• 血培养清除[时间范围：30天]
  第一次阳性和第一次阴性血培养之间的时间
• 临床改善 [时间范围：30 天]
  临床改善时间定义为发热消退、血培养无菌且收缩压 >=90mmHg 且未使用血管加压药的存活至临床改善的患者的时间
• 逗留时间[时间范围：90天]
  存活出院的患者从初次就诊急诊室到出院的时间
• 全因死亡率 [时间范围：90 天]
  因任何原因死亡
• 瓣膜置换手术 [时间范围：56 天]
  在初步诊断后发生的任何瓣膜置换手术
• 从无菌部位反复分离 MSSA [时间范围：第 6 天到第 90 天之间]
  联合治疗结束后出现的来自无菌部位（血液、脑脊液、关节抽吸物、骨骼等）的任何 MSSA 阳性培养物
• 癫痫发作 [时间范围：7 天]
  停止联合治疗后 48 小时内任何临床发现的癫痫发作
• 急性肾损伤 [时间范围：7 天]
  在随机分组后的前 7 天内的任何时间，血清肌酐增加至基线的 1.5 倍或新的血液透析要求

头孢唑啉在加拿大获得许可，用于治疗敏感金黄色葡萄球菌引起的感染，包括菌血症。它在这种疾病中已普遍使用了几十年，并且在观察性研究中与抗葡萄球菌青霉素相比，已证明死亡率降低。

尽管如此，在治疗甲氧西林敏感的金黄色葡萄球菌 (MSSA) 菌血症时，仍有很大机会改善临床结果。事实上，金黄色葡萄球菌菌血症每年杀死的加拿大人比骨髓瘤、黑色素瘤、肾癌、卵巢癌或胃癌多。在我们小组最近进行的加拿大临床试验中，总体死亡率接近 18%（Cheng 等，2020）。

菌血症的持续时间，特别是在抗生素治疗后，被认为是导致死亡的主要危险因素。减少菌血症持续时间而不增加肾功能衰竭频率的干预措施，如庆大霉素（Cosgrove 等人，2009 年）或万古霉素和氟氯西林在 MRSA 中的组合（Tong 等人，2020 年），是大阶段治疗最有希望的候选者之一3 项旨在影响患者死亡率的研究。

厄他培南是一种常用的抗生素，已在加拿大市场上销售超过 15 年。它最常用于由产超广谱β-内酰胺酶肠杆菌引起的感染患者；然而，它具有广泛的活性，包括革兰氏阳性菌，如金黄色葡萄球菌。事实上，该药物已在加拿大获得许可，用于治疗通常由金黄色葡萄球菌引起的复杂皮肤和软组织感染。

在金黄色葡萄球菌中，像厄他培南这样的碳青霉烯类抗生素对必需青霉素结合蛋白 (PBP) PBP1 具有特殊的亲和力，甚至超过了抗葡萄球菌 β-内酰胺类 (Chambers 等，1990)。这补充了头孢唑啉的相对 PBP2 倾向（Bamberger 等，2002）。

头孢唑啉与厄他培南的组合也被证明在体外（Sakoulas 等，2016）、小鼠和大鼠模型的体内（Sakoulas 等，2016；Ulloa 等，2020）和小型人体中具有协同作用案例系列（Ulloa 等人，2020 年）。

基于这些数据，有令人信服的理论（攻击 2 个 PBP）、体外、体内和人类病例证据支持头孢唑啉-厄他培南治疗 MSSA 菌血症的探索性 2 期 RCT。

• 金黄色葡萄球菌菌血症
• 金黄色葡萄球菌败血症
• 葡萄球菌败血症
• 金黄色葡萄球菌心内膜炎

• 药物：厄他培南
  辅助用厄他培南
  其他名称：Invanz
• 药物：安慰剂
  生理盐水安慰剂

• 实验：厄他培南
  厄他培南 1g IV 每天输注超过 2 小时 x 5 天
  干预：药物：厄他培南
• 安慰剂比较器：安慰剂
  每天 2 小时 x 5 天输注生理盐水安慰剂
  干预：药物：安慰剂

• Ulloa ER、Singh KV、Geriak M、Haddad F、Murray BE、Nizet V、Sakoulas G. Cefazolin 和 Ertapenem 补救疗法快速清除持久性甲氧西林敏感的金黄色葡萄球菌菌血症。临床感染。 2020 年 9 月 12 日；71(6)：1413-1418。 doi：10.1093/cid/ciz995。
• Sakoulas G、Olson J、Yim J、Singh NB、Kumaraswamy M、Quach DT、Rybak MJ、Pogliano J、Nizet V. Cefazolin 和 Ertapenem，一种用于清除持久性金黄色葡萄球菌菌血症的协同组合。抗微生物剂Chemother。 2016 年 10 月 21 日；60(11)：6609-6618。 doi：10.1128/AAC.01192-16。印刷 2016 年 11 月
• Cosgrove SE、Vigliani GA、Fowler VG Jr、Abrutyn E、Corey GR、Levine DP、Rupp ME、Chambers HF、Karchmer AW、Boucher HW。金黄色葡萄球菌菌血症和心内膜炎的初始低剂量庆大霉素具有肾毒性。临床感染。 2009 年 3 月 15 日；48(6)：713-21。 doi：10.1086/597031。
• Bamberger DM、Herndon BL、Fitch J、Florkowski A、Parkhurst V。中性粒细胞对金黄色葡萄球菌脓肿中头孢唑啉活性和青霉素结合蛋白的影响。抗微生物剂Chemother。 2002 年 9 月；46(9)：2878-84。
• Chambers HF, Sachdeva M. β-内酰胺抗生素与耐甲氧西林金黄色葡萄球菌中青霉素结合蛋白的结合。 J感染传播。 1990 年 6 月；161(6)：1170-6。
• Cheng MP、Lawandi A、Butler-Laporte G、De l'Étoile-Morel S、Paquette K、Lee TC。辅助达托霉素治疗甲氧西林敏感金黄色葡萄球菌菌血症：一项随机对照试验。临床感染。 2021 年 5 月 4 日；72(9)：e196-e203。 doi：10.1093/cid/ciaa1000。

纳入标准：

1. 成人 >=18 岁

2. 过去 48 小时内的金黄色葡萄球菌菌血症：

   • 任何未知的 MRSA 状态（在其年度血培养中 MRSA 流行率 <15% 的中心）或 90 天内已知的 MRSA 筛查拭子阴性或
   • 已被证明是 MSSA
3. 当前接受头孢唑啉或在临床上合适的情况下（根据治疗 ID 专家）转换为头孢唑啉作为主干疗法（开放标签，非研究药物）。

注意：如果存在败血症且未排除对 MRSA 的临床担忧，则最多可允许额外 12-24 小时的开放标签非研究万古霉素、利奈唑胺或达托霉素。

排除标准：

临床：

1. 在招募时，患者已经在临床上有所改善，并且在 >24 小时的潜伏期至少进行了一次阴性培养
2. 对任何 β-内酰胺类抗生素过敏（以及对厄他培南过敏） 多种微生物菌血症（不包括皮肤共生菌）
3. 已知的癫痫症
4. 任何收到丙戊酸
5. 48 小时内的预期死亡率
6. 需要重症监护资源但“不复苏”状态排除了接受重症监护
7. 无法提供知情同意书且没有可用的医疗代理（经伦理批准，可在重病情况下延期同意）

行政的：

1. 拒绝提供知情同意
2. 医疗团队拒绝参与
3. 没有可靠的门诊联系方式（电话/电子邮件/短信）
4. 以前注册过
5. 随后将排除在登记后分离株被鉴定为 MRSA 的患者（见下文）。

请注意，因为 MSSA 在加拿大比 MRSA 更常见（例如，MUHC 中所有金黄色葡萄球菌菌血症的 90% 是 MSSA，并且在 MRSA 筛查拭子呈阴性或 MRSA 状态未知的情况下，这意味着存在以下风险： MRSA 小于 5%）。我们相信联合治疗的时间可能与获益相关，因此我们将在金黄色葡萄球菌被识别后尽快招募患者，但可能在确认微生物为 MSSA 之前。在可能的情况下，将部署快速 MRSA 检测技术；然而，对于传统筛查，这将意味着大约 12-24 小时的延迟。随后被确定为 MRSA 的生物体将被排除在意向治疗分析之外，样本量将相应调整以确保总注册人数符合研究目标。

• 血培养清除[时间范围：30天]
  第一次阳性和第一次阴性血培养之间的时间
• 临床改善 [时间范围：30 天]
  临床改善时间定义为发热消退、血培养无菌且收缩压 >=90mmHg 且未使用血管加压药的存活至临床改善的患者的时间
• 逗留时间[时间范围：90天]
  存活出院的患者从初次就诊急诊室到出院的时间
• 全因死亡率 [时间范围：90 天]
  因任何原因死亡
• 瓣膜置换手术 [时间范围：56 天]
  在初步诊断后发生的任何瓣膜置换手术
• 从无菌部位反复分离 MSSA [时间范围：第 6 天到第 90 天之间]
  联合治疗结束后出现的来自无菌部位（血液、脑脊液、关节抽吸物、骨骼等）的任何 MSSA 阳性培养物
• 癫痫发作 [时间范围：7 天]
  停止联合治疗后 48 小时内任何临床发现的癫痫发作
• 急性肾损伤 [时间范围：7 天]
  在随机分组后的前 7 天内的任何时间，血清肌酐增加至基线的 1.5 倍或新的血液透析要求

头孢唑啉在加拿大获得许可，用于治疗敏感金黄色葡萄球菌引起的感染，包括菌血症。它在这种疾病中已普遍使用了几十年，并且在观察性研究中与抗葡萄球菌青霉素相比，已证明死亡率降低。

尽管如此，在治疗甲氧西林敏感的金黄色葡萄球菌 (MSSA) 菌血症时，仍有很大机会改善临床结果。事实上，金黄色葡萄球菌菌血症每年杀死的加拿大人比骨髓瘤、黑色素瘤、肾癌、卵巢癌或胃癌多。在我们小组最近进行的加拿大临床试验中，总体死亡率接近 18%（Cheng 等，2020）。

菌血症的持续时间，特别是在抗生素治疗后，被认为是导致死亡的主要危险因素。减少菌血症持续时间而不增加肾功能衰竭频率的干预措施，如庆大霉素（Cosgrove 等人，2009 年）或万古霉素和氟氯西林在 MRSA 中的组合（Tong 等人，2020 年），是大阶段治疗最有希望的候选者之一3 项旨在影响患者死亡率的研究。

厄他培南是一种常用的抗生素，已在加拿大市场上销售超过 15 年。它最常用于由产超广谱β-内酰胺酶肠杆菌引起的感染患者；然而，它具有广泛的活性，包括革兰氏阳性菌，如金黄色葡萄球菌。事实上，该药物已在加拿大获得许可，用于治疗通常由金黄色葡萄球菌引起的复杂皮肤和软组织感染。

在金黄色葡萄球菌中，像厄他培南这样的碳青霉烯类抗生素对必需青霉素结合蛋白 (PBP) PBP1 具有特殊的亲和力，甚至超过了抗葡萄球菌 β-内酰胺类 (Chambers 等，1990)。这补充了头孢唑啉的相对 PBP2 倾向（Bamberger 等，2002）。

头孢唑啉与厄他培南的组合也被证明在体外（Sakoulas 等，2016）、小鼠和大鼠模型的体内（Sakoulas 等，2016；Ulloa 等，2020）和小型人体中具有协同作用案例系列（Ulloa 等人，2020 年）。

基于这些数据，有令人信服的理论（攻击 2 个 PBP）、体外、体内和人类病例证据支持头孢唑啉-厄他培南治疗 MSSA 菌血症的探索性 2 期 RCT。

• 金黄色葡萄球菌菌血症
• 金黄色葡萄球菌败血症
• 葡萄球菌败血症
• 金黄色葡萄球菌心内膜炎

• 药物：厄他培南
  辅助用厄他培南
  其他名称：Invanz
• 药物：安慰剂
  生理盐水安慰剂

• 实验：厄他培南
  厄他培南 1g IV 每天输注超过 2 小时 x 5 天
  干预：药物：厄他培南
• 安慰剂比较器：安慰剂
  每天 2 小时 x 5 天输注生理盐水安慰剂
  干预：药物：安慰剂

• Ulloa ER、Singh KV、Geriak M、Haddad F、Murray BE、Nizet V、Sakoulas G. Cefazolin 和 Ertapenem 补救疗法快速清除持久性甲氧西林敏感的金黄色葡萄球菌菌血症。临床感染。 2020 年 9 月 12 日；71(6)：1413-1418。 doi：10.1093/cid/ciz995。
• Sakoulas G、Olson J、Yim J、Singh NB、Kumaraswamy M、Quach DT、Rybak MJ、Pogliano J、Nizet V. Cefazolin 和 Ertapenem，一种用于清除持久性金黄色葡萄球菌菌血症的协同组合。抗微生物剂Chemother。 2016 年 10 月 21 日；60(11)：6609-6618。 doi：10.1128/AAC.01192-16。印刷 2016 年 11 月
• Cosgrove SE、Vigliani GA、Fowler VG Jr、Abrutyn E、Corey GR、Levine DP、Rupp ME、Chambers HF、Karchmer AW、Boucher HW。金黄色葡萄球菌菌血症和心内膜炎的初始低剂量庆大霉素具有肾毒性。临床感染。 2009 年 3 月 15 日；48(6)：713-21。 doi：10.1086/597031。
• Bamberger DM、Herndon BL、Fitch J、Florkowski A、Parkhurst V。中性粒细胞对金黄色葡萄球菌脓肿中头孢唑啉活性和青霉素结合蛋白的影响。抗微生物剂Chemother。 2002 年 9 月；46(9)：2878-84。
• Chambers HF, Sachdeva M. β-内酰胺抗生素与耐甲氧西林金黄色葡萄球菌中青霉素结合蛋白的结合。 J感染传播。 1990 年 6 月；161(6)：1170-6。
• Cheng MP、Lawandi A、Butler-Laporte G、De l'Étoile-Morel S、Paquette K、Lee TC。辅助达托霉素治疗甲氧西林敏感金黄色葡萄球菌菌血症：一项随机对照试验。临床感染。 2021 年 5 月 4 日；72(9)：e196-e203。 doi：10.1093/cid/ciaa1000。

纳入标准：

1. 成人 >=18 岁

2. 过去 48 小时内的金黄色葡萄球菌菌血症：

   • 任何未知的 MRSA 状态（在其年度血培养中 MRSA 流行率 <15% 的中心）或 90 天内已知的 MRSA 筛查拭子阴性或
   • 已被证明是 MSSA
3. 当前接受头孢唑啉或在临床上合适的情况下（根据治疗 ID 专家）转换为头孢唑啉作为主干疗法（开放标签，非研究药物）。

注意：如果存在败血症且未排除对 MRSA 的临床担忧，则最多可允许额外 12-24 小时的开放标签非研究万古霉素、利奈唑胺或达托霉素。

排除标准：

临床：

1. 在招募时，患者已经在临床上有所改善，并且在 >24 小时的潜伏期至少进行了一次阴性培养
2. 对任何 β-内酰胺类抗生素过敏（以及对厄他培南过敏） 多种微生物菌血症（不包括皮肤共生菌）
3. 已知的癫痫症
4. 任何收到丙戊酸
5. 48 小时内的预期死亡率
6. 需要重症监护资源但“不复苏”状态排除了接受重症监护
7. 无法提供知情同意书且没有可用的医疗代理（经伦理批准，可在重病情况下延期同意）

行政的：

1. 拒绝提供知情同意
2. 医疗团队拒绝参与
3. 没有可靠的门诊联系方式（电话/电子邮件/短信）
4. 以前注册过
5. 随后将排除在登记后分离株被鉴定为 MRSA 的患者（见下文）。

请注意，因为 MSSA 在加拿大比 MRSA 更常见（例如，MUHC 中所有金黄色葡萄球菌菌血症的 90% 是 MSSA，并且在 MRSA 筛查拭子呈阴性或 MRSA 状态未知的情况下，这意味着存在以下风险： MRSA 小于 5%）。我们相信联合治疗的时间可能与获益相关，因此我们将在金黄色葡萄球菌被识别后尽快招募患者，但可能在确认微生物为 MSSA 之前。在可能的情况下，将部署快速 MRSA 检测技术；然而，对于传统筛查，这将意味着大约 12-24 小时的延迟。随后被确定为 MRSA 的生物体将被排除在意向治疗分析之外，样本量将相应调整以确保总注册人数符合研究目标。