疗。请注意，在开始研究治疗之前允许使用羟基脲以控制白细胞增多。
  5. 参与者在研究治疗开始前接受了 < 28 天或 5 个半衰期的研究药物，以较长者为准
  6. 参与者先前已接受 MDS/CMML 的 HMA 治疗，然后在停止 HMA 治疗的 4 个月内发展为 AML
  7. 参与者在研究治疗开始前 90 天内接受过 HSCT，或在筛选时接受 HSCT 后的免疫抑制治疗，或患有移植物抗宿主病 (GVHD)。允许在 HSCT 后使用稳定剂量的口服类固醇或局部类固醇用于正在进行的皮肤 GVHD。
  8. 参与者在之前的治疗中具有持续的、临床上显着的非血液学毒性，但尚未恢复到 < 2 级
  9. 参与者患有或怀疑患有中枢神经系统 (CNS) 白血病。只有在筛查过程中怀疑白血病累及 CNS 时才需要评估脑脊液。

  10. 参与者有活跃的、不受控制的全身性真菌、细菌或病毒感染（定义为与感染相关的持续体征/症状，尽管采用了适当的抗生素、抗病毒治疗和/或其他治疗，但没有改善）。参与者应至少 72 小时不发热。

      • 在先前感染 SARS-CoV-2 的情况下，症状必须完全消失，并且根据研究者与医学监察员协商的评估，没有后遗症会使患者接受研究性治疗的风险更高。

  11. 参与者有直接危及生命的严重白血病并发症，例如无法控制的出血、缺氧或休克的肺炎和/或弥散性血管内凝血

  12. 参与者既往有恶性肿瘤病史，除非参与者在研究治疗开始前已无疾病 ≥ 1 年。但是，允许具有以下历史/并发条件的参与者：

      • 基底细胞癌' target='_blank'>皮肤基底细胞癌或鳞状细胞癌

      • 原位癌，即宫颈癌、乳腺癌、膀胱癌
  13. 前列腺癌的偶然组织学发现（使用肿瘤、淋巴结、转移临床分期系统的 T1a 或 T1b） 参与者已知血清阳性或活动性感染人类免疫缺陷病毒 (HIV)，或活动性感染乙型肝炎病毒 (HBV) 或丙型肝炎病毒(HCV)
  14. 已知参与者患有吞咽困难、短肠综合征、胃轻瘫或其他限制口服药物摄入或胃肠道吸收的病症

  15. 参与者患有不受控制的高血压（收缩压 [BP] > 180 mmHg 或舒张压 > 100 mmHg）或在治疗前至少 1 个月不稳定 16. 在签署 ICF 前的前 6 个月内有严重的活动性心脏病， 包括：

      • 纽约心脏协会 (NYHA) III 级或 IV 级心力衰竭' target='_blank'>充血性心力衰竭
      • 不稳定型心绞痛或需要手术或医疗干预的心绞痛
      • 明显的心律失常；和/或
      • 心肌梗塞

  17. 参与者是怀孕或哺乳期女性 18. 参与者已知或怀疑对指定的研究治疗的任何成分过敏 19. 参与者有任何严重的医疗状况、实验室异常或精神疾病会阻止参与者参与研究

  • 在先前感染 SARS-CoV-2 的情况下，症状必须完全消失，并且根据研究者与医学监察员协商的评估，没有后遗症会使参与者接受研究治疗的风险更高。

• 可以重新筛选因 SARS-CoV-2 感染而被排除在外的参与者。

• 此外，目前正在参与 2019 年冠状病毒病 (COVID-19) 的另一项介入性试验的参与者可能不会参与该临床试验，直到达到特定方案的清除期。

  20. 参与者有任何条件，包括实验室异常的存在，如果他/她要参加研究，这会使参与者处于不可接受的风险中 21. 参与者有任何会混淆解释研究数据的能力的条件 22. 收到强CYP3A 抑制剂、中度 CYP3A 抑制剂、强 CYP3A 诱导剂、中度 CYP3A 诱导剂在研究治疗开始前 7 天内。

  23. 在开始研究治疗前 30 天内接受过减毒活疫苗和 COVID-19 活疫苗。

  24. 在第一剂 venetoclax 前 3 天内食用葡萄柚产品、塞维利亚橙子或杨桃。