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出境医 / 临床实验 / DT2216 在复发/难治性恶性肿瘤中的研究

DT2216 在复发/难治性恶性肿瘤中的研究

研究描述
简要总结：
评估 DT2216（一种抗凋亡蛋白靶向降解化合物）在复发或难治性恶性肿瘤患者中的安全性、耐受性、药代动力学 (PK) 和临床活性的 1 期、开放标签、剂量递增和队列扩展研究

状况或疾病 干预/治疗阶段
实体瘤血液系统恶性肿瘤药品：DT2216阶段1

详细说明：

这项研究是一项开放标签、首次人体、剂量递增研究，对象是组织学或细胞学证实的晚期或转移性恶性肿瘤，这些受试者对批准或接受的标准护理干预措施不再有反应。该研究将包括剂量递增阶段，然后是确认推荐的第 2 阶段剂量 (RP2D)。

可能符合条件的受试者将接受筛选评估（最多在研究治疗前 28 天），符合所有方案定义的资格标准的受试者将被纳入研究。筛查失败的受试者可以在纠正或缓解导致筛查失败的情况后重新筛查一次；对何时可以重新筛选主题没有时间限制。登记的受试者将在每周的第 1 天和第 4 天接受单次静脉 (IV) 输注研究药物，持续至少 4 周，每个周期由 28 天组成。个体受试者的治疗持续时间最长可持续 1 年，直到疾病进展、不可接受的毒性、受试者退出、研究人员决定改变个体受试者的治疗策略或死亡。在咨询申办者的医疗监督员和对收益：风险的总体评估后，可以考虑对个别受试者进行更长时间的治疗。在最后一次研究治疗给药后，将跟踪受试者的安全性 28 天。

学习规划
学习信息布局表
学习类型 ：介入（临床试验）
预计入学人数 ： 24人参加
分配：不适用
干预模式：顺序分配
掩蔽：无（打开标签）
主要目的：治疗
官方名称：评估 DT2216（一种抗凋亡蛋白靶向降解化合物）在复发/难治性恶性肿瘤患者中的安全性、药代动力学和临床活性的 1 期、剂量递增和队列扩展研究
预计学习开始日期 ： 2021 年 5 月 15 日
预计主要完成日期 ： 2022 年 10 月 31 日
预计 研究完成日期 ： 2030 年 4 月 15 日
武器和干预
手臂 干预/治疗
实验：DT2216
DT2216 将每周两次连续静脉输注超过 30 分钟。每个治疗周期将持续 28 天。 DT2216 的起始剂量为 0.04 mg/kg，前 5 个治疗组将增加 100%。此后，如果需要额外的剂量递增，递增将遵循修改后的斐波那契方案。治疗可持续长达 1 年。
药品：DT2216
DT2216 将通过静脉输注给药

结果措施
主要结果测量 ：
  1. 根据 DT2216 治疗后的不良事件通用术语标准 (CTCAE) v5.0 描述不良事件的发生率。 [时间范围：28天]
    不良事件的发生率为发生不良事件的受试者人数除以受试者总数。

  2. 根据CTCAE v5.0描述不良事件的严重程度[时间范围：28天]
    严重程度将基于 CTCAE v5.0 中描述的不良事件分级

  3. 描述 DT2216 的剂量限制性毒性 (DLT)。 [时间范围：28天]

    DLT 将由以下任何一项定义：

    CTCAE v5.0 的任何 5 级毒性 4 级血小板减少症或与临床显着出血相关的 3 级血小板减少症 CTCAE 4 级中性粒细胞减少症持续 >7 天 发热性中性粒细胞减少症，定义为绝对中性粒细胞计数 (ANC) <1000/mm3，单一温度>38.3°C (101°F) 或持续温度 >38°C (100.4°F) 持续 >1 小时 3 级血小板减少症，临床上无并发症且持续≥7 天。 CTCAE 4 级任何持续时间的非血液学毒性 CTCAE 3 级非血液学毒性，除了持续≤3 天的恶心、呕吐和/或腹泻或实验室异常在≤3 天内恢复到基线有或没有医疗干预 肝酶的变化与指示药物性肝细胞损伤的 Hy 定律一致



次要结果测量 ：
  1. 确定静脉给药后 DT2216 的 Cmax [时间范围：28 天]
    Cmax 将基于静脉内给予 DT2216 后的血液水平。

  2. 确定静脉给药后 DT2216 的半衰期 [时间范围：28 天]
    半衰期将基于静脉内给药后 DT2216 的血液水平。

  3. 确定静脉给药后DT2216的清除率。 [时间范围：28天]
    DT2216 的清除将基于静脉给药后 DT2216 的血液水平

  4. 确定外周血单个核细胞中 BCL-XL 的水平 [时间范围：28 天]
    将在外周血单个核细胞中测量 BCL-XL 的水平

  5. 测定 DT2216 给药后的血小板计数 [时间范围：28 天]
    将在施用 DT2216 后的不同时间点测定血小板计数

  6. 确定DT2216的抗癌活性。 [时间范围：一年]
    对 DT2216 的反应率将根据实体瘤 1.1 中的反应评估标准在施用 DT2216 后的不同时间点确定。


资格标准
资格信息的布局表
适合学习的年龄： 18 岁及以上（成人、老年人）
适合学习的性别：全部
接受健康志愿者：不
标准

纳入标准：

  1. 在签署知情同意书之日年满 18 岁或以上的成年人。
  2. 为试验提供书面知情同意书，包括愿意遵守所有与研究相关的要求。
  3. 经组织学或细胞学证实的实体瘤。具有超过 1 种原发性恶性肿瘤的受试者可能会在与申办者的医疗监察员审查后考虑
  4. 研究人员评估的疾病进展或对最后一个方案的反应不足的证据。
  5. 已用尽所有治疗选择或对受试者癌症的批准疗法或公认的标准护理措施有禁忌症。
  6. 研究人员根据实体瘤反应评估标准 (RECIST) 1.1 评估的可测量疾病的存在
  7. 东部肿瘤协作组 (ECOG) 表现状态为 0 或 1
  8. 具有由以下基线实验室参数定义的足够器官功能（这些范围之外的实验室参数被认为具有临床意义，应与医学监测员讨论）： (a) 中性粒细胞绝对计数 ≥ 1.5 x 109/L； (b) 血红蛋白≥9 g/dL； (c) 血小板计数≥100,000/mm3； (d) 天冬氨酸转氨酶 (AST) 和丙氨酸转氨酶 (ALT) ≤ 2.5 x 正常上限 (ULN)； (e) 总胆红素 ≤ 1.5 x 机构 ULN（例外：患有已知吉尔伯特综合征且总胆红素 ≤ 3.0 x ULN 的受试者在筛选时或前 6 个月内的任何时间均符合条件）； (f) c) 足够的肾功能定义为使用 Cockcroft-Gault 方法计算的肌酐清除率 >60 mL/min（附录 3）； (g) 可接受的凝血参数，包括国际标准化比值 (INR) <1.5 和部分凝血活酶时间 (PTT) ≤ 机构 ULN； (h) 血清白蛋白≥3.0 g/dL。
  9. 通过超声心动图或多门控采集 (MUGA) 扫描评估的左心室射血分数≥50%。
  10. 在第一剂研究治疗之前充分清除以下各项： 姑息性放疗≥ 2 周；化疗或靶向治疗≥ 3 周或 5 个半衰期；生物治疗≥4周。
  11. 美国国家癌症研究所 CTCAE 5.0 版 (NCI-CTCAE v 5.0) 对先前治疗的所有临床显着毒性作用的决议为≤1 级。
  12. 女性受试者：如果女性受试者未怀孕、未哺乳，并且至少符合以下条件之一，则她有资格参加： (a) 非育龄妇女 (WOCBP)； (b) WOCBP 同意在研究治疗期间以及最后一剂研究治疗后至少 120 天内遵循避孕指南。
  13. 有生育能力的女性受试者必须在接受任何剂量的研究药物之前 72 小时内的尿液或血清妊娠试验呈阴性。如果尿检呈阳性或不能确认为阴性，则需要进行血清妊娠试验。

  14. 如果男性受试者同意在研究治疗期间以及最后一剂研究治疗后至少 120 天内遵循可接受的避孕指南，则他有资格参与。

    ——

排除标准：

诊断和纳入的主要标准：

仅当满足以下所有标准时，受试者才有资格被纳入研究：

纳入标准

  1. 在签署知情同意书之日年满 18 岁或以上的成年人。
  2. 为试验提供书面知情同意书，包括愿意遵守所有与研究相关的要求。
  3. 经组织学或细胞学证实的实体瘤。具有超过 1 种原发性恶性肿瘤的受试者可在与发起人的医疗监测员审查后考虑。
  4. 研究人员评估的疾病进展或对最后一个方案的反应不足的证据。
  5. 已用尽所有治疗选择或对受试者癌症的批准疗法或公认的标准护理措施有禁忌症。
  6. 研究人员根据实体瘤反应评估标准 (RECIST) 1.1 评估的可测量疾病的存在
  7. 东部肿瘤协作组 (ECOG) 表现状态为 0 或 1
  8. 具有由以下基线实验室参数定义的足够器官功能（这些范围之外的实验室参数被认为具有临床意义，应与医学监测员讨论）： (a) 中性粒细胞绝对计数 ≥ 1.5 x 109/L； (b) 血红蛋白≥9 g/dL； (c) 血小板计数≥100,000/mm3； (d) 天冬氨酸转氨酶 (AST) 和丙氨酸转氨酶 (ALT) ≤ 2.5 x 正常上限 (ULN)； (e) 总胆红素 ≤ 1.5 x 机构 ULN（例外：患有已知吉尔伯特综合征且总胆红素 ≤ 3.0 x ULN 的受试者在筛选时或前 6 个月内的任何时间均符合条件）； (f) c) 足够的肾功能定义为使用 Cockcroft-Gault 方法计算的肌酐清除率 >60 mL/min（附录 3）； (g) 可接受的凝血参数，包括国际标准化比值 (INR) <1.5 和部分凝血活酶时间 (PTT) ≤ 机构 ULN； (h) 血清白蛋白≥3.0 g/dL。
  9. 通过超声心动图或 MUGA 扫描评估的左心室射血分数≥50%。
  10. 在第一剂研究治疗之前充分清除以下各项： 姑息性放疗≥ 2 周；化疗或靶向治疗≥ 3 周或 5 个半衰期；生物治疗≥4周。
  11. 美国国家癌症研究所 CTCAE 5.0 版 (NCI-CTCAE v 5.0) 对先前治疗的所有临床显着毒性作用的决议为≤1 级。
  12. 女性受试者：如果女性受试者未怀孕、未哺乳，并且至少符合以下条件之一，则她有资格参加： (a) 非育龄妇女 (WOCBP)； (b) WOCBP 同意在研究治疗期间以及最后一剂研究治疗后至少 120 天内遵循避孕指南。
  13. 有生育能力的女性受试者必须在接受任何剂量的研究药物之前 72 小时内的尿液或血清妊娠试验呈阴性。如果尿检呈阳性或不能确认为阴性，则需要进行血清妊娠试验。
  14. 如果男性受试者同意在研究治疗期间以及最后一剂研究治疗后至少 120 天内遵循可接受的避孕指南，则他有资格参与。

排除标准

  1. 接受过任何 BCL-XL 定向治疗。
  2. 在计划施用研究治疗之前的 30 天内施用过任何血液制品。
  3. 有临床显着出血史和/或出血倾向。
  4. 严重肝功能不全定义为 Child-Pugh B 级或 C 级
  5. 同时服用是细胞色素 P450 3A (CYP3A) 强抑制剂或诱导剂的药物或食物。应在首次给药 DT2216 前至少 2 周停用强效 CYP3A 抑制剂和诱导剂（附录 5）。
  6. 已知活动性中枢神经系统 (CNS) 转移/和/或癌性脑膜炎。先前接受过脑转移的受试者可以参加，前提是他们在第一剂研究治疗前至少 4 周内通过影像学检查表明病情稳定，没有进展，未接受药理学剂量的糖皮质激素，并且没有神经系统症状的证据。无论临床稳定性如何，癌性脑膜炎都被排除在外。
  7. 出于任何原因需要抗凝（可以考虑在筛选期间使用抗凝剂并且是停药候选者）。
  8. 既往器官移植，包括同种异体或自体干细胞移植或其他细胞疗法（例如嵌合抗原受体 T 细胞 [CAR-T]）。
  9. 大手术<4 周前第一剂研究治疗。
  10. 在第一剂研究治疗前<4 周使用生长因子。
  11. 参与另一项研究，涉及在研究治疗的第一次给药前<4 周接受研究产品。如果研究性研究的半衰期已知，较短的间隔可能是合适的，并应与申办者的医疗监督员讨论。已进入研究性研究随访阶段的参与者只要在上次研究性药物最后一次给药后 4 周内就有资格参加。
  12. 活动性自身免疫病或慢性复发性自身免疫病病史，需要在过去 2 年内接受全身治疗（即疾病调节剂、皮质类固醇或免疫抑制药物）。激素替代疗法（甲状腺素、胰岛素或生理皮质类固醇替代治疗肾上腺或垂体功能不全）不被视为针对自身免疫性疾病的全身治疗形式。
  13. 在研究治疗的第一次给药前 7 天内，全身性类固醇治疗（>10 毫克强的松或等效物）或任何其他形式的免疫抑制治疗（注意：允许局部、吸入、鼻腔和眼科类固醇）。
  14. 已知活动性乙型肝炎（如 HBsAg 反应性）、丙型肝炎（HCV）（如检测到 HCV RNA [定性]）。已完成丙型肝炎抗病毒治疗疗程且聚合酶链反应 (PCR) 阴性的受试者符合资格。
  15. 人类免疫缺陷病毒 (HIV) 活动性感染，除非： (a) 受试者目前停用抗逆转录病毒疗法 (ART) 至少 4 周； (b) 筛选时 HIV 病毒载量 < 400 拷贝/毫升 (/mL)（或根据当地标准检测不到）； (c) 分化簇 (CD4) 计数≥200/微升
  16. 需要全身治疗的活动性感染。
  17. 已知对研究治疗制剂的任何成分过敏。
  18. 在筛选时间隔 5 分钟进行 3 次 ECG 测定后，已知 QT 或 QT 校正 (QT /QTc) 间期或平均 QTc 显着延长的历史，如通过 Fridericia 方法 (QTcF) 评估的平均 QTc 值 >470 毫秒。
  19. 尖端扭转型室速的其他危险因素史（包括心力衰竭、低钾血症、长 QT 综合征家族史，以及使用延长 QT/QTc 间期的伴随药物。
  20. 从预筛选或筛选访问开始到最后一剂研究治疗后 120 天，在试验的预计持续时间内怀孕或哺乳或预期怀孕或生育孩子。
  21. 具有临床意义的心血管疾病，包括：研究治疗第 1 天前 6 个月内有心肌梗塞病史、有症状的心力衰竭' target='_blank'>充血性心力衰竭（纽约心脏协会 II 至 IV 级）、不稳定型心绞痛或需要治疗的严重心律失常、3 天内未控制的心绞痛研究治疗第 1 天的几个月，未控制的高血压。
  22. 首剂研究药物后 3 个月内诊断出冠状病毒病 (COVID-19)。
  23. 任何其他临床显着和持续的慢性呼吸道疾病、胃肠疾病、肝脏疾病、肾脏疾病、内分泌疾病或任何其他医学或精神疾病史，研究者认为会显着增加受试者的安全风险或混淆解释的研究数据。
  24. 首次给药研究治疗后 6 个月内的酒精或药物滥用史或会干扰受试者参与试验的社交情况。

  25. 在研究者看来，参与者的疾病进展迅速，或预期寿命 <3 个月。

    ——

联系方式和地点

联系人
位置联系人的布局表
联系人：迈克尔·库尔曼，医学博士201-410-3205 Mkurman@pharmadvisors.com

地点
位置信息布局表
美国，伊利诺伊州
西北大学
芝加哥，伊利诺伊州，美国，60611
联系人：Zainub Ashrafi 312-695-6935 zain.ashrafi@northwestern.edue
首席研究员：Devalingam Mahalingam, MD
美国，德克萨斯州
玛丽克劳利癌症研究
达拉斯，德克萨斯州，美国，75230
首席研究员：Minai Barve, MD
梅斯癌症中心
圣安东尼奥，德克萨斯州，美国，78222
联系人：Susan Ayre 210-450-5030 ayre@uthsca.edu
首席研究员：Daruka Mahadevan，医学博士
赞助商和合作者
辩证法治疗公司
调查员
调查员信息布局表
研究主任：迈克尔·库尔曼，医学博士辩证法
追踪信息
首次提交日期ICMJE 2021 年 4 月 29 日
首次发布日期ICMJE 2021 年 5 月 14 日
最后更新发布日期2021 年 5 月 14 日
预计研究开始日期ICMJE 2021 年 5 月 15 日
预计主要完成日期2022 年 10 月 31 日（主要结局指标的最终数据收集日期）
当前主要结局指标ICMJE
（投稿时间：2021年5月10日）
  • 根据 DT2216 治疗后的不良事件通用术语标准 (CTCAE) v5.0 描述不良事件的发生率。 [时间范围：28天]
    不良事件的发生率为发生不良事件的受试者人数除以受试者总数。
  • 根据CTCAE v5.0描述不良事件的严重程度[时间范围：28天]
    严重程度将基于 CTCAE v5.0 中描述的不良事件分级
  • 描述 DT2216 的剂量限制性毒性 (DLT)。 [时间范围：28天]
    DLT 将由以下任何一项定义： CTCAE v5.0 的任何 5 级毒性 CTCAE v5.0 4 级血小板减少症或与临床显着出血相关的 3 级血小板减少症 CTCAE 4 级中性粒细胞减少症持续超过 7 天 发热性中性粒细胞减少症，定义为绝对中性粒细胞计数（ ANC) <1000/mm3 单次温度 >38.3°C (101°F) 或持续温度 >38°C (100.4°F) 持续时间 >1 小时 3 级血小板减少症，临床无并发症且持续 ≥7 天. CTCAE 4 级任何持续时间的非血液学毒性 CTCAE 3 级非血液学毒性，除了持续≤3 天的恶心、呕吐和/或腹泻或实验室异常在≤3 天内恢复到基线有或没有医疗干预 肝酶的变化与指示药物性肝细胞损伤的 Hy 定律一致
原始主要结局指标ICMJE与当前相同
更改历史未发布任何更改
当前次要结局指标ICMJE
（投稿时间：2021年5月10日）
  • 确定静脉给药后 DT2216 的 Cmax [时间范围：28 天]
    Cmax 将基于静脉内给予 DT2216 后的血液水平。
  • 确定静脉给药后 DT2216 的半衰期 [时间范围：28 天]
    半衰期将基于静脉内给药后 DT2216 的血液水平。
  • 确定静脉给药后DT2216的清除率。 [时间范围：28天]
    DT2216 的清除将基于静脉给药后 DT2216 的血液水平
  • 确定外周血单个核细胞中 BCL-XL 的水平 [时间范围：28 天]
    将在外周血单个核细胞中测量 BCL-XL 的水平
  • 测定 DT2216 给药后的血小板计数 [时间范围：28 天]
    将在施用 DT2216 后的不同时间点测定血小板计数
  • 确定DT2216的抗癌活性。 [时间范围：一年]
    对 DT2216 的反应率将根据实体瘤 1.1 中的反应评估标准在施用 DT2216 后的不同时间点确定。
原始次要结果测量ICMJE与当前相同
当前的其他预先指定的结果措施不提供
原始的其他预先指定的结果措施不提供
描述性信息
简要标题ICMJE DT2216 在复发/难治性恶性肿瘤中的研究
官方名称ICMJE评估 DT2216（一种抗凋亡蛋白靶向降解化合物）在复发/难治性恶性肿瘤患者中的安全性、药代动力学和临床活性的 1 期、剂量递增和队列扩展研究
简要总结评估 DT2216（一种抗凋亡蛋白靶向降解化合物）在复发或难治性恶性肿瘤患者中的安全性、耐受性、药代动力学 (PK) 和临床活性的 1 期、开放标签、剂量递增和队列扩展研究
详细说明

这项研究是一项开放标签、首次人体、剂量递增研究，对象是组织学或细胞学证实的晚期或转移性恶性肿瘤，这些受试者对批准或接受的标准护理干预措施不再有反应。该研究将包括剂量递增阶段，然后是确认推荐的第 2 阶段剂量 (RP2D)。

可能符合条件的受试者将接受筛选评估（最多在研究治疗前 28 天），符合所有方案定义的资格标准的受试者将被纳入研究。筛查失败的受试者可以在纠正或缓解导致筛查失败的情况后重新筛查一次；对何时可以重新筛选主题没有时间限制。登记的受试者将在每周的第 1 天和第 4 天接受单次静脉 (IV) 输注研究药物，持续至少 4 周，每个周期由 28 天组成。个体受试者的治疗持续时间最长可持续 1 年，直到疾病进展、不可接受的毒性、受试者退出、研究人员决定改变个体受试者的治疗策略或死亡。在咨询申办者的医疗监督员和对收益：风险的总体评估后，可以考虑对个别受试者进行更长时间的治疗。在最后一次研究治疗给药后，将跟踪受试者的安全性 28 天。

研究类型ICMJE介入性
研究阶段ICMJE阶段1
研究设计ICMJE分配：不适用
干预模型：顺序分配
掩蔽：无（打开标签）
主要目的：治疗
条件ICMJE
  • 实体瘤
  • 血液系统恶性肿瘤
干预ICMJE药品：DT2216
DT2216 将通过静脉输注给药
研究武器ICMJE实验：DT2216
DT2216 将每周两次连续静脉输注超过 30 分钟。每个治疗周期将持续 28 天。 DT2216 的起始剂量为 0.04 mg/kg，前 5 个治疗组将增加 100%。此后，如果需要额外的剂量递增，递增将遵循修改后的斐波那契方案。治疗可持续长达 1 年。
干预：药物：DT2216
出版物 * Khan S, Zhang X, Lv D, Zhang Q, He Y, Zhang P, Liu X, Thummuri D, Yuan Y, Wiegand JS, Pei J, Zhang W, Sharma A, McCurdy CR, Kuruvilla VM, Baran N, Ferrando AA , Kim YM, Rogojina A, Houghton PJ, Huang G, Hromas R, Konopleva M, Zheng G, Zhou D. 一种选择性 BCL-X(L) PROTAC 降解剂实现了安全有效的抗肿瘤活性。纳特医学。 2019 年 12 月；25(12)：1938-1947。 doi：10.1038/s41591-019-0668-z。 Epub 2019 年 12 月 2 日。

* 包括数据提供者提供的出版物以及 Medline 中由 ClinicalTrials.gov 标识符（NCT 编号）确定的出版物。
招聘信息
招聘状态ICMJE暂未招聘
预计入学人数ICMJE
（投稿时间：2021年5月10日）		 24
最初预计入学人数ICMJE与当前相同
预计研究完成日期ICMJE 2030 年 4 月 15 日
预计主要完成日期2022 年 10 月 31 日（主要结局指标的最终数据收集日期）
资格标准ICMJE

纳入标准：

  1. 在签署知情同意书之日年满 18 岁或以上的成年人。
  2. 为试验提供书面知情同意书，包括愿意遵守所有与研究相关的要求。
  3. 经组织学或细胞学证实的实体瘤。具有超过 1 种原发性恶性肿瘤的受试者可能会在与申办者的医疗监察员审查后考虑
  4. 研究人员评估的疾病进展或对最后一个方案的反应不足的证据。
  5. 已用尽所有治疗选择或对受试者癌症的批准疗法或公认的标准护理措施有禁忌症。
  6. 研究人员根据实体瘤反应评估标准 (RECIST) 1.1 评估的可测量疾病的存在
  7. 东部肿瘤协作组 (ECOG) 表现状态为 0 或 1
  8. 具有由以下基线实验室参数定义的足够器官功能（这些范围之外的实验室参数被认为具有临床意义，应与医学监测员讨论）： (a) 中性粒细胞绝对计数 ≥ 1.5 x 109/L； (b) 血红蛋白≥9 g/dL； (c) 血小板计数≥100,000/mm3； (d) 天冬氨酸转氨酶 (AST) 和丙氨酸转氨酶 (ALT) ≤ 2.5 x 正常上限 (ULN)； (e) 总胆红素 ≤ 1.5 x 机构 ULN（例外：患有已知吉尔伯特综合征且总胆红素 ≤ 3.0 x ULN 的受试者在筛选时或前 6 个月内的任何时间均符合条件）； (f) c) 足够的肾功能定义为使用 Cockcroft-Gault 方法计算的肌酐清除率 >60 mL/min（附录 3）； (g) 可接受的凝血参数，包括国际标准化比值 (INR) <1.5 和部分凝血活酶时间 (PTT) ≤ 机构 ULN； (h) 血清白蛋白≥3.0 g/dL。
  9. 通过超声心动图或多门控采集 (MUGA) 扫描评估的左心室射血分数≥50%。
  10. 在第一剂研究治疗之前充分清除以下各项： 姑息性放疗≥ 2 周；化疗或靶向治疗≥ 3 周或 5 个半衰期；生物治疗≥4周。
  11. 美国国家癌症研究所 CTCAE 5.0 版 (NCI-CTCAE v 5.0) 对先前治疗的所有临床显着毒性作用的决议为≤1 级。
  12. 女性受试者：如果女性受试者未怀孕、未哺乳，并且至少符合以下条件之一，则她有资格参加： (a) 非育龄妇女 (WOCBP)； (b) WOCBP 同意在研究治疗期间以及最后一剂研究治疗后至少 120 天内遵循避孕指南。
  13. 有生育能力的女性受试者必须在接受任何剂量的研究药物之前 72 小时内的尿液或血清妊娠试验呈阴性。如果尿检呈阳性或不能确认为阴性，则需要进行血清妊娠试验。

  14. 如果男性受试者同意在研究治疗期间以及最后一剂研究治疗后至少 120 天内遵循可接受的避孕指南，则他有资格参与。

    ——

排除标准：

诊断和纳入的主要标准：

仅当满足以下所有标准时，受试者才有资格被纳入研究：

纳入标准

  1. 在签署知情同意书之日年满 18 岁或以上的成年人。
  2. 为试验提供书面知情同意书，包括愿意遵守所有与研究相关的要求。
  3. 经组织学或细胞学证实的实体瘤。具有超过 1 种原发性恶性肿瘤的受试者可在与发起人的医疗监测员审查后考虑。
  4. 研究人员评估的疾病进展或对最后一个方案的反应不足的证据。
  5. 已用尽所有治疗选择或对受试者癌症的批准疗法或公认的标准护理措施有禁忌症。
  6. 研究人员根据实体瘤反应评估标准 (RECIST) 1.1 评估的可测量疾病的存在
  7. 东部肿瘤协作组 (ECOG) 表现状态为 0 或 1
  8. 具有由以下基线实验室参数定义的足够器官功能（这些范围之外的实验室参数被认为具有临床意义，应与医学监测员讨论）： (a) 中性粒细胞绝对计数 ≥ 1.5 x 109/L； (b) 血红蛋白≥9 g/dL； (c) 血小板计数≥100,000/mm3； (d) 天冬氨酸转氨酶 (AST) 和丙氨酸转氨酶 (ALT) ≤ 2.5 x 正常上限 (ULN)； (e) 总胆红素 ≤ 1.5 x 机构 ULN（例外：患有已知吉尔伯特综合征且总胆红素 ≤ 3.0 x ULN 的受试者在筛选时或前 6 个月内的任何时间均符合条件）； (f) c) 足够的肾功能定义为使用 Cockcroft-Gault 方法计算的肌酐清除率 >60 mL/min（附录 3）； (g) 可接受的凝血参数，包括国际标准化比值 (INR) <1.5 和部分凝血活酶时间 (PTT) ≤ 机构 ULN； (h) 血清白蛋白≥3.0 g/dL。
  9. 通过超声心动图或 MUGA 扫描评估的左心室射血分数≥50%。
  10. 在第一剂研究治疗之前充分清除以下各项： 姑息性放疗≥ 2 周；化疗或靶向治疗≥ 3 周或 5 个半衰期；生物治疗≥4周。
  11. 美国国家癌症研究所 CTCAE 5.0 版 (NCI-CTCAE v 5.0) 对先前治疗的所有临床显着毒性作用的决议为≤1 级。
  12. 女性受试者：如果女性受试者未怀孕、未哺乳，并且至少符合以下条件之一，则她有资格参加： (a) 非育龄妇女 (WOCBP)； (b) WOCBP 同意在研究治疗期间以及最后一剂研究治疗后至少 120 天内遵循避孕指南。
  13. 有生育能力的女性受试者必须在接受任何剂量的研究药物之前 72 小时内的尿液或血清妊娠试验呈阴性。如果尿检呈阳性或不能确认为阴性，则需要进行血清妊娠试验。
  14. 如果男性受试者同意在研究治疗期间以及最后一剂研究治疗后至少 120 天内遵循可接受的避孕指南，则他有资格参与。

排除标准

  1. 接受过任何 BCL-XL 定向治疗。
  2. 在计划施用研究治疗之前的 30 天内施用过任何血液制品。
  3. 有临床显着出血史和/或出血倾向。
  4. 严重肝功能不全定义为 Child-Pugh B 级或 C 级
  5. 同时服用是细胞色素 P450 3A (CYP3A) 强抑制剂或诱导剂的药物或食物。应在首次给药 DT2216 前至少 2 周停用强效 CYP3A 抑制剂和诱导剂（附录 5）。
  6. 已知活动性中枢神经系统 (CNS) 转移/和/或癌性脑膜炎。先前接受过脑转移的受试者可以参加，前提是他们在第一剂研究治疗前至少 4 周内通过影像学检查表明病情稳定，没有进展，未接受药理学剂量的糖皮质激素，并且没有神经系统症状的证据。无论临床稳定性如何，癌性脑膜炎都被排除在外。
  7. 出于任何原因需要抗凝（可以考虑在筛选期间使用抗凝剂并且是停药候选者）。
  8. 既往器官移植，包括同种异体或自体干细胞移植或其他细胞疗法（例如嵌合抗原受体 T 细胞 [CAR-T]）。
  9. 大手术<4 周前第一剂研究治疗。
  10. 在第一剂研究治疗前<4 周使用生长因子。
  11. 参与另一项研究，涉及在研究治疗的第一次给药前<4 周接受研究产品。如果研究性研究的半衰期已知，较短的间隔可能是合适的，并应与申办者的医疗监督员讨论。已进入研究性研究随访阶段的参与者只要在上次研究性药物最后一次给药后 4 周内就有资格参加。
  12. 活动性自身免疫病或慢性复发性自身免疫病病史，需要在过去 2 年内接受全身治疗（即疾病调节剂、皮质类固醇或免疫抑制药物）。激素替代疗法（甲状腺素、胰岛素或生理皮质类固醇替代治疗肾上腺或垂体功能不全）不被视为针对自身免疫性疾病的全身治疗形式。
  13. 在研究治疗的第一次给药前 7 天内，全身性类固醇治疗（>10 毫克强的松或等效物）或任何其他形式的免疫抑制治疗（注意：允许局部、吸入、鼻腔和眼科类固醇）。
  14. 已知活动性乙型肝炎（如 HBsAg 反应性）、丙型肝炎（HCV）（如检测到 HCV RNA [定性]）。已完成丙型肝炎抗病毒治疗疗程且聚合酶链反应 (PCR) 阴性的受试者符合资格。
  15. 人类免疫缺陷病毒 (HIV) 活动性感染，除非： (a) 受试者目前停用抗逆转录病毒疗法 (ART) 至少 4 周； (b) 筛选时 HIV 病毒载量 < 400 拷贝/毫升 (/mL)（或根据当地标准检测不到）； (c) 分化簇 (CD4) 计数≥200/微升
  16. 需要全身治疗的活动性感染。
  17. 已知对研究治疗制剂的任何成分过敏。
  18. 在筛选时间隔 5 分钟进行 3 次 ECG 测定后，已知 QT 或 QT 校正 (QT /QTc) 间期或平均 QTc 显着延长的历史，如通过 Fridericia 方法 (QTcF) 评估的平均 QTc 值 >470 毫秒。
  19. 尖端扭转型室速的其他危险因素史（包括心力衰竭、低钾血症、长 QT 综合征家族史，以及使用延长 QT/QTc 间期的伴随药物。
  20. 从预筛选或筛选访问开始到最后一剂研究治疗后 120 天，在试验的预计持续时间内怀孕或哺乳或预期怀孕或生育孩子。
  21. 具有临床意义的心血管疾病，包括：研究治疗第 1 天前 6 个月内有心肌梗塞病史、有症状的心力衰竭' target='_blank'>充血性心力衰竭（纽约心脏协会 II 至 IV 级）、不稳定型心绞痛或需要治疗的严重心律失常、3 天内未控制的心绞痛研究治疗第 1 天的几个月，未控制的高血压。
  22. 首剂研究药物后 3 个月内诊断出冠状病毒病 (COVID-19)。
  23. 任何其他临床显着和持续的慢性呼吸道疾病、胃肠疾病、肝脏疾病、肾脏疾病、内分泌疾病或任何其他医学或精神疾病史，研究者认为会显着增加受试者的安全风险或混淆解释的研究数据。
  24. 首次给药研究治疗后 6 个月内的酒精或药物滥用史或会干扰受试者参与试验的社交情况。

  25. 在研究者看来，参与者的疾病进展迅速，或预期寿命 <3 个月。

    ——

性别/性别ICMJE
适合学习的性别：全部
时代ICMJE 18 岁及以上（成人、老年人）
接受健康志愿者ICMJE不
联系方式ICMJE
联系人：迈克尔·库尔曼，医学博士201-410-3205 Mkurman@pharmadvisors.com
上市地点国家/地区ICMJE美国
删除位置国家/地区
行政信息
NCT 号码ICMJE NCT04886622
其他研究 ID 号ICMJE DT2216-001
设有数据监控委员会不
美国 FDA 监管产品
研究美国 FDA 监管的药品：是的
研究美国 FDA 监管的设备产品：不
IPD 共享声明ICMJE不提供
责任方辩证法治疗公司
研究发起人ICMJE辩证法治疗公司
合作者ICMJE不提供
调查员ICMJE
研究主任：迈克尔·库尔曼，医学博士辩证法
PRS账户辩证法治疗公司
验证日期2021 年 5 月

国际医学期刊编辑委员会和世界卫生组织 ICTRP 要求的ICMJE数据元素
研究描述
简要总结：
评估 DT2216（一种抗凋亡蛋白靶向降解化合物）在复发或难治性恶性肿瘤患者中的安全性、耐受性、药代动力学 (PK) 和临床活性的 1 期、开放标签、剂量递增和队列扩展研究

状况或疾病 干预/治疗阶段
实体瘤血液系统恶性肿瘤药品：DT2216阶段1

详细说明：

这项研究是一项开放标签、首次人体、剂量递增研究，对象是组织学或细胞学证实的晚期或转移性恶性肿瘤，这些受试者对批准或接受的标准护理干预措施不再有反应。该研究将包括剂量递增阶段，然后是确认推荐的第 2 阶段剂量 (RP2D)。

可能符合条件的受试者将接受筛选评估（最多在研究治疗前 28 天），符合所有方案定义的资格标准的受试者将被纳入研究。筛查失败的受试者可以在纠正或缓解导致筛查失败的情况后重新筛查一次；对何时可以重新筛选主题没有时间限制。登记的受试者将在每周的第 1 天和第 4 天接受单次静脉 (IV) 输注研究药物，持续至少 4 周，每个周期由 28 天组成。个体受试者的治疗持续时间最长可持续 1 年，直到疾病进展、不可接受的毒性、受试者退出、研究人员决定改变个体受试者的治疗策略或死亡。在咨询申办者的医疗监督员和对收益：风险的总体评估后，可以考虑对个别受试者进行更长时间的治疗。在最后一次研究治疗给药后，将跟踪受试者的安全性 28 天。

学习规划
学习信息布局表
学习类型 ：介入（临床试验）
预计入学人数 ： 24人参加
分配：不适用
干预模式：顺序分配
掩蔽：无（打开标签）
主要目的：治疗
官方名称：评估 DT2216（一种抗凋亡蛋白靶向降解化合物）在复发/难治性恶性肿瘤患者中的安全性、药代动力学和临床活性的 1 期、剂量递增和队列扩展研究
预计学习开始日期 ： 2021 年 5 月 15 日
预计主要完成日期 ： 2022 年 10 月 31 日
预计 研究完成日期 ： 2030 年 4 月 15 日
武器和干预
手臂 干预/治疗
实验：DT2216
DT2216 将每周两次连续静脉输注超过 30 分钟。每个治疗周期将持续 28 天。 DT2216 的起始剂量为 0.04 mg/kg，前 5 个治疗组将增加 100%。此后，如果需要额外的剂量递增，递增将遵循修改后的斐波那契方案。治疗可持续长达 1 年。
药品：DT2216
DT2216 将通过静脉输注给药

结果措施
主要结果测量 ：
  1. 根据 DT2216 治疗后的不良事件通用术语标准 (CTCAE) v5.0 描述不良事件的发生率。 [时间范围：28天]
    不良事件的发生率为发生不良事件的受试者人数除以受试者总数。

  2. 根据CTCAE v5.0描述不良事件的严重程度[时间范围：28天]
    严重程度将基于 CTCAE v5.0 中描述的不良事件分级

  3. 描述 DT2216 的剂量限制性毒性 (DLT)。 [时间范围：28天]

    DLT 将由以下任何一项定义：

    CTCAE v5.0 的任何 5 级毒性 4 级血小板减少症或与临床显着出血相关的 3 级血小板减少症 CTCAE 4 级中性粒细胞减少症持续 >7 天 发热性中性粒细胞减少症，定义为绝对中性粒细胞计数 (ANC) <1000/mm3，单一温度>38.3°C (101°F) 或持续温度 >38°C (100.4°F) 持续 >1 小时 3 级血小板减少症，临床上无并发症且持续≥7 天。 CTCAE 4 级任何持续时间的非血液学毒性 CTCAE 3 级非血液学毒性，除了持续≤3 天的恶心、呕吐和/或腹泻或实验室异常在≤3 天内恢复到基线有或没有医疗干预 肝酶的变化与指示药物性肝细胞损伤的 Hy 定律一致



次要结果测量 ：
  1. 确定静脉给药后 DT2216 的 Cmax [时间范围：28 天]
    Cmax 将基于静脉内给予 DT2216 后的血液水平。

  2. 确定静脉给药后 DT2216 的半衰期 [时间范围：28 天]
    半衰期将基于静脉内给药后 DT2216 的血液水平。

  3. 确定静脉给药后DT2216的清除率。 [时间范围：28天]
    DT2216 的清除将基于静脉给药后 DT2216 的血液水平

  4. 确定外周血单个核细胞中 BCL-XL 的水平 [时间范围：28 天]
    将在外周血单个核细胞中测量 BCL-XL 的水平

  5. 测定 DT2216 给药后的血小板计数 [时间范围：28 天]
    将在施用 DT2216 后的不同时间点测定血小板计数

  6. 确定DT2216的抗癌活性。 [时间范围：一年]
    对 DT2216 的反应率将根据实体瘤 1.1 中的反应评估标准在施用 DT2216 后的不同时间点确定。


资格标准
资格信息的布局表
适合学习的年龄： 18 岁及以上（成人、老年人）
适合学习的性别：全部
接受健康志愿者：不
标准

纳入标准：

  1. 在签署知情同意书之日年满 18 岁或以上的成年人。
  2. 为试验提供书面知情同意书，包括愿意遵守所有与研究相关的要求。
  3. 经组织学或细胞学证实的实体瘤。具有超过 1 种原发性恶性肿瘤的受试者可能会在与申办者的医疗监察员审查后考虑
  4. 研究人员评估的疾病进展或对最后一个方案的反应不足的证据。
  5. 已用尽所有治疗选择或对受试者癌症的批准疗法或公认的标准护理措施有禁忌症。
  6. 研究人员根据实体瘤反应评估标准 (RECIST) 1.1 评估的可测量疾病的存在
  7. 东部肿瘤协作组 (ECOG) 表现状态为 0 或 1
  8. 具有由以下基线实验室参数定义的足够器官功能（这些范围之外的实验室参数被认为具有临床意义，应与医学监测员讨论）： (a) 中性粒细胞绝对计数 ≥ 1.5 x 109/L； (b) 血红蛋白≥9 g/dL； (c) 血小板计数≥100,000/mm3； (d) 天冬氨酸转氨酶 (AST) 和丙氨酸转氨酶 (ALT) ≤ 2.5 x 正常上限 (ULN)； (e) 总胆红素 ≤ 1.5 x 机构 ULN（例外：患有已知吉尔伯特综合征且总胆红素 ≤ 3.0 x ULN 的受试者在筛选时或前 6 个月内的任何时间均符合条件）； (f) c) 足够的肾功能定义为使用 Cockcroft-Gault 方法计算的肌酐清除率 >60 mL/min（附录 3）； (g) 可接受的凝血参数，包括国际标准化比值 (INR) <1.5 和部分凝血活酶时间 (PTT) ≤ 机构 ULN； (h) 血清白蛋白≥3.0 g/dL。
  9. 通过超声心动图或多门控采集 (MUGA) 扫描评估的左心室射血分数≥50%。
  10. 在第一剂研究治疗之前充分清除以下各项： 姑息性放疗≥ 2 周；化疗或靶向治疗≥ 3 周或 5 个半衰期；生物治疗≥4周。
  11. 美国国家癌症研究所 CTCAE 5.0 版 (NCI-CTCAE v 5.0) 对先前治疗的所有临床显着毒性作用的决议为≤1 级。
  12. 女性受试者：如果女性受试者未怀孕、未哺乳，并且至少符合以下条件之一，则她有资格参加： (a) 非育龄妇女 (WOCBP)； (b) WOCBP 同意在研究治疗期间以及最后一剂研究治疗后至少 120 天内遵循避孕指南。
  13. 有生育能力的女性受试者必须在接受任何剂量的研究药物之前 72 小时内的尿液或血清妊娠试验呈阴性。如果尿检呈阳性或不能确认为阴性，则需要进行血清妊娠试验。

  14. 如果男性受试者同意在研究治疗期间以及最后一剂研究治疗后至少 120 天内遵循可接受的避孕指南，则他有资格参与。

    ——

排除标准：

诊断和纳入的主要标准：

仅当满足以下所有标准时，受试者才有资格被纳入研究：

纳入标准

  1. 在签署知情同意书之日年满 18 岁或以上的成年人。
  2. 为试验提供书面知情同意书，包括愿意遵守所有与研究相关的要求。
  3. 经组织学或细胞学证实的实体瘤。具有超过 1 种原发性恶性肿瘤的受试者可在与发起人的医疗监测员审查后考虑。
  4. 研究人员评估的疾病进展或对最后一个方案的反应不足的证据。
  5. 已用尽所有治疗选择或对受试者癌症的批准疗法或公认的标准护理措施有禁忌症。
  6. 研究人员根据实体瘤反应评估标准 (RECIST) 1.1 评估的可测量疾病的存在
  7. 东部肿瘤协作组 (ECOG) 表现状态为 0 或 1
  8. 具有由以下基线实验室参数定义的足够器官功能（这些范围之外的实验室参数被认为具有临床意义，应与医学监测员讨论）： (a) 中性粒细胞绝对计数 ≥ 1.5 x 109/L； (b) 血红蛋白≥9 g/dL； (c) 血小板计数≥100,000/mm3； (d) 天冬氨酸转氨酶 (AST) 和丙氨酸转氨酶 (ALT) ≤ 2.5 x 正常上限 (ULN)； (e) 总胆红素 ≤ 1.5 x 机构 ULN（例外：患有已知吉尔伯特综合征且总胆红素 ≤ 3.0 x ULN 的受试者在筛选时或前 6 个月内的任何时间均符合条件）； (f) c) 足够的肾功能定义为使用 Cockcroft-Gault 方法计算的肌酐清除率 >60 mL/min（附录 3）； (g) 可接受的凝血参数，包括国际标准化比值 (INR) <1.5 和部分凝血活酶时间 (PTT) ≤ 机构 ULN； (h) 血清白蛋白≥3.0 g/dL。
  9. 通过超声心动图或 MUGA 扫描评估的左心室射血分数≥50%。
  10. 在第一剂研究治疗之前充分清除以下各项： 姑息性放疗≥ 2 周；化疗或靶向治疗≥ 3 周或 5 个半衰期；生物治疗≥4周。
  11. 美国国家癌症研究所 CTCAE 5.0 版 (NCI-CTCAE v 5.0) 对先前治疗的所有临床显着毒性作用的决议为≤1 级。
  12. 女性受试者：如果女性受试者未怀孕、未哺乳，并且至少符合以下条件之一，则她有资格参加： (a) 非育龄妇女 (WOCBP)； (b) WOCBP 同意在研究治疗期间以及最后一剂研究治疗后至少 120 天内遵循避孕指南。
  13. 有生育能力的女性受试者必须在接受任何剂量的研究药物之前 72 小时内的尿液或血清妊娠试验呈阴性。如果尿检呈阳性或不能确认为阴性，则需要进行血清妊娠试验。
  14. 如果男性受试者同意在研究治疗期间以及最后一剂研究治疗后至少 120 天内遵循可接受的避孕指南，则他有资格参与。

排除标准

  1. 接受过任何 BCL-XL 定向治疗。
  2. 在计划施用研究治疗之前的 30 天内施用过任何血液制品。
  3. 有临床显着出血史和/或出血倾向。
  4. 严重肝功能不全定义为 Child-Pugh B 级或 C 级
  5. 同时服用是细胞色素 P450 3A (CYP3A) 强抑制剂或诱导剂的药物或食物。应在首次给药 DT2216 前至少 2 周停用强效 CYP3A 抑制剂和诱导剂（附录 5）。
  6. 已知活动性中枢神经系统 (CNS) 转移/和/或癌性脑膜炎。先前接受过脑转移的受试者可以参加，前提是他们在第一剂研究治疗前至少 4 周内通过影像学检查表明病情稳定，没有进展，未接受药理学剂量的糖皮质激素，并且没有神经系统症状的证据。无论临床稳定性如何，癌性脑膜炎都被排除在外。
  7. 出于任何原因需要抗凝（可以考虑在筛选期间使用抗凝剂并且是停药候选者）。
  8. 既往器官移植，包括同种异体或自体干细胞移植或其他细胞疗法（例如嵌合抗原受体 T 细胞 [CAR-T]）。
  9. 大手术<4 周前第一剂研究治疗。
  10. 在第一剂研究治疗前<4 周使用生长因子。
  11. 参与另一项研究，涉及在研究治疗的第一次给药前<4 周接受研究产品。如果研究性研究的半衰期已知，较短的间隔可能是合适的，并应与申办者的医疗监督员讨论。已进入研究性研究随访阶段的参与者只要在上次研究性药物最后一次给药后 4 周内就有资格参加。
  12. 活动性自身免疫病或慢性复发性自身免疫病病史，需要在过去 2 年内接受全身治疗（即疾病调节剂、皮质类固醇或免疫抑制药物）。激素替代疗法（甲状腺素、胰岛素或生理皮质类固醇替代治疗肾上腺或垂体功能不全）不被视为针对自身免疫性疾病的全身治疗形式。
  13. 在研究治疗的第一次给药前 7 天内，全身性类固醇治疗（>10 毫克强的松或等效物）或任何其他形式的免疫抑制治疗（注意：允许局部、吸入、鼻腔和眼科类固醇）。
  14. 已知活动性乙型肝炎（如 HBsAg 反应性）、丙型肝炎（HCV）（如检测到 HCV RNA [定性]）。已完成丙型肝炎抗病毒治疗疗程且聚合酶链反应 (PCR) 阴性的受试者符合资格。
  15. 人类免疫缺陷病毒 (HIV) 活动性感染，除非： (a) 受试者目前停用抗逆转录病毒疗法 (ART) 至少 4 周； (b) 筛选时 HIV 病毒载量 < 400 拷贝/毫升 (/mL)（或根据当地标准检测不到）； (c) 分化簇 (CD4) 计数≥200/微升
  16. 需要全身治疗的活动性感染。
  17. 已知对研究治疗制剂的任何成分过敏。
  18. 在筛选时间隔 5 分钟进行 3 次 ECG 测定后，已知 QT 或 QT 校正 (QT /QTc) 间期或平均 QTc 显着延长的历史，如通过 Fridericia 方法 (QTcF) 评估的平均 QTc 值 >470 毫秒。
  19. 尖端扭转型室速的其他危险因素史（包括心力衰竭、低钾血症、长 QT 综合征家族史，以及使用延长 QT/QTc 间期的伴随药物。
  20. 从预筛选或筛选访问开始到最后一剂研究治疗后 120 天，在试验的预计持续时间内怀孕或哺乳或预期怀孕或生育孩子。
  21. 具有临床意义的心血管疾病，包括：研究治疗第 1 天前 6 个月内有心肌梗塞病史、有症状的心力衰竭' target='_blank'>充血性心力衰竭（纽约心脏协会 II 至 IV 级）、不稳定型心绞痛或需要治疗的严重心律失常、3 天内未控制的心绞痛研究治疗第 1 天的几个月，未控制的高血压。
  22. 首剂研究药物后 3 个月内诊断出冠状病毒病 (COVID-19)。
  23. 任何其他临床显着和持续的慢性呼吸道疾病、胃肠疾病、肝脏疾病、肾脏疾病、内分泌疾病或任何其他医学或精神疾病史，研究者认为会显着增加受试者的安全风险或混淆解释的研究数据。
  24. 首次给药研究治疗后 6 个月内的酒精或药物滥用史或会干扰受试者参与试验的社交情况。

  25. 在研究者看来，参与者的疾病进展迅速，或预期寿命 <3 个月。

    ——

联系方式和地点

联系人
位置联系人的布局表
联系人：迈克尔·库尔曼，医学博士201-410-3205 Mkurman@pharmadvisors.com

地点
位置信息布局表
美国，伊利诺伊州
西北大学
芝加哥，伊利诺伊州，美国，60611
联系人：Zainub Ashrafi 312-695-6935 zain.ashrafi@northwestern.edue
首席研究员：Devalingam Mahalingam, MD
美国，德克萨斯州
玛丽克劳利癌症研究
达拉斯，德克萨斯州，美国，75230
首席研究员：Minai Barve, MD
梅斯癌症中心
圣安东尼奥，德克萨斯州，美国，78222
联系人：Susan Ayre 210-450-5030 ayre@uthsca.edu
首席研究员：Daruka Mahadevan，医学博士
赞助商和合作者
辩证法治疗公司
调查员
调查员信息布局表
研究主任：迈克尔·库尔曼，医学博士辩证法
追踪信息
首次提交日期ICMJE 2021 年 4 月 29 日
首次发布日期ICMJE 2021 年 5 月 14 日
最后更新发布日期2021 年 5 月 14 日
预计研究开始日期ICMJE 2021 年 5 月 15 日
预计主要完成日期2022 年 10 月 31 日（主要结局指标的最终数据收集日期）
当前主要结局指标ICMJE
（投稿时间：2021年5月10日）
  • 根据 DT2216 治疗后的不良事件通用术语标准 (CTCAE) v5.0 描述不良事件的发生率。 [时间范围：28天]
    不良事件的发生率为发生不良事件的受试者人数除以受试者总数。
  • 根据CTCAE v5.0描述不良事件的严重程度[时间范围：28天]
    严重程度将基于 CTCAE v5.0 中描述的不良事件分级
  • 描述 DT2216 的剂量限制性毒性 (DLT)。 [时间范围：28天]
    DLT 将由以下任何一项定义： CTCAE v5.0 的任何 5 级毒性 CTCAE v5.0 4 级血小板减少症或与临床显着出血相关的 3 级血小板减少症 CTCAE 4 级中性粒细胞减少症持续超过 7 天 发热性中性粒细胞减少症，定义为绝对中性粒细胞计数（ ANC) <1000/mm3 单次温度 >38.3°C (101°F) 或持续温度 >38°C (100.4°F) 持续时间 >1 小时 3 级血小板减少症，临床无并发症且持续 ≥7 天. CTCAE 4 级任何持续时间的非血液学毒性 CTCAE 3 级非血液学毒性，除了持续≤3 天的恶心、呕吐和/或腹泻或实验室异常在≤3 天内恢复到基线有或没有医疗干预 肝酶的变化与指示药物性肝细胞损伤的 Hy 定律一致
原始主要结局指标ICMJE与当前相同
更改历史未发布任何更改
当前次要结局指标ICMJE
（投稿时间：2021年5月10日）
  • 确定静脉给药后 DT2216 的 Cmax [时间范围：28 天]
    Cmax 将基于静脉内给予 DT2216 后的血液水平。
  • 确定静脉给药后 DT2216 的半衰期 [时间范围：28 天]
    半衰期将基于静脉内给药后 DT2216 的血液水平。
  • 确定静脉给药后DT2216的清除率。 [时间范围：28天]
    DT2216 的清除将基于静脉给药后 DT2216 的血液水平
  • 确定外周血单个核细胞中 BCL-XL 的水平 [时间范围：28 天]
    将在外周血单个核细胞中测量 BCL-XL 的水平
  • 测定 DT2216 给药后的血小板计数 [时间范围：28 天]
    将在施用 DT2216 后的不同时间点测定血小板计数
  • 确定DT2216的抗癌活性。 [时间范围：一年]
    对 DT2216 的反应率将根据实体瘤 1.1 中的反应评估标准在施用 DT2216 后的不同时间点确定。
原始次要结果测量ICMJE与当前相同
当前的其他预先指定的结果措施不提供
原始的其他预先指定的结果措施不提供
描述性信息
简要标题ICMJE DT2216 在复发/难治性恶性肿瘤中的研究
官方名称ICMJE评估 DT2216（一种抗凋亡蛋白靶向降解化合物）在复发/难治性恶性肿瘤患者中的安全性、药代动力学和临床活性的 1 期、剂量递增和队列扩展研究
简要总结评估 DT2216（一种抗凋亡蛋白靶向降解化合物）在复发或难治性恶性肿瘤患者中的安全性、耐受性、药代动力学 (PK) 和临床活性的 1 期、开放标签、剂量递增和队列扩展研究
详细说明

这项研究是一项开放标签、首次人体、剂量递增研究，对象是组织学或细胞学证实的晚期或转移性恶性肿瘤，这些受试者对批准或接受的标准护理干预措施不再有反应。该研究将包括剂量递增阶段，然后是确认推荐的第 2 阶段剂量 (RP2D)。

可能符合条件的受试者将接受筛选评估（最多在研究治疗前 28 天），符合所有方案定义的资格标准的受试者将被纳入研究。筛查失败的受试者可以在纠正或缓解导致筛查失败的情况后重新筛查一次；对何时可以重新筛选主题没有时间限制。登记的受试者将在每周的第 1 天和第 4 天接受单次静脉 (IV) 输注研究药物，持续至少 4 周，每个周期由 28 天组成。个体受试者的治疗持续时间最长可持续 1 年，直到疾病进展、不可接受的毒性、受试者退出、研究人员决定改变个体受试者的治疗策略或死亡。在咨询申办者的医疗监督员和对收益：风险的总体评估后，可以考虑对个别受试者进行更长时间的治疗。在最后一次研究治疗给药后，将跟踪受试者的安全性 28 天。

研究类型ICMJE介入性
研究阶段ICMJE阶段1
研究设计ICMJE分配：不适用
干预模型：顺序分配
掩蔽：无（打开标签）
主要目的：治疗
条件ICMJE
  • 实体瘤
  • 血液系统恶性肿瘤
干预ICMJE药品：DT2216
DT2216 将通过静脉输注给药
研究武器ICMJE实验：DT2216
DT2216 将每周两次连续静脉输注超过 30 分钟。每个治疗周期将持续 28 天。 DT2216 的起始剂量为 0.04 mg/kg，前 5 个治疗组将增加 100%。此后，如果需要额外的剂量递增，递增将遵循修改后的斐波那契方案。治疗可持续长达 1 年。
干预：药物：DT2216
出版物 * Khan S, Zhang X, Lv D, Zhang Q, He Y, Zhang P, Liu X, Thummuri D, Yuan Y, Wiegand JS, Pei J, Zhang W, Sharma A, McCurdy CR, Kuruvilla VM, Baran N, Ferrando AA , Kim YM, Rogojina A, Houghton PJ, Huang G, Hromas R, Konopleva M, Zheng G, Zhou D. 一种选择性 BCL-X(L) PROTAC 降解剂实现了安全有效的抗肿瘤活性。纳特医学。 2019 年 12 月；25(12)：1938-1947。 doi：10.1038/s41591-019-0668-z。 Epub 2019 年 12 月 2 日。

* 包括数据提供者提供的出版物以及 Medline 中由 ClinicalTrials.gov 标识符（NCT 编号）确定的出版物。
招聘信息
招聘状态ICMJE暂未招聘
预计入学人数ICMJE
（投稿时间：2021年5月10日）		 24
最初预计入学人数ICMJE与当前相同
预计研究完成日期ICMJE 2030 年 4 月 15 日
预计主要完成日期2022 年 10 月 31 日（主要结局指标的最终数据收集日期）
资格标准ICMJE

纳入标准：

  1. 在签署知情同意书之日年满 18 岁或以上的成年人。
  2. 为试验提供书面知情同意书，包括愿意遵守所有与研究相关的要求。
  3. 经组织学或细胞学证实的实体瘤。具有超过 1 种原发性恶性肿瘤的受试者可能会在与申办者的医疗监察员审查后考虑
  4. 研究人员评估的疾病进展或对最后一个方案的反应不足的证据。
  5. 已用尽所有治疗选择或对受试者癌症的批准疗法或公认的标准护理措施有禁忌症。
  6. 研究人员根据实体瘤反应评估标准 (RECIST) 1.1 评估的可测量疾病的存在
  7. 东部肿瘤协作组 (ECOG) 表现状态为 0 或 1
  8. 具有由以下基线实验室参数定义的足够器官功能（这些范围之外的实验室参数被认为具有临床意义，应与医学监测员讨论）： (a) 中性粒细胞绝对计数 ≥ 1.5 x 109/L； (b) 血红蛋白≥9 g/dL； (c) 血小板计数≥100,000/mm3； (d) 天冬氨酸转氨酶 (AST) 和丙氨酸转氨酶 (ALT) ≤ 2.5 x 正常上限 (ULN)； (e) 总胆红素 ≤ 1.5 x 机构 ULN（例外：患有已知吉尔伯特综合征且总胆红素 ≤ 3.0 x ULN 的受试者在筛选时或前 6 个月内的任何时间均符合条件）； (f) c) 足够的肾功能定义为使用 Cockcroft-Gault 方法计算的肌酐清除率 >60 mL/min（附录 3）； (g) 可接受的凝血参数，包括国际标准化比值 (INR) <1.5 和部分凝血活酶时间 (PTT) ≤ 机构 ULN； (h) 血清白蛋白≥3.0 g/dL。
  9. 通过超声心动图或多门控采集 (MUGA) 扫描评估的左心室射血分数≥50%。
  10. 在第一剂研究治疗之前充分清除以下各项： 姑息性放疗≥ 2 周；化疗或靶向治疗≥ 3 周或 5 个半衰期；生物治疗≥4周。
  11. 美国国家癌症研究所 CTCAE 5.0 版 (NCI-CTCAE v 5.0) 对先前治疗的所有临床显着毒性作用的决议为≤1 级。
  12. 女性受试者：如果女性受试者未怀孕、未哺乳，并且至少符合以下条件之一，则她有资格参加： (a) 非育龄妇女 (WOCBP)； (b) WOCBP 同意在研究治疗期间以及最后一剂研究治疗后至少 120 天内遵循避孕指南。
  13. 有生育能力的女性受试者必须在接受任何剂量的研究药物之前 72 小时内的尿液或血清妊娠试验呈阴性。如果尿检呈阳性或不能确认为阴性，则需要进行血清妊娠试验。

  14. 如果男性受试者同意在研究治疗期间以及最后一剂研究治疗后至少 120 天内遵循可接受的避孕指南，则他有资格参与。

    ——

排除标准：

诊断和纳入的主要标准：

仅当满足以下所有标准时，受试者才有资格被纳入研究：

纳入标准

  1. 在签署知情同意书之日年满 18 岁或以上的成年人。
  2. 为试验提供书面知情同意书，包括愿意遵守所有与研究相关的要求。
  3. 经组织学或细胞学证实的实体瘤。具有超过 1 种原发性恶性肿瘤的受试者可在与发起人的医疗监测员审查后考虑。
  4. 研究人员评估的疾病进展或对最后一个方案的反应不足的证据。
  5. 已用尽所有治疗选择或对受试者癌症的批准疗法或公认的标准护理措施有禁忌症。
  6. 研究人员根据实体瘤反应评估标准 (RECIST) 1.1 评估的可测量疾病的存在
  7. 东部肿瘤协作组 (ECOG) 表现状态为 0 或 1
  8. 具有由以下基线实验室参数定义的足够器官功能（这些范围之外的实验室参数被认为具有临床意义，应与医学监测员讨论）： (a) 中性粒细胞绝对计数 ≥ 1.5 x 109/L； (b) 血红蛋白≥9 g/dL； (c) 血小板计数≥100,000/mm3； (d) 天冬氨酸转氨酶 (AST) 和丙氨酸转氨酶 (ALT) ≤ 2.5 x 正常上限 (ULN)； (e) 总胆红素 ≤ 1.5 x 机构 ULN（例外：患有已知吉尔伯特综合征且总胆红素 ≤ 3.0 x ULN 的受试者在筛选时或前 6 个月内的任何时间均符合条件）； (f) c) 足够的肾功能定义为使用 Cockcroft-Gault 方法计算的肌酐清除率 >60 mL/min（附录 3）； (g) 可接受的凝血参数，包括国际标准化比值 (INR) <1.5 和部分凝血活酶时间 (PTT) ≤ 机构 ULN； (h) 血清白蛋白≥3.0 g/dL。
  9. 通过超声心动图或 MUGA 扫描评估的左心室射血分数≥50%。
  10. 在第一剂研究治疗之前充分清除以下各项： 姑息性放疗≥ 2 周；化疗或靶向治疗≥ 3 周或 5 个半衰期；生物治疗≥4周。
  11. 美国国家癌症研究所 CTCAE 5.0 版 (NCI-CTCAE v 5.0) 对先前治疗的所有临床显着毒性作用的决议为≤1 级。
  12. 女性受试者：如果女性受试者未怀孕、未哺乳，并且至少符合以下条件之一，则她有资格参加： (a) 非育龄妇女 (WOCBP)； (b) WOCBP 同意在研究治疗期间以及最后一剂研究治疗后至少 120 天内遵循避孕指南。
  13. 有生育能力的女性受试者必须在接受任何剂量的研究药物之前 72 小时内的尿液或血清妊娠试验呈阴性。如果尿检呈阳性或不能确认为阴性，则需要进行血清妊娠试验。
  14. 如果男性受试者同意在研究治疗期间以及最后一剂研究治疗后至少 120 天内遵循可接受的避孕指南，则他有资格参与。

排除标准

  1. 接受过任何 BCL-XL 定向治疗。
  2. 在计划施用研究治疗之前的 30 天内施用过任何血液制品。
  3. 有临床显着出血史和/或出血倾向。
  4. 严重肝功能不全定义为 Child-Pugh B 级或 C 级
  5. 同时服用是细胞色素 P450 3A (CYP3A) 强抑制剂或诱导剂的药物或食物。应在首次给药 DT2216 前至少 2 周停用强效 CYP3A 抑制剂和诱导剂（附录 5）。
  6. 已知活动性中枢神经系统 (CNS) 转移/和/或癌性脑膜炎。先前接受过脑转移的受试者可以参加，前提是他们在第一剂研究治疗前至少 4 周内通过影像学检查表明病情稳定，没有进展，未接受药理学剂量的糖皮质激素，并且没有神经系统症状的证据。无论临床稳定性如何，癌性脑膜炎都被排除在外。
  7. 出于任何原因需要抗凝（可以考虑在筛选期间使用抗凝剂并且是停药候选者）。
  8. 既往器官移植，包括同种异体或自体干细胞移植或其他细胞疗法（例如嵌合抗原受体 T 细胞 [CAR-T]）。
  9. 大手术<4 周前第一剂研究治疗。
  10. 在第一剂研究治疗前<4 周使用生长因子。
  11. 参与另一项研究，涉及在研究治疗的第一次给药前<4 周接受研究产品。如果研究性研究的半衰期已知，较短的间隔可能是合适的，并应与申办者的医疗监督员讨论。已进入研究性研究随访阶段的参与者只要在上次研究性药物最后一次给药后 4 周内就有资格参加。
  12. 活动性自身免疫病或慢性复发性自身免疫病病史，需要在过去 2 年内接受全身治疗（即疾病调节剂、皮质类固醇或免疫抑制药物）。激素替代疗法（甲状腺素、胰岛素或生理皮质类固醇替代治疗肾上腺或垂体功能不全）不被视为针对自身免疫性疾病的全身治疗形式。
  13. 在研究治疗的第一次给药前 7 天内，全身性类固醇治疗（>10 毫克强的松或等效物）或任何其他形式的免疫抑制治疗（注意：允许局部、吸入、鼻腔和眼科类固醇）。
  14. 已知活动性乙型肝炎（如 HBsAg 反应性）、丙型肝炎（HCV）（如检测到 HCV RNA [定性]）。已完成丙型肝炎抗病毒治疗疗程且聚合酶链反应 (PCR) 阴性的受试者符合资格。
  15. 人类免疫缺陷病毒 (HIV) 活动性感染，除非： (a) 受试者目前停用抗逆转录病毒疗法 (ART) 至少 4 周； (b) 筛选时 HIV 病毒载量 < 400 拷贝/毫升 (/mL)（或根据当地标准检测不到）； (c) 分化簇 (CD4) 计数≥200/微升
  16. 需要全身治疗的活动性感染。
  17. 已知对研究治疗制剂的任何成分过敏。
  18. 在筛选时间隔 5 分钟进行 3 次 ECG 测定后，已知 QT 或 QT 校正 (QT /QTc) 间期或平均 QTc 显着延长的历史，如通过 Fridericia 方法 (QTcF) 评估的平均 QTc 值 >470 毫秒。
  19. 尖端扭转型室速的其他危险因素史（包括心力衰竭、低钾血症、长 QT 综合征家族史，以及使用延长 QT/QTc 间期的伴随药物。
  20. 从预筛选或筛选访问开始到最后一剂研究治疗后 120 天，在试验的预计持续时间内怀孕或哺乳或预期怀孕或生育孩子。
  21. 具有临床意义的心血管疾病，包括：研究治疗第 1 天前 6 个月内有心肌梗塞病史、有症状的心力衰竭' target='_blank'>充血性心力衰竭（纽约心脏协会 II 至 IV 级）、不稳定型心绞痛或需要治疗的严重心律失常、3 天内未控制的心绞痛研究治疗第 1 天的几个月，未控制的高血压。
  22. 首剂研究药物后 3 个月内诊断出冠状病毒病 (COVID-19)。
  23. 任何其他临床显着和持续的慢性呼吸道疾病、胃肠疾病、肝脏疾病、肾脏疾病、内分泌疾病或任何其他医学或精神疾病史，研究者认为会显着增加受试者的安全风险或混淆解释的研究数据。
  24. 首次给药研究治疗后 6 个月内的酒精或药物滥用史或会干扰受试者参与试验的社交情况。

  25. 在研究者看来，参与者的疾病进展迅速，或预期寿命 <3 个月。

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性别/性别ICMJE
适合学习的性别：全部
时代ICMJE 18 岁及以上（成人、老年人）
接受健康志愿者ICMJE不
联系方式ICMJE
联系人：迈克尔·库尔曼，医学博士201-410-3205 Mkurman@pharmadvisors.com
上市地点国家/地区ICMJE美国
删除位置国家/地区
行政信息
NCT 号码ICMJE NCT04886622
其他研究 ID 号ICMJE DT2216-001
设有数据监控委员会不
美国 FDA 监管产品
研究美国 FDA 监管的药品：是的
研究美国 FDA 监管的设备产品：不
IPD 共享声明ICMJE不提供
责任方辩证法治疗公司
研究发起人ICMJE辩证法治疗公司
合作者ICMJE不提供
调查员ICMJE
研究主任：迈克尔·库尔曼，医学博士辩证法
PRS账户辩证法治疗公司
验证日期2021 年 5 月

国际医学期刊编辑委员会和世界卫生组织 ICTRP 要求的ICMJE数据元素

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