• 治疗 - 发射器不良事件的发生率[时间范围：1年]
  严重不利事件的速度
• 实现糖尿病的良好代谢控制[时间范围：1年]
  在移植后1年实现糖基化的HBA1C 53 mmol/mol，并且在胰岛移植后第28天至365年没有严重的低血糖事件。

• 胰岛素需求[时间范围：6和12个月]
  胰岛素剂量减少50％或以上的接受者数量
• C肽[时间范围：6和12个月]
  通过在0.5 pmol/ml的混合餐测试中，具有C肽对刺激的受体反应的受体数量
• SF 36问卷分数评估的生活质量[时间范围：12个月]
  评估生活质量问卷SF 36的评估，并将分数与TH前移植状态（仅观察结果）进行比较
• 感染[时间范围：1年]
  患有严重或中度治疗相关感染的接受者数量
• 显着肾小球过滤率降低率[时间范围：6个月和1年]
  与前植物水平相比

尽管药理学胰岛素取代，胰岛素给药和葡萄糖水平的监测仍在不断进展，但1型糖尿病仍与特定的晚期器官并发症有关。尽管其发育的主要病理生理因素是慢性高血糖，但达到正常或近正常血糖水平的关键限制因素仍然是低血糖的风险。到目前为止，仅通过器官胰腺或胰岛移植才能实现稳定的葡萄糖水平，而不必担心低偏移，但是出于手术程序和终身免疫抑制的代价，以防止拒绝移植物和自身免疫过程的复发。因此，仅在生活质量不可接受的糖尿病严重并发症的患者中考虑移植。现在，该小组还包括患有低血糖综合症的受试者因严重威胁生命的降血糖事件而复杂化，其中包括可用技术支持的合格医疗失败。

目前，大多数胰岛移植是通过输注到门静脉中的最小侵入性技术进行的，随后在肝脏中播种。然而，这种植入方式仍然存在经皮门插入或门血栓形成' target='_blank'>静脉血栓形成期间出血的重大风险。其他几个因素表明，肝脏可能不是胰岛输注的最佳部位。

胰岛移植物的最佳位置应基于最小侵入性的移植程序，允许使用相对较大的组织（例如，对于低纯度制剂），启用无创纵向监测和活检的访问。门户流血是可再现生理代谢反应的优选。

这些要求可能会满足大脑的植入，因为它代表了一个较大的，良好的血管形成表面，毛细血管床直接位于间皮下方。足片很容易进入，并将静脉血排入门户系统（如天然胰岛）。最近在迈阿密的糖尿病研究所在C. Ricordi的领导下开发了一种人类胰岛移植到omentum的技术。迈阿密组证明，胰岛在供体或自体等离子度中重新悬浮并分布在膜袋中，没有粘在一起并允许在omentum表面上进行正常分布。通过添加临床级人类凝血酶来实现更好的细胞依从性，该凝血酶支持含有胰岛移植物的生物相容性，可降解的凝胶的发展。这项技术不包括与胰岛细胞进行的任何离体生物操纵（因此，欧盟中的“现代疗法”一词都不需要使用任何正式的药物或医疗工具，不需要使用任何正式的药物或医疗工具直接应用于试验临床实验，并有助于加快1型糖尿病患者胰岛移植的更高效，更安全的方法的发展。

研究人员建议在10型1型糖尿病患者中进行一项试验性临床研究，患有低血糖疾病综合征和严重低血糖的发作，其中根据当前的临床和实验性药物标准，可以根据当前的临床和实验性胰岛进行同种异体胰岛移植的治疗。 （ikem）。胰岛将被隔离并准备使用与最新知识相对应的较小修改的既定实验技术进行移植。与当前的常规相反，胰岛制剂将不会经常施用到门静脉中，而是使用（Mini）腹腔镜方法将其放置在膜袋的表面上。细胞依从性将通过添加临床级人类凝血酶与血浆反应，从而产生含有胰岛移植物的生物相容性，可降解的凝胶。研究程序将基于DRI制定的协议，并根据申请人团队和当地设施设备的经验而进行了修改。

预计将包含10个与任何一个的1型糖尿病患者

1.有问题的低血糖难治性患有药物治疗，包括强化胰岛素疗法，技术辅助工具的教育和使用或2.末期肾脏疾病，他们有资格接受肾脏移植的资格，但由于过于高度的手术外，风险

纳入标准（简而言之）

该研究的纳入和排除标准符合胰岛移植的标准纳入和排除标准，具有以下规格（缩写）：

纳入标准

• 20至65岁，能够遵守研究方案的程序。
• 1型糖尿病的临床病史在入学时<40岁，胰岛素依赖性> 5年。
• 在消费开始后60和90分钟测得的混合进餐测试，没有刺激的C肽（<0,3 ng/L）。
• 参与密集型糖尿病管理，定义为葡萄糖值的自我监控，每周平均三次，每天进行三次或多个胰岛素注射或胰岛素泵的给药。在研究入学前12个月内，在糖尿病学家的指导下进行管理至少3个临床评估。
• 至少在研究入学之前的12个月内严重低血糖症发作
• 在筛查期间降低了对低血糖的认识（如完整方案中详细指定）或明显的血糖劳动性，其特征是尽管最佳的糖尿病治疗还包括1型糖尿病性肾脏移植物，但仍具有血糖的广泛波动，不符合同时发生的候选。器官胰腺移植将包括在研究中

排除标准

• 体重指数（BMI）> 30 kg/m2或患者体重≤50kg。
• 胰岛素要求> 1.0 IU/kg/day或<15 u/day。
• 肾小球滤过率<80 mL/min/1.73 m2
• 炎症性肠病，先前主要腹部手术的病史
• 完整协议中指定的其他排除标准

根据IKEM中使用的标准化隔离协议，将执行与兼容供体的胰岛隔离。胰岛将在37°C的CMRL培养基中最多36小时，而无需任何生物修饰。候选人的资格将通过临床和实验室检查重新评估。如果要获得足够数量的胰岛（允许移植4000 IEQ/kg的接受者），将准备候选者进行手术迷你闭塞手术程序，并启动诱导免疫抑制治疗。

培养后，将胰岛细胞收集，离心，然后去除以接受者自身的血浆重构的临界药物后，最终比率为2：1等离子体与颗粒。该手术将通过腹腔镜方法或在肾脏移植手术过程中（胰岛组合和肾脏移植）进行全身麻醉进行。胰岛悬浮液将用移液器吸引，并分布在胶质表面的合适部分（约9x9 cm）。人类凝血酶是根据常规使用的“手术胶”制剂重组的TisseelLyo®（Baxter）（或者由其他临床批准的凝血酶制剂）大约在与胰岛悬浮液相同的体积中，将作为另一层散布到胰岛上，以促进地层促进地层含有胰岛移植物的可生物降解凝胶。这应该有助于遵守胶质表面并防止颗粒的胰岛。然后，将omentum轻轻折叠以创建一个小袋，并在必要时用Stiches固定在适当的位置。该操作的持续时间不超过1-2小时。手术后不久，将在重症监护病房中遵循这些患者，随后在胰岛移植后像往常一样在中级护理部门进行护理。

至于免疫抑制方案，从移植前一天开始，该诱导将由3剂抗T淋巴细胞球蛋白组成。预防性免疫抑制作用将包括克莫司（靶槽水平10-12 ng/ml）在3个月后逐渐变细至6-10 ng/ml）和霉酚酸酯莫菲蒂（每天1-2 g）。此外，将在第3、7和10的移植前（50 mg sc。）进行依那耐酸术（TNF-α抑制剂），随后的25 mg剂量在第3、7和10号。输液。所有这些药物代表胰腺或胰岛移植后的标准药物治疗。根据IKEM的当地政策，将对标准的抗生素和抗病毒疗法进行管理。

血糖将受到密切监测和胰岛素的施用，目的是达到近常规的葡萄糖水平，以防止胰岛衰竭。从医院解雇后，将使用连续的皮下葡萄糖监测器。

移植后的研究随访将包括16次临床访问。此外，接收者将根据需要进行医学监督。

临床试验将旨在测试移植方法的安全性和功效。主要的安全端点将在试验的所有阶段证明患者的安全性。初级疗效终点将在移植后1年时达到53 mmol/mol的糖基化HbA1c 53 mmol/mol，并且在胰岛移植后第28天至365天，没有严重的低血糖事件。

次级功效终点（简而言之）将是以下内容：胰岛素需求的降低百分比，HBA1C水平以及C肽对通过混合餐测试对刺激的反应。葡萄糖变异性和低血糖持续时间数据从连续的葡萄糖监测系统，生活质量度量（SF 36问卷和糖尿病治疗满意度问卷）中获取。评估糖尿病控制质量的标准程序（Hypo评分，Clarke评分，混合餐测试）。

次要安全终点：安全性，包括移植后感染，恶性肿瘤，发病率和其他AE（例如，体重增加和高血压）的发病率与常规免疫抑制有关。通过血清肌酐，GFR和其他相关实验室参数测量的肾功能。随着时间的推移，脂质曲线（甘油三酸酯，总胆固醇，LDL胆固醇，HDL胆固醇）。

评估与移植程序和免疫抑制治疗有关的不良反应的发病率和严重程度。

统计评估胰岛素需求将从为期一周的自我报告值估算。每次后续访问将报告对这些手段的人口平均值和置信区间的估计。每次随访时获得的自我报告值将估算出严重的降血糖事件的数量。 HBA1C和血清肌酐水平将在研究入学和每次随访时测量。 GFR将使用更新的CKD-MDRD方法估算。每次后续访问将报告对这些手段的人口平均值和置信区间的估计。线性混合模型方法将用于描述随时间的描述趋势。严重的不利经历的发生率将由身体系统制表，并按国际术语标准进行评分。在动物实验胰岛存活率（喂养的正常血糖）中，将在腹膜内葡萄糖耐受性测试期间的血糖和胰岛素曲线下的区域进行比较，如果适用，则使用非参数Wilcoxon和使用非参数Wilcoxon和Mann--曼恩 - 曼恩 - 曼恩（Mann）进行比较。

纳入标准：

• 20至65岁，能够遵守研究方案的程序。
• 1型糖尿病的临床病史在入学时<40岁，胰岛素依赖性> 5年。
• 在消费开始后60和90分钟测得的混合进餐测试，没有刺激的C肽（<0,3 ng/L）。
• 参与密集型糖尿病管理，定义为葡萄糖值的自我监控，每周平均三次，每天进行三次或多个胰岛素注射或硫蛋白泵的给药。在研究入学前12个月内，在糖尿病学家的指导下进行管理至少3个临床评估。
• 至少在研究入学之前的12个月内严重低血糖症发作
• 在筛查期间降低了低血糖的认识（如完整方案中详细指定），或具有最佳糖尿病治疗的血糖范围广泛的特征是血糖的标志性劳动力。

排除标准：

• 体重指数（BMI）> 30 kg/m2或患者体重≤50kg。
• 胰岛素要求> 1.0 IU/kg/day或<15 u/day。
• 肾小球滤过率<80 mL/min/1.73 m2
• 完整协议中指定的其他排除标准

• 治疗 - 发射器不良事件的发生率[时间范围：1年]
  严重不利事件的速度
• 实现糖尿病的良好代谢控制[时间范围：1年]
  在移植后1年实现糖基化的HBA1C 53 mmol/mol，并且在胰岛移植后第28天至365年没有严重的低血糖事件。

• 胰岛素需求[时间范围：6和12个月]
  胰岛素剂量减少50％或以上的接受者数量
• C肽[时间范围：6和12个月]
  通过在0.5 pmol/ml的混合餐测试中，具有C肽对刺激的受体反应的受体数量
• SF 36问卷分数评估的生活质量[时间范围：12个月]
  评估生活质量问卷SF 36的评估，并将分数与TH前移植状态（仅观察结果）进行比较
• 感染[时间范围：1年]
  患有严重或中度治疗相关感染的接受者数量
• 显着肾小球过滤率降低率[时间范围：6个月和1年]
  与前植物水平相比

尽管药理学胰岛素取代，胰岛素给药和葡萄糖水平的监测仍在不断进展，但1型糖尿病仍与特定的晚期器官并发症有关。尽管其发育的主要病理生理因素是慢性高血糖，但达到正常或近正常血糖水平的关键限制因素仍然是低血糖的风险。到目前为止，仅通过器官胰腺或胰岛移植才能实现稳定的葡萄糖水平，而不必担心低偏移，但是出于手术程序和终身免疫抑制的代价，以防止拒绝移植物和自身免疫过程的复发。因此，仅在生活质量不可接受的糖尿病严重并发症的患者中考虑移植。现在，该小组还包括患有低血糖综合症的受试者因严重威胁生命的降血糖事件而复杂化，其中包括可用技术支持的合格医疗失败。

目前，大多数胰岛移植是通过输注到门静脉中的最小侵入性技术进行的，随后在肝脏中播种。然而，这种植入方式仍然存在经皮门插入或门血栓形成' target='_blank'>血栓形成' target='_blank'>静脉血栓形成' target='_blank'>血栓形成期间出血的重大风险。其他几个因素表明，肝脏可能不是胰岛输注的最佳部位。

胰岛移植物的最佳位置应基于最小侵入性的移植程序，允许使用相对较大的组织（例如，对于低纯度制剂），启用无创纵向监测和活检的访问。门户流血是可再现生理代谢反应的优选。

这些要求可能会满足大脑的植入，因为它代表了一个较大的，良好的血管形成表面，毛细血管床直接位于间皮下方。足片很容易进入，并将静脉血排入门户系统（如天然胰岛）。最近在迈阿密的糖尿病研究所在C. Ricordi的领导下开发了一种人类胰岛移植到omentum的技术。迈阿密组证明，胰岛在供体或自体等离子度中重新悬浮并分布在膜袋中，没有粘在一起并允许在omentum表面上进行正常分布。通过添加临床级人类凝血酶来实现更好的细胞依从性，该凝血酶支持含有胰岛移植物的生物相容性，可降解的凝胶的发展。这项技术不包括与胰岛细胞进行的任何离体生物操纵（因此，欧盟中的“现代疗法”一词都不需要使用任何正式的药物或医疗工具，不需要使用任何正式的药物或医疗工具直接应用于试验临床实验，并有助于加快1型糖尿病患者胰岛移植的更高效，更安全的方法的发展。

研究人员建议在10型1型糖尿病患者中进行一项试验性临床研究，患有低血糖疾病综合征和严重低血糖的发作，其中根据当前的临床和实验性药物标准，可以根据当前的临床和实验性胰岛进行同种异体胰岛移植的治疗。 （ikem）。胰岛将被隔离并准备使用与最新知识相对应的较小修改的既定实验技术进行移植。与当前的常规相反，胰岛制剂将不会经常施用到门静脉中，而是使用（Mini）腹腔镜方法将其放置在膜袋的表面上。细胞依从性将通过添加临床级人类凝血酶与血浆反应，从而产生含有胰岛移植物的生物相容性，可降解的凝胶。研究程序将基于DRI制定的协议，并根据申请人团队和当地设施设备的经验而进行了修改。

预计将包含10个与任何一个的1型糖尿病患者

1.有问题的低血糖难治性患有药物治疗，包括强化胰岛素疗法，技术辅助工具的教育和使用或2.末期肾脏疾病，他们有资格接受肾脏移植的资格，但由于过于高度的手术外，风险

纳入标准（简而言之）

该研究的纳入和排除标准符合胰岛移植的标准纳入和排除标准，具有以下规格（缩写）：

纳入标准

• 20至65岁，能够遵守研究方案的程序。
• 1型糖尿病的临床病史在入学时<40岁，胰岛素依赖性> 5年。
• 在消费开始后60和90分钟测得的混合进餐测试，没有刺激的C肽（<0,3 ng/L）。
• 参与密集型糖尿病管理，定义为葡萄糖值的自我监控，每周平均三次，每天进行三次或多个胰岛素注射或胰岛素泵的给药。在研究入学前12个月内，在糖尿病学家的指导下进行管理至少3个临床评估。
• 至少在研究入学之前的12个月内严重低血糖症发作
• 在筛查期间降低了对低血糖的认识（如完整方案中详细指定）或明显的血糖劳动性，其特征是尽管最佳的糖尿病治疗还包括1型糖尿病性肾脏移植物，但仍具有血糖的广泛波动，不符合同时发生的候选。器官胰腺移植将包括在研究中

排除标准

• 体重指数（BMI）> 30 kg/m2或患者体重≤50kg。
• 胰岛素要求> 1.0 IU/kg/day或<15 u/day。
• 肾小球滤过率<80 mL/min/1.73 m2
• 炎症性肠病，先前主要腹部手术的病史
• 完整协议中指定的其他排除标准

根据IKEM中使用的标准化隔离协议，将执行与兼容供体的胰岛隔离。胰岛将在37°C的CMRL培养基中最多36小时，而无需任何生物修饰。候选人的资格将通过临床和实验室检查重新评估。如果要获得足够数量的胰岛（允许移植4000 IEQ/kg的接受者），将准备候选者进行手术迷你闭塞手术程序，并启动诱导免疫抑制治疗。

培养后，将胰岛细胞收集，离心，然后去除以接受者自身的血浆重构的临界药物后，最终比率为2：1等离子体与颗粒。该手术将通过腹腔镜方法或在肾脏移植手术过程中（胰岛组合和肾脏移植）进行全身麻醉进行。胰岛悬浮液将用移液器吸引，并分布在胶质表面的合适部分（约9x9 cm）。人类凝血酶是根据常规使用的“手术胶”制剂重组的TisseelLyo®（Baxter）（或者由其他临床批准的凝血酶制剂）大约在与胰岛悬浮液相同的体积中，将作为另一层散布到胰岛上，以促进地层促进地层含有胰岛移植物的可生物降解凝胶。这应该有助于遵守胶质表面并防止颗粒的胰岛。然后，将omentum轻轻折叠以创建一个小袋，并在必要时用Stiches固定在适当的位置。该操作的持续时间不超过1-2小时。手术后不久，将在重症监护病房中遵循这些患者，随后在胰岛移植后像往常一样在中级护理部门进行护理。

至于免疫抑制方案，从移植前一天开始，该诱导将由3剂抗T淋巴细胞球蛋白组成。预防性免疫抑制作用将包括克莫司（靶槽水平10-12 ng/ml）在3个月后逐渐变细至6-10 ng/ml）和霉酚酸酯莫菲蒂（每天1-2 g）。此外，将在第3、7和10的移植前（50 mg sc。）进行依那耐酸术（TNF-α抑制剂），随后的25 mg剂量在第3、7和10号。输液。所有这些药物代表胰腺或胰岛移植后的标准药物治疗。根据IKEM的当地政策，将对标准的抗生素和抗病毒疗法进行管理。

血糖将受到密切监测和胰岛素的施用，目的是达到近常规的葡萄糖水平，以防止胰岛衰竭。从医院解雇后，将使用连续的皮下葡萄糖监测器。

移植后的研究随访将包括16次临床访问。此外，接收者将根据需要进行医学监督。

临床试验将旨在测试移植方法的安全性和功效。主要的安全端点将在试验的所有阶段证明患者的安全性。初级疗效终点将在移植后1年时达到53 mmol/mol的糖基化HbA1c 53 mmol/mol，并且在胰岛移植后第28天至365天，没有严重的低血糖事件。

次级功效终点（简而言之）将是以下内容：胰岛素需求的降低百分比，HBA1C水平以及C肽对通过混合餐测试对刺激的反应。葡萄糖变异性和低血糖持续时间数据从连续的葡萄糖监测系统，生活质量度量（SF 36问卷和糖尿病治疗满意度问卷）中获取。评估糖尿病控制质量的标准程序（Hypo评分，Clarke评分，混合餐测试）。

次要安全终点：安全性，包括移植后感染，恶性肿瘤，发病率和其他AE（例如，体重增加和高血压）的发病率与常规免疫抑制有关。通过血清肌酐，GFR和其他相关实验室参数测量的肾功能。随着时间的推移，脂质曲线（甘油三酸酯，总胆固醇，LDL胆固醇，HDL胆固醇）。

评估与移植程序和免疫抑制治疗有关的不良反应的发病率和严重程度。

统计评估胰岛素需求将从为期一周的自我报告值估算。每次后续访问将报告对这些手段的人口平均值和置信区间的估计。每次随访时获得的自我报告值将估算出严重的降血糖事件的数量。 HBA1C和血清肌酐水平将在研究入学和每次随访时测量。 GFR将使用更新的CKD-MDRD方法估算。每次后续访问将报告对这些手段的人口平均值和置信区间的估计。线性混合模型方法将用于描述随时间的描述趋势。严重的不利经历的发生率将由身体系统制表，并按国际术语标准进行评分。在动物实验胰岛存活率（喂养的正常血糖）中，将在腹膜内葡萄糖耐受性测试期间的血糖和胰岛素曲线下的区域进行比较，如果适用，则使用非参数Wilcoxon和使用非参数Wilcoxon和Mann--曼恩 - 曼恩 - 曼恩（Mann）进行比较。

纳入标准：

• 20至65岁，能够遵守研究方案的程序。
• 1型糖尿病的临床病史在入学时<40岁，胰岛素依赖性> 5年。
• 在消费开始后60和90分钟测得的混合进餐测试，没有刺激的C肽（<0,3 ng/L）。
• 参与密集型糖尿病管理，定义为葡萄糖值的自我监控，每周平均三次，每天进行三次或多个胰岛素注射或硫蛋白泵的给药。在研究入学前12个月内，在糖尿病学家的指导下进行管理至少3个临床评估。
• 至少在研究入学之前的12个月内严重低血糖症发作
• 在筛查期间降低了低血糖的认识（如完整方案中详细指定），或具有最佳糖尿病治疗的血糖范围广泛的特征是血糖的标志性劳动力。

排除标准：

• 体重指数（BMI）> 30 kg/m2或患者体重≤50kg。
• 胰岛素要求> 1.0 IU/kg/day或<15 u/day。
• 肾小球滤过率<80 mL/min/1.73 m2
• 完整协议中指定的其他排除标准