多囊卵巢综合征 (PCOS) 是一种常见的内分泌疾病，见于 6%-10% 的女性 (Human Reproduction, 2004)。它的特点是多囊卵巢、无排卵周期和雄激素过多症。

在近 20% 的不孕女性中，PCOS 被认为是导致不孕的关键原因（Norman 等，2007）。

PCOS 是一种综合征，从青春期开始表现为月经稀发、多毛症或肥胖症，并通过导致无排卵继续影响女性的生殖能力。有些人甚至可能受到代谢综合征、糖尿病或子宫内膜癌的严重影响。它还增加了患卵巢癌和乳腺癌的风险（Atiomo 等，2003）。

PCOS 属于 WHO II 型无排卵（正常-促性腺激素正常-雌激素无排卵），在 85% 的无排卵女性中可见。尽管已知改变生活方式可以改善多囊卵巢综合征女性的生殖结果，但标准促性腺激素寡/闭经性不孕症（WHO 组 II）的金标准治疗是克罗米芬（CC）（Radosh L.，2009），直到 2018 年，ESHRE 和ASRM 已宣布来曲唑作为促排卵 (OI) 的一线治疗药物（ESHRE 2018 指南）。

总而言之，现有数据表明，来曲唑在排卵方面至少与 CC 一样有效，并且具有可比的活产率。重要的是，它比 CC 具有明显的优势。许多研究表明来曲唑与促性腺激素一样有效，并且具有成本低和多胎妊娠率低的额外优势。然而，支持芳香化酶抑制剂治疗 OI 的医学证据质量不足，样本量小，设计不当。此外，关于潜在致畸作用、卵母细胞、胚胎质量以及对植入的任何影响的数据非常有限。 ( Misso et al., 2012) 那些对 CC 没有反应的人被标记为克罗米芬耐药。在大约 15%-40% 的 PCOS 女性中很常见（NICE，2014）。推测 CC 抵抗的主要因素包括肥胖、胰岛素抵抗（见于近 50%-70% 的多囊卵巢综合征女性）和高雄激素血症（Parsanezhad 等，2001）。此外，遗传易感性被认为在 CC 抵抗中起作用（Overbeek 等人，2009 年）。然而，目前关于 CC 耐药性原因的可用数据仍不足以指导我们的治疗。

在各种研究 (Sohrevardi et al., 2016) 中可以看到，最初对 CC 没有反应的女性在使用胰岛素增敏剂治疗后会产生更好的排卵和妊娠结果。这表明胰岛素抵抗可能是 PCOS 女性 CC 抵抗的一个原因。事实上，胰岛素增敏剂 (Azziz et al., 2009) 减少了多囊卵巢综合征女性的排卵诱导剂的剂量和卵泡成熟的时间。

到目前为止，还没有具体的研究来比较对 CC 有反应的女性和没有反应的女性的代谢特征。为什么有些女性对克罗米芬有反应，而有些则没有，这仍然是一个谜。通过确定影响不孕症患者 CC 反应的各种因素，为这些患者提供替代治疗方案可以节省大量时间。本研究旨在分析可能影响对克罗米芬反应的各种临床、代谢、激素和超声参数。

所有 40 岁以下的 PCO 患者，如果没有明确原因，但 PCO 将接受以下治疗；

• 详细的病史记录，包括年龄、产次、医疗、手术史，以前的诱导排卵试验。

• 体格检查：

  • 重要数据：血压
  • 一般检查：包括体重（公斤）和不穿鞋直立时的身高，精确到0.5厘米。身体质量指数（BMI）将从上述测量值中记录下来。腰围 (WC) 将在正常呼气结束时在腋中线的下肋缘和髂嵴之间的中间测量。使用卷尺在臀部最突出处并平行于地板测量臀围（Nishida 等，2010）。从腰部和臀部上方的区域去除衣服后，将记录 WC 和臀围。

将检查甲状腺是否有任何肿大、结节或压痛。将检查乳房是否有任何增大或溢乳。将寻找雄激素过多的迹象，例如；毛发过度生长、痤疮或脱发。毛发过度生长将通过改良的 Ferriman 和 Gallwey (Wild et al., 2004) (FG) 评分（<8 正常，8-15 轻度多毛症，>15 中度/重度多毛症）进行评估。

• 腹部检查：包括先前疤痕的存在、子宫大小、任何压痛和可触及肿块的存在，在 Ferriman Gallway 评分系统上评分。

• 盆腔检查：包括子宫大小、任何附件肿块和压痛，在 Ferriman Gallway 评分系统上评分。

  o 调查：

  a) 实验室（在周期的第 2 天）：

• 血清睾酮
• 雄烯二酮
• AMH
• 黄体酮
• FSH
• 禁食和餐后 2 小时 b) 成像 - 经阴道超声（在周期的第 2 天）：
• 窦卵泡计数 (AFC)
• 卵巢体积

• 子宫内膜厚度将由同一观察者使用三星超声机 HS40（TVS 探头频率范围 5-7 MHZ）完成。每个卵巢的卵巢体积将通过椭球公式评估，即0.52×D1（纵向）×D2（斜）×D3（横向）直径。平均卵巢体积的计算方法是将两个卵巢的体积相加，然后除以 2。还会记录每个卵巢中的卵泡，并通过从内到外扫描每个卵巢来计算卵泡总数。纵向横截面的外缘。平均卵泡数将通过将两个卵巢的卵泡相加然后除以 2 来计算。

  • 方法（阶梯协议）：

所有患者将在其周期的第 2 天开始接受 50 毫克/天的 CC 治疗，持续 5 天，最后一次药丸后 1 周将进行经阴道超声检查，如果所有卵泡都低于 10 毫米，剂量将随后增加至100mg/天 5 天，然后 150mg/天 5 天，如果在最后一次药丸一周后进行阴道给药并且没有反应（所有卵泡都低于 10 毫米）。最大 cc 剂量为 150 毫克（ASRM，2013 年）。将给予甲羟孕酮（10 毫克/天 Provera，持续 10 天）以诱导撤退性出血，以在新的周期中再次开始这些步骤。在宣布患者 CC 耐药之前，这些步骤将重复 3 个周期。

o 反应：对 CC 的反应将通过排卵来评估。 TVS 将由同一位观察者使用三星超声波机 HS40 完成。

每次服用最后一粒药丸后 1 周将进行一次扫描。无反应：如果所有卵泡都低于 10 mm (ASRM, 2013)，卵泡 >10mm，随访至排卵 根据排卵模式，这些患者将分为两组，一组排卵时 CC 最大 150 mg，其他排卵没有排卵被认为是CC抗性。排卵的患者将根据他们是否用 50 毫克或 100 毫克或 150 毫克的 CC 排卵进一步分为三个亚组。

将在抗 CC 组和 CC 敏感组之间比较各种参数。

• PCO
• 诱导排卵
• 克罗米芬柠檬酸盐

• 克罗米芬柠檬酸盐敏感

  根据排卵模式，这些患者将分为两组，一组排卵时 CC 最大 150 mg，其他未排卵的患者被视为 CC 抵抗。排卵的患者将根据他们是否用 50 毫克或 100 毫克或 150 毫克的 CC 排卵进一步分为三个亚组。

  将在抗 CC 组和 CC 敏感组之间比较各种参数。

  干预：药物：克罗米芬柠檬酸盐
• 克罗米酚柠檬酸盐耐药

  根据排卵模式，这些患者将分为两组，一组排卵时 CC 最大 150 mg，其他未排卵的患者被视为 CC 抵抗。排卵的患者将根据他们是否用 50 毫克或 100 毫克或 150 毫克的 CC 排卵进一步分为三个亚组。

  将在抗 CC 组和 CC 敏感组之间比较各种参数。

  干预：药物：克罗米芬柠檬酸盐

• Atiomo WU、El-Mahdi E、Hardiman P. 多囊卵巢综合征女性的家族关联。施肥。 2003 年 7 月；80(1):143-5。
• Azziz R、Carmina E、Dewailly D、Diamanti-Kandarakis E、Escobar-Morreale HF、Futterweit W、Janssen OE、Legro RS、Norman RJ、Taylor AE、Witchel SF；雄激素过多症和 PCOS 协会多囊卵巢综合征表型工作组。多囊卵巢综合征的雄激素过多和 PCOS 协会标准：完整的工作组报告。施肥。 2009 年 2 月；91(2):456-88。 doi：10.1016/j.fertnstert.2008.06.035。 Epub 2008 年 10 月 23 日。回顾。
• Misso ML、Wong JL、Teede HJ、Hart R、Rombauts L、Melder AM、Norman RJ、Costello MF。 PCOS 的芳香化酶抑制剂：系统评价和荟萃分析。嗡嗡声再现更新。 2012 年 5 月至 6 月；18(3):301-12。 doi：10.1093/humupd/dms003。 Epub 2012 年 3 月 19 日。回顾。
• 诺曼 RJ、德威利 D、莱格罗 RS、希基 TE。多囊卵巢综合征。柳叶刀。 2007 年 8 月 25 日；370(9588)：685-97。审查。
• Overbeek A、Kuijper EA、Hendriks ML、Blankenstein MA、Ketel IJ、Twisk JW、Hompes PG、Homburg R、Lambalk CB。多囊卵巢综合征中与促卵泡激素受体 Ser680Ser 多态性相关的克罗米芬抗性。哼哼再现。 2009 年 8 月；24(8)：2007-13。 doi：10.1093/humrep/dep114。电子版 2009 年 4 月 28 日。
• Parsanezhad ME、Alborzi S、Zarei A、Dehbashi S、Omrani G。克罗米芬反应者和多囊卵巢疾病无反应者的胰岛素抵抗和二甲双胍的治疗效果。 Int J Gynaecol Obstet。 2001 年 10 月；75(1):43-50。
• Radosh L. 多囊卵巢综合征的药物治疗。我是家庭医生。 2009 年 4 月 15 日；79(8)：671-6。审查。
• Dunaif A，Fauser BC。重命名 PCOS——一种两种状态的解决方案。 J Clin 内分泌代谢杂志。 2013 年 11 月；98(11)：4325-8。 doi：10.1210/jc.2013-2040。电子版 2013 年 9 月 5 日。
• Sohrevardi SM、Nosouhi F、Hossein Khalilzade S、Kafaie P、Karimi-Zarchi M、Halvaei I、Mohsenzadeh M。评估胰岛素增敏剂二甲双胍和吡格列酮单独使用以及联合使用对多囊卵巢综合征女性的影响：一项随机对照试验。 Int J Reprod Biomed。 2016 年 12 月；14(12)：743-754。
• 世卫组织专家磋商会。适合亚洲人群的体重指数及其对政策和干预策略的影响。柳叶刀。 2004 年 1 月 10 日；363(9403)：157-63。审查。勘误表：柳叶刀。 2004 年 3 月 13 日；363(9412)：902。
• Wild RA、Vesely S、Beebe L、Whitsett T、Owen W. Ferriman Gallwey 自我评分 I：多囊卵巢综合征女性的表现评估。 J Clin 内分泌代谢杂志。 2005 年 7 月；90(7)：4112-4。 Epub 2005 年 4 月 12 日。
• 美国生殖医学学会实践委员会。在不孕妇女中使用克罗米芬柠檬酸盐：委员会意见。施肥。 2013 年 8 月；100(2):341-8。 doi：10.1016/j.fertnstert.2013.05.033。电子版 2013 年 6 月 27 日。

纳入标准：

• PCOS（基于鹿特丹的标准：少/无排卵、雄激素过多症临床（多毛症或不太常见的男性型脱发）/生化（FAI 升高或游离睾酮）或超声检查多囊卵巢（每个卵巢中存在 12 个或更多卵泡，测量值为 2-9毫米直径，和/或增加的卵巢体积 (>10 毫升)"1。单侧不影响诊断；卵巢中囊肿的位置也不影响。)
• 年龄 <40 岁。
• 根据 WHO 2010，精液分析在正常范围内。

排除标准：

• 使用任何胰岛素增敏剂的女性。
• 女性服用降脂药。
• 患有内分泌疾病（如甲状腺功能障碍、胰岛素抵抗 (DM) 和肾上腺疾病）的女性。
• 被诊断患有神经性厌食症/神经性贪食症的女性。
• 患有下丘脑或垂体功能障碍的女性。
• 年龄 >40
• 不反映 PCO 表型的 AMH 水平

多囊卵巢综合征 (PCOS) 是一种常见的内分泌疾病，见于 6%-10% 的女性 (Human Reproduction, 2004)。它的特点是多囊卵巢、无排卵周期和雄激素过多症。

在近 20% 的不孕女性中，PCOS 被认为是导致不孕的关键原因（Norman 等，2007）。

PCOS 是一种综合征，从青春期开始表现为月经稀发、多毛症或肥胖症' target='_blank'>肥胖症，并通过导致无排卵继续影响女性的生殖能力。有些人甚至可能受到代谢综合征、糖尿病或子宫内膜癌' target='_blank'>子宫内膜癌的严重影响。它还增加了患卵巢癌和乳腺癌的风险（Atiomo 等，2003）。

PCOS 属于 WHO II 型无排卵（正常-促性腺激素正常-雌激素无排卵），在 85% 的无排卵女性中可见。尽管已知改变生活方式可以改善多囊卵巢综合征女性的生殖结果，但标准促性腺激素寡/闭经性不孕症（WHO 组 II）的金标准治疗是克罗米芬（CC）（Radosh L.，2009），直到 2018 年，ESHRE 和ASRM 已宣布来曲唑作为促排卵 (OI) 的一线治疗药物（ESHRE 2018 指南）。

总而言之，现有数据表明，来曲唑在排卵方面至少与 CC 一样有效，并且具有可比的活产率。重要的是，它比 CC 具有明显的优势。许多研究表明来曲唑与促性腺激素一样有效，并且具有成本低和多胎妊娠率低的额外优势。然而，支持芳香化酶抑制剂治疗 OI 的医学证据质量不足，样本量小，设计不当。此外，关于潜在致畸作用、卵母细胞、胚胎质量以及对植入的任何影响的数据非常有限。 ( Misso et al., 2012) 那些对 CC 没有反应的人被标记为克罗米芬耐药。在大约 15%-40% 的 PCOS 女性中很常见（NICE，2014）。推测 CC 抵抗的主要因素包括肥胖、胰岛素抵抗（见于近 50%-70% 的多囊卵巢综合征女性）和高雄激素血症（Parsanezhad 等，2001）。此外，遗传易感性被认为在 CC 抵抗中起作用（Overbeek 等人，2009 年）。然而，目前关于 CC 耐药性原因的可用数据仍不足以指导我们的治疗。

在各种研究 (Sohrevardi et al., 2016) 中可以看到，最初对 CC 没有反应的女性在使用胰岛素增敏剂治疗后会产生更好的排卵和妊娠结果。这表明胰岛素抵抗可能是 PCOS 女性 CC 抵抗的一个原因。事实上，胰岛素增敏剂 (Azziz et al., 2009) 减少了多囊卵巢综合征女性的排卵诱导剂的剂量和卵泡成熟的时间。

到目前为止，还没有具体的研究来比较对 CC 有反应的女性和没有反应的女性的代谢特征。为什么有些女性对克罗米芬有反应，而有些则没有，这仍然是一个谜。通过确定影响不孕症患者 CC 反应的各种因素，为这些患者提供替代治疗方案可以节省大量时间。本研究旨在分析可能影响对克罗米芬反应的各种临床、代谢、激素和超声参数。

所有 40 岁以下的 PCO 患者，如果没有明确原因，但 PCO 将接受以下治疗；

• 详细的病史记录，包括年龄、产次、医疗、手术史，以前的诱导排卵试验。

• 体格检查：

  • 重要数据：血压
  • 一般检查：包括体重（公斤）和不穿鞋直立时的身高，精确到0.5厘米。身体质量指数（BMI）将从上述测量值中记录下来。腰围 (WC) 将在正常呼气结束时在腋中线的下肋缘和髂嵴之间的中间测量。使用卷尺在臀部最突出处并平行于地板测量臀围（Nishida 等，2010）。从腰部和臀部上方的区域去除衣服后，将记录 WC 和臀围。

将检查甲状腺是否有任何肿大、结节或压痛。将检查乳房是否有任何增大或溢乳。将寻找雄激素过多的迹象，例如；毛发过度生长、痤疮或脱发。毛发过度生长将通过改良的 Ferriman 和 Gallwey (Wild et al., 2004) (FG) 评分（<8 正常，8-15 轻度多毛症，>15 中度/重度多毛症）进行评估。

• 腹部检查：包括先前疤痕的存在、子宫大小、任何压痛和可触及肿块的存在，在 Ferriman Gallway 评分系统上评分。

• 盆腔检查：包括子宫大小、任何附件肿块和压痛，在 Ferriman Gallway 评分系统上评分。

  o 调查：

  a) 实验室（在周期的第 2 天）：

• 血清睾酮
• 雄烯二酮
• AMH
• 黄体酮
• FSH
• 禁食和餐后 2 小时 b) 成像 - 经阴道超声（在周期的第 2 天）：
• 窦卵泡计数 (AFC)
• 卵巢体积

• 子宫内膜厚度将由同一观察者使用三星超声机 HS40（TVS 探头频率范围 5-7 MHZ）完成。每个卵巢的卵巢体积将通过椭球公式评估，即0.52×D1（纵向）×D2（斜）×D3（横向）直径。平均卵巢体积的计算方法是将两个卵巢的体积相加，然后除以 2。还会记录每个卵巢中的卵泡，并通过从内到外扫描每个卵巢来计算卵泡总数。纵向横截面的外缘。平均卵泡数将通过将两个卵巢的卵泡相加然后除以 2 来计算。

  • 方法（阶梯协议）：

所有患者将在其周期的第 2 天开始接受 50 毫克/天的 CC 治疗，持续 5 天，最后一次药丸后 1 周将进行经阴道超声检查，如果所有卵泡都低于 10 毫米，剂量将随后增加至100mg/天 5 天，然后 150mg/天 5 天，如果在最后一次药丸一周后进行阴道给药并且没有反应（所有卵泡都低于 10 毫米）。最大 cc 剂量为 150 毫克（ASRM，2013 年）。将给予甲羟孕酮（10 毫克/天 Provera，持续 10 天）以诱导撤退性出血，以在新的周期中再次开始这些步骤。在宣布患者 CC 耐药之前，这些步骤将重复 3 个周期。

o 反应：对 CC 的反应将通过排卵来评估。 TVS 将由同一位观察者使用三星超声波机 HS40 完成。

每次服用最后一粒药丸后 1 周将进行一次扫描。无反应：如果所有卵泡都低于 10 mm (ASRM, 2013)，卵泡 >10mm，随访至排卵 根据排卵模式，这些患者将分为两组，一组排卵时 CC 最大 150 mg，其他排卵没有排卵被认为是CC抗性。排卵的患者将根据他们是否用 50 毫克或 100 毫克或 150 毫克的 CC 排卵进一步分为三个亚组。

将在抗 CC 组和 CC 敏感组之间比较各种参数。

• PCO
• 诱导排卵
• 克罗米芬柠檬酸盐

• 克罗米芬柠檬酸盐敏感

  根据排卵模式，这些患者将分为两组，一组排卵时 CC 最大 150 mg，其他未排卵的患者被视为 CC 抵抗。排卵的患者将根据他们是否用 50 毫克或 100 毫克或 150 毫克的 CC 排卵进一步分为三个亚组。

  将在抗 CC 组和 CC 敏感组之间比较各种参数。

  干预：药物：克罗米芬柠檬酸盐
• 克罗米酚柠檬酸盐耐药

  根据排卵模式，这些患者将分为两组，一组排卵时 CC 最大 150 mg，其他未排卵的患者被视为 CC 抵抗。排卵的患者将根据他们是否用 50 毫克或 100 毫克或 150 毫克的 CC 排卵进一步分为三个亚组。

  将在抗 CC 组和 CC 敏感组之间比较各种参数。

  干预：药物：克罗米芬柠檬酸盐

• Atiomo WU、El-Mahdi E、Hardiman P. 多囊卵巢综合征女性的家族关联。施肥。 2003 年 7 月；80(1):143-5。
• Azziz R、Carmina E、Dewailly D、Diamanti-Kandarakis E、Escobar-Morreale HF、Futterweit W、Janssen OE、Legro RS、Norman RJ、Taylor AE、Witchel SF；雄激素过多症和 PCOS 协会多囊卵巢综合征表型工作组。多囊卵巢综合征的雄激素过多和 PCOS 协会标准：完整的工作组报告。施肥。 2009 年 2 月；91(2):456-88。 doi：10.1016/j.fertnstert.2008.06.035。 Epub 2008 年 10 月 23 日。回顾。
• Misso ML、Wong JL、Teede HJ、Hart R、Rombauts L、Melder AM、Norman RJ、Costello MF。 PCOS 的芳香化酶抑制剂：系统评价和荟萃分析。嗡嗡声再现更新。 2012 年 5 月至 6 月；18(3):301-12。 doi：10.1093/humupd/dms003。 Epub 2012 年 3 月 19 日。回顾。
• 诺曼 RJ、德威利 D、莱格罗 RS、希基 TE。多囊卵巢综合征。柳叶刀。 2007 年 8 月 25 日；370(9588)：685-97。审查。
• Overbeek A、Kuijper EA、Hendriks ML、Blankenstein MA、Ketel IJ、Twisk JW、Hompes PG、Homburg R、Lambalk CB。多囊卵巢综合征中与促卵泡激素受体 Ser680Ser 多态性相关的克罗米芬抗性。哼哼再现。 2009 年 8 月；24(8)：2007-13。 doi：10.1093/humrep/dep114。电子版 2009 年 4 月 28 日。
• Parsanezhad ME、Alborzi S、Zarei A、Dehbashi S、Omrani G。克罗米芬反应者和多囊卵巢疾病无反应者的胰岛素抵抗和二甲双胍的治疗效果。 Int J Gynaecol Obstet。 2001 年 10 月；75(1):43-50。
• Radosh L. 多囊卵巢综合征的药物治疗。我是家庭医生。 2009 年 4 月 15 日；79(8)：671-6。审查。
• Dunaif A，Fauser BC。重命名 PCOS——一种两种状态的解决方案。 J Clin 内分泌代谢杂志。 2013 年 11 月；98(11)：4325-8。 doi：10.1210/jc.2013-2040。电子版 2013 年 9 月 5 日。
• Sohrevardi SM、Nosouhi F、Hossein Khalilzade S、Kafaie P、Karimi-Zarchi M、Halvaei I、Mohsenzadeh M。评估胰岛素增敏剂二甲双胍和吡格列酮单独使用以及联合使用对多囊卵巢综合征女性的影响：一项随机对照试验。 Int J Reprod Biomed。 2016 年 12 月；14(12)：743-754。
• 世卫组织专家磋商会。适合亚洲人群的体重指数及其对政策和干预策略的影响。柳叶刀。 2004 年 1 月 10 日；363(9403)：157-63。审查。勘误表：柳叶刀。 2004 年 3 月 13 日；363(9412)：902。
• Wild RA、Vesely S、Beebe L、Whitsett T、Owen W. Ferriman Gallwey 自我评分 I：多囊卵巢综合征女性的表现评估。 J Clin 内分泌代谢杂志。 2005 年 7 月；90(7)：4112-4。 Epub 2005 年 4 月 12 日。
• 美国生殖医学学会实践委员会。在不孕妇女中使用克罗米芬柠檬酸盐：委员会意见。施肥。 2013 年 8 月；100(2):341-8。 doi：10.1016/j.fertnstert.2013.05.033。电子版 2013 年 6 月 27 日。

纳入标准：

• PCOS（基于鹿特丹的标准：少/无排卵、雄激素过多症临床（多毛症或不太常见的男性型脱发）/生化（FAI 升高或游离睾酮）或超声检查多囊卵巢（每个卵巢中存在 12 个或更多卵泡，测量值为 2-9毫米直径，和/或增加的卵巢体积 (>10 毫升)"1。单侧不影响诊断；卵巢中囊肿的位置也不影响。)
• 年龄 <40 岁。
• 根据 WHO 2010，精液分析在正常范围内。

排除标准：

• 使用任何胰岛素增敏剂的女性。
• 女性服用降脂药。
• 患有内分泌疾病（如甲状腺功能障碍、胰岛素抵抗 (DM) 和肾上腺疾病）的女性。
• 被诊断患有神经性厌食症/神经性贪食症的女性。
• 患有下丘脑或垂体功能障碍的女性。
• 年龄 >40
• 不反映 PCO 表型的 AMH 水平