• 根据研究者评估，接受 HX009 治疗的实体瘤患者的客观缓解率 (ORR) [时间框架：大约 1 年]
  ORR 定义为使用 RECIST 1.1 标准确认完全响应或部分响应的分析人群中参与者的百分比。
• 用 HX009 治疗的实体瘤患者的反应持续时间 (DoR) [时间框架：大约 1 年]
  DoR 定义为从第一次记录的反应（CR 或 PR）到第一次记录的肿瘤进展或因任何原因死亡的时间。
• 使用 HX009 治疗的实体瘤患者的疾病控制率 (DCR) [时间范围：大约 1 年]
  DCR 定义为使用 RECIST 1.1 标准确认完全缓解、部分缓解或疾病稳定的分析人群中参与者的百分比。
• 接受 HX009 治疗的实体瘤患者的无进展生存期 (PFS) [时间范围：大约 1 年]
  PFS 定义为从第一次给药开始和使用 RECIST 1.1 标准首次记录的疾病进展或任何原因死亡的时间。
• 接受 HX009 治疗的实体瘤患者的总生存期 (OS) [时间范围：大约 1 年]
  OS 被定义为第一剂开始和任何原因死亡之间的时间。
• 接受 HX009 治疗的晚期实体瘤患者的治疗相关不良事件发生率 [时间范围：将从研究治疗开始至最后一次给药后 90 天收集 AE。 ]
  研究人员确定的与 HX009 相关的不良事件 (AE) 将根据不良事件通用术语标准 (CTCAE - 5.0 版) 进行记录和分级。
• 用 HX009 治疗的晚期实体瘤患者的治疗相关不良事件的严重程度 [时间范围：将从研究治疗开始至最后一次给药后 90 天收集 AE。 ]
  研究人员确定的与 HX009 相关的不良事件 (AE) 将根据不良事件通用术语标准 (CTCAE - 5.0 版) 进行记录和分级。
• 可检测到 HX009 抗药抗体 (ADA) 的患者人数 [时间范围：约 1 年]
  ADA 的检测是衡量 HX009 免疫原性的一个指标
• 具有可检测到的 HX009 中和抗体 (Nab) 的患者人数 [时间范围：大约 1 年]
  Nab 的检测是衡量 HX009 免疫原性的一个指标
• HX009 在晚期实体瘤患者中的消除半衰期 (t1/2β) [时间框架：大约 1 年]
  关键药代动力学参数
• HX009 在晚期实体瘤患者体内的平均停留时间 (MRT) [时间框架：大约 1 年]
  关键药代动力学参数
• HX009 在晚期实体瘤患者中的浓度-时间曲线下面积 (AUC0-t) [时间框架：约 1 年]
  关键药代动力学参数
• HX009 在晚期实体瘤患者中的峰值血浆浓度 (Cmax) [时间范围：大约 1 年]
  关键药代动力学参数
• HX009 在晚期实体瘤患者中达到峰值血浆浓度 (Tmax) 的时间 [时间范围：大约 1 年]
  关键药代动力学参数

本研究由两部分组成：疗效评估部分和关键II期部分。在第一部分中，将招募患有不可切除的局部晚期或转移性实体瘤（经组织学或病理学证实）的受试者。特别关注的肿瘤类型包括胆管癌、头颈癌、食道癌、肉瘤和恶性间皮瘤，对于这些肿瘤类型中的每一种，将招募至少 8 名受试者。根据第一部分的疗效数据，患有胆管癌和其他肿瘤类型的受试者将被纳入研究的第二部分。

受试者将每 2 周通过静脉输注 5 mg/Kg 接受 HX009。治疗将持续到由研究者决定失去临床益处、或无法耐受的毒性、或撤回同意、或疾病进展、或死亡或失访（以先发生者为准）。 HX009 治疗的最长持续时间为一年。

肿瘤评价由研究者根据实体瘤疗效评价标准 1.1 版（RECIST 1.1）和免疫 RECIST（iRECIST）进行，每 6 周重复一次。不良事件 (AE) 根据美国国家癌症研究所不良事件通用术语标准 (CTCAE) 进行分级。

纳入标准：

1. 男女不限，年龄18岁至75岁，含；
2. 东方肿瘤合作组的表现状态为 0 比 1；
3. 患有不可切除的局部晚期或转移性实体瘤（经组织学或病理学证实）；
4. 参与者必须未能通过标准治疗（由于疾病进展或无法耐受的毒性）或未针对特定病症建立护理标准；
5. 基于实体瘤反应评估标准 (RECIST) 1.1 的可测量颅外病变；
6. 预期寿命≥12周；

7. 对于既往抗肿瘤治疗，必须满足以下条件：

   • 局部放疗或骨转移放疗至首剂间隔≥2周；
   • 既往化疗、免疫治疗（包括PD-1、PD-L1或CTLA-4抗体）、生物治疗（肿瘤疫苗、细胞因子或抗癌生长因子）末次给药与HX009首剂间隔≥ 4周（小分子靶向药物末次给药与HX009首剂间隔≥2周）；
   • 最后一剂抗癌中药与第一剂HX009间隔≥2周；
   • 之前曾发生过与既往 PD1/PDL1 抑制剂相关的严重不良反应（肺炎或心肌炎），根据研究者的标准，这些不良反应阻止了它们的治疗；
8. 无症状中枢神经系统 (CNS) 转移的参与者只有在首次给药 HX009 前至少 4 周没有影像学进展证据且未使用皮质类固醇时才有资格；

9. 根据以下实验室测试，适当的器官功能：

   • 中性粒细胞绝对计数（ANC）≥1.5 × 10^9/L
   • 绝对白细胞计数（WBC）≥3.0×10^9/L
   • 血小板计数≥90 × 10^9/L
   • 血红蛋白 ≥90 g/L（HX009 给药前 4 周内未输血）
   • 血清肌酐≤1.5正常上限（ULN）
   • 丙氨酸转氨酶 (ALT) 和天冬氨酸转氨酶 (AST) ≤2.5 × ULN，肝转移或肝癌受试者的 ALT 和 AST ≤5 × ULN
   • 血清总胆红素 (TBIL) ≤1.5 × 正常上限 (ULN)
   • 国际标准化比值 (INR) ≤ 2 x ULN，或活化部分凝血活酶时间 (APTT) ≤ 1.5 x ULN（接受抗凝治疗的患者除外）；
10. 有可能怀孕的生殖男性或女性在试验期间必须使用高效避孕方法（如口服避孕药、宫内避孕药、性控制或屏障避孕药联合杀精剂），并在最后一剂 HX009 后继续避孕 6 个月;
11. 参与者必须愿意并能够为研究提供书面知情同意书，并具有良好的依从性；

排除标准：

1. 参与者在入组前 3 年内已知其他恶性肿瘤，但转移和死亡风险低（5 年生存率 > 90%）的恶性肿瘤除外，例如完全切除的基底细胞或鳞状细胞皮肤癌或宫颈原位癌，或浅表性膀胱癌；
2. 尚未从先前施用的药物引起的不良事件中恢复（即，≤ 1 级或在基线时）。 （具有> 1 级神经病变或脱发的受试者是该标准的例外，根据研究者的判断可能有资格参加研究）；

3. 有活动期或自身免疫性疾病病史的参与者不符合资格，但以下情况除外：

   • 使用固定剂量胰岛素后病情稳定的1型糖尿病患者；
   • 仅需要激素替代疗法的自身免疫性甲状腺功能减退症；
   • 不需要全身治疗的自身免疫性皮肤病（如湿疹、占体表不到10%的皮疹或无眼科症状的银屑病）；
4. 参与者预计在计划的第一剂 HX009 前 28 天内接受大手术；

5. 在首次给药 HX009 前 14 天内接受全身皮质类固醇等效于 >10 毫克泼尼松/天或其他免疫抑制药物的参与者，以下情况除外：

   • 使用局部或吸入皮质类固醇的参与者；
   • 短期（≤7天）使用皮质类固醇预防或治疗非自身免疫性过敏性疾病；
6. 患有已知间质性肺病或非感染性肺炎需要皮质类固醇全身治疗的参与者；
7. 有临床严重心血管疾病（入组前6个月内发生不稳定型心绞痛或心肌梗塞）、糖尿病或高血压的参与者；
8. HX009首次给药前6个月内发生动静脉血栓或栓塞事件（脑血管事件包括短暂性脑缺血发作、深血栓形成' target='_blank'>静脉血栓形成或肺栓塞）的参与者；
9. 有人类免疫缺陷病毒感染史，或有其他获得性或先天性免疫缺陷病史，或有器官或干细胞移植史的参与者；
10. 患有活动性慢性乙型肝炎或活动性丙型肝炎的参与者；
11. 在首次给予 HX009 前 4 周内有严重感染的参与者，或有需要口服或静脉抗生素治疗的活动性感染者；
12. 对大分子蛋白制剂/单克隆抗体或对 HX009 的任何药物成分（CTCAE 5.0 等级大于 3）有严重过敏反应的参与者；
13. HX009首次给药前4周内参加过其他药物临床试验；
14. 过去一年内酒精依赖或已知的药物滥用史；
15. 由于已知的神经或精神疾病史，如癫痫、痴呆，依从性差的参与者；
16. 孕妇或哺乳期妇女；
17. 有临床症状的胸腔积液、腹腔积液或心包积液者；
18. 参与者在治疗开始前 2 周内接受过集落刺激因子、粒细胞巨噬细胞集落刺激因子或重组促红细胞生成素；
19. 根据研究者的判断，不太可能遵守研究程序、限制和研究要求的参与者。

• 根据研究者评估，接受 HX009 治疗的实体瘤患者的客观缓解率 (ORR) [时间框架：大约 1 年]
  ORR 定义为使用 RECIST 1.1 标准确认完全响应或部分响应的分析人群中参与者的百分比。
• 用 HX009 治疗的实体瘤患者的反应持续时间 (DoR) [时间框架：大约 1 年]
  DoR 定义为从第一次记录的反应（CR 或 PR）到第一次记录的肿瘤进展或因任何原因死亡的时间。
• 使用 HX009 治疗的实体瘤患者的疾病控制率 (DCR) [时间范围：大约 1 年]
  DCR 定义为使用 RECIST 1.1 标准确认完全缓解、部分缓解或疾病稳定的分析人群中参与者的百分比。
• 接受 HX009 治疗的实体瘤患者的无进展生存期 (PFS) [时间范围：大约 1 年]
  PFS 定义为从第一次给药开始和使用 RECIST 1.1 标准首次记录的疾病进展或任何原因死亡的时间。
• 接受 HX009 治疗的实体瘤患者的总生存期 (OS) [时间范围：大约 1 年]
  OS 被定义为第一剂开始和任何原因死亡之间的时间。
• 接受 HX009 治疗的晚期实体瘤患者的治疗相关不良事件发生率 [时间范围：将从研究治疗开始至最后一次给药后 90 天收集 AE。 ]
  研究人员确定的与 HX009 相关的不良事件 (AE) 将根据不良事件通用术语标准 (CTCAE - 5.0 版) 进行记录和分级。
• 用 HX009 治疗的晚期实体瘤患者的治疗相关不良事件的严重程度 [时间范围：将从研究治疗开始至最后一次给药后 90 天收集 AE。 ]
  研究人员确定的与 HX009 相关的不良事件 (AE) 将根据不良事件通用术语标准 (CTCAE - 5.0 版) 进行记录和分级。
• 可检测到 HX009 抗药抗体 (ADA) 的患者人数 [时间范围：约 1 年]
  ADA 的检测是衡量 HX009 免疫原性的一个指标
• 具有可检测到的 HX009 中和抗体 (Nab) 的患者人数 [时间范围：大约 1 年]
  Nab 的检测是衡量 HX009 免疫原性的一个指标
• HX009 在晚期实体瘤患者中的消除半衰期 (t1/2β) [时间框架：大约 1 年]
  关键药代动力学参数
• HX009 在晚期实体瘤患者体内的平均停留时间 (MRT) [时间框架：大约 1 年]
  关键药代动力学参数
• HX009 在晚期实体瘤患者中的浓度-时间曲线下面积 (AUC0-t) [时间框架：约 1 年]
  关键药代动力学参数
• HX009 在晚期实体瘤患者中的峰值血浆浓度 (Cmax) [时间范围：大约 1 年]
  关键药代动力学参数
• HX009 在晚期实体瘤患者中达到峰值血浆浓度 (Tmax) 的时间 [时间范围：大约 1 年]
  关键药代动力学参数

本研究由两部分组成：疗效评估部分和关键II期部分。在第一部分中，将招募患有不可切除的局部晚期或转移性实体瘤（经组织学或病理学证实）的受试者。特别关注的肿瘤类型包括胆管癌、头颈癌、食道癌、肉瘤和恶性间皮瘤，对于这些肿瘤类型中的每一种，将招募至少 8 名受试者。根据第一部分的疗效数据，患有胆管癌和其他肿瘤类型的受试者将被纳入研究的第二部分。

受试者将每 2 周通过静脉输注 5 mg/Kg 接受 HX009。治疗将持续到由研究者决定失去临床益处、或无法耐受的毒性、或撤回同意、或疾病进展、或死亡或失访（以先发生者为准）。 HX009 治疗的最长持续时间为一年。

肿瘤评价由研究者根据实体瘤疗效评价标准 1.1 版（RECIST 1.1）和免疫 RECIST（iRECIST）进行，每 6 周重复一次。不良事件 (AE) 根据美国国家癌症研究所不良事件通用术语标准 (CTCAE) 进行分级。

纳入标准：

1. 男女不限，年龄18岁至75岁，含；
2. 东方肿瘤合作组的表现状态为 0 比 1；
3. 患有不可切除的局部晚期或转移性实体瘤（经组织学或病理学证实）；
4. 参与者必须未能通过标准治疗（由于疾病进展或无法耐受的毒性）或未针对特定病症建立护理标准；
5. 基于实体瘤反应评估标准 (RECIST) 1.1 的可测量颅外病变；
6. 预期寿命≥12周；

7. 对于既往抗肿瘤治疗，必须满足以下条件：

   • 局部放疗或骨转移放疗至首剂间隔≥2周；
   • 既往化疗、免疫治疗（包括PD-1、PD-L1或CTLA-4抗体）、生物治疗（肿瘤疫苗、细胞因子或抗癌生长因子）末次给药与HX009首剂间隔≥ 4周（小分子靶向药物末次给药与HX009首剂间隔≥2周）；
   • 最后一剂抗癌中药与第一剂HX009间隔≥2周；
   • 之前曾发生过与既往 PD1/PDL1 抑制剂相关的严重不良反应（肺炎或心肌炎），根据研究者的标准，这些不良反应阻止了它们的治疗；
8. 无症状中枢神经系统 (CNS) 转移的参与者只有在首次给药 HX009 前至少 4 周没有影像学进展证据且未使用皮质类固醇时才有资格；

9. 根据以下实验室测试，适当的器官功能：

   • 中性粒细胞绝对计数（ANC）≥1.5 × 10^9/L
   • 绝对白细胞计数（WBC）≥3.0×10^9/L
   • 血小板计数≥90 × 10^9/L
   • 血红蛋白 ≥90 g/L（HX009 给药前 4 周内未输血）
   • 血清肌酐≤1.5正常上限（ULN）
   • 丙氨酸转氨酶 (ALT) 和天冬氨酸转氨酶 (AST) ≤2.5 × ULN，肝转移或肝癌受试者的 ALT 和 AST ≤5 × ULN
   • 血清总胆红素 (TBIL) ≤1.5 × 正常上限 (ULN)
   • 国际标准化比值 (INR) ≤ 2 x ULN，或活化部分凝血活酶时间 (APTT) ≤ 1.5 x ULN（接受抗凝治疗的患者除外）；
10. 有可能怀孕的生殖男性或女性在试验期间必须使用高效避孕方法（如口服避孕药、宫内避孕药、性控制或屏障避孕药联合杀精剂），并在最后一剂 HX009 后继续避孕 6 个月;
11. 参与者必须愿意并能够为研究提供书面知情同意书，并具有良好的依从性；

排除标准：

1. 参与者在入组前 3 年内已知其他恶性肿瘤，但转移和死亡风险低（5 年生存率 > 90%）的恶性肿瘤除外，例如完全切除的基底细胞或鳞状细胞皮肤癌或宫颈原位癌，或浅表性膀胱癌；
2. 尚未从先前施用的药物引起的不良事件中恢复（即，≤ 1 级或在基线时）。 （具有> 1 级神经病变或脱发的受试者是该标准的例外，根据研究者的判断可能有资格参加研究）；

3. 有活动期或自身免疫性疾病病史的参与者不符合资格，但以下情况除外：

   • 使用固定剂量胰岛素后病情稳定的1型糖尿病患者；
   • 仅需要激素替代疗法的自身免疫性甲状腺功能减退' target='_blank'>甲状腺功能减退症；
   • 不需要全身治疗的自身免疫性皮肤病（如湿疹、占体表不到10%的皮疹或无眼科症状的银屑病）；
4. 参与者预计在计划的第一剂 HX009 前 28 天内接受大手术；

5. 在首次给药 HX009 前 14 天内接受全身皮质类固醇等效于 >10 毫克泼尼松/天或其他免疫抑制药物的参与者，以下情况除外：

   • 使用局部或吸入皮质类固醇的参与者；
   • 短期（≤7天）使用皮质类固醇预防或治疗非自身免疫性过敏性疾病；
6. 患有已知间质性肺病或非感染性肺炎需要皮质类固醇全身治疗的参与者；
7. 有临床严重心血管疾病（入组前6个月内发生不稳定型心绞痛或心肌梗塞）、糖尿病或高血压的参与者；
8. HX009首次给药前6个月内发生动静脉血栓或栓塞事件（脑血管事件包括短暂性脑缺血发作、深血栓形成' target='_blank'>血栓形成' target='_blank'>静脉血栓形成' target='_blank'>血栓形成或肺栓塞）的参与者；
9. 有人类免疫缺陷病毒感染史，或有其他获得性或先天性免疫缺陷病史，或有器官或干细胞移植史的参与者；
10. 患有活动性慢性乙型肝炎或活动性丙型肝炎的参与者；
11. 在首次给予 HX009 前 4 周内有严重感染的参与者，或有需要口服或静脉抗生素治疗的活动性感染者；
12. 对大分子蛋白制剂/单克隆抗体或对 HX009 的任何药物成分（CTCAE 5.0 等级大于 3）有严重过敏反应的参与者；
13. HX009首次给药前4周内参加过其他药物临床试验；
14. 过去一年内酒精依赖或已知的药物滥用史；
15. 由于已知的神经或精神疾病史，如癫痫、痴呆，依从性差的参与者；
16. 孕妇或哺乳期妇女；
17. 有临床症状的胸腔积液、腹腔积液或心包积液者；
18. 参与者在治疗开始前 2 周内接受过集落刺激因子、粒细胞巨噬细胞集落刺激因子或重组促红细胞生成素；
19. 根据研究者的判断，不太可能遵守研究程序、限制和研究要求的参与者。