A组链球菌（气体）是一种细菌，引起许多不同的感染，范围从轻度疾病到致命疾病。估计每年有500,000人死亡发生因汽油而发生。为了解决这些高疾病，研究人员希望测试一种新的潜在疫苗，以确保健康参与者的安全性和免疫反应。

为了测试新疫苗，研究人员提出了一项两阶段研究。研究的第1阶段将根据安全性进行剂量升级。 8名参与者将在2x2x2x2设计中在研究的第1阶段中接受1次注射肌肉，其中2个参与者将接收最低剂量的疫苗，并评估3周。如果没有安全问题，接下来的2名参与者将获得第二高剂量的疫苗，并评估3周。剂量增加将发生，直到所有8名患者都完成了为期3周的安全性评估期。

如果在评估了所有4个疫苗臂后没有安全问题，则该研究将进行第二阶段双盲随机临床试验。 37名健康参与者将被随机分为研究的5个臂中的1个（1个安慰剂和4阶段的4个实验治疗组）。筛选预约后，除2个随访访问外，参与者还将分别接受3次注射（基线，3周和6周），以进行约10个月的总参与。

• 生物学：P*17-K4S2（25 µg/ml）
  在0、3和6周下管理P*17-K4S225μg疫苗，并在上次注射后总共评估安全和抗体水平。所有疫苗将被肌肉内施用
• 生物学：J8-K4S2（100 µg/ml）
  在0、3和6周下，在0、3和6周中施用P*17-K4S225μg疫苗，并在上次注射后总共6个月评估安全性和抗体水平。所有疫苗将被肌肉内施用
• 生物学：P*17-K4S2（50 µg/ml）
  在0、3和6周下管理P*17-K4S250μg疫苗，并在上次注射后总共评估安全和抗体水平。所有疫苗将被肌肉内施用
• 生物学：P*17-K4S2（100 µg/ml）
  在0、3和6周下管理P*17-K4S2100μg疫苗，并在上次注射后总共评估安全和抗体水平。所有疫苗将被肌肉内施用
• 生物学：Rabavert疫苗
  在上次注射后总共6个月内，在0、3和6周下对标准的Rabavert疫苗进行标准疫苗，并评估安全性和抗体水平。所有疫苗将被肌肉内施用。 Rabavert疫苗将用作控制比较器，因为它具有与研究疫苗相似的批准给药时间表。

• 实验：疫苗P*17-K4S2（25 µg/ml）疫苗
  评估 *17-CRM197（12.5µg） + K4S2-CRM197（12.5µg）的安全性和免疫原性：总计25 µg
  干预：生物学：P*17-K4S2（25 µg/ml）
• 实验：疫苗P*17-K4S2（50 µg/ml）疫苗
  评估P*17-CRM197（25µg） + K4S2-CRM197（25µg）的安全性和免疫原性：总计50 µg
  干预：生物学：P*17-K4S2（50 µg/ml）
• 实验：疫苗P*17-K4S2（100 µg/ml）疫苗
  评估安全性和免疫原性 *17-CRM197（50µG） + K4S2-CRM197（50µG）：总100 µg
  干预：生物学：P*17-K4S2（100 µg/ml）
• 实验：J8-K4S2（100 µg/ml）疫苗
  评估安全性和免疫原性-CRM197（50µG） + K4S2 -CRM197（50µG）：总100 µg
  干预：生物学：J8-K4S2（100 µg/ml）
• 假比较器：Rabavert疫苗
  比较器疫苗（Rabavert）
  干预：生物学：Rabavert疫苗

纳入标准：

• 能够了解本研究中涉及的目的和程序并签署知情同意书。
• 男性或非怀孕的女性成年人，年龄18-45岁。
• 通过医学筛查评估确定，由PI或授权的子评估者确定，在医学筛查评估中确定，在医疗筛查评估中确定了不超过第一次剂量，以病史，临床实验室测试和体格检查形式进行了28天。
• 正常心电图（ECG）。
• 超声心动图（ECHO）是正常的，或发现被认为是微不足道和临床上微不足道的发现，例如临床上无关紧要/琐碎的二尖瓣反流
• 妇女必须同意在审判期间不要怀孕。如果它们具有性活跃，则必须使用有效的节育方法，例如可插入，可注射，透皮或组合口服避孕药，由加拿大卫生部批准，并结合屏障避孕药，并在给药之前对血清或尿液妊娠测试产生负面结果研究药物。
• 打算在接下来的10个月内居住在地理区域，并且在上次研究疫苗给药后至少30天内不打算在海外旅行。
• 同意在试验期间不参加任何其他临床试验。
• 同意在试验期间不捐血。
• 同意从强化体育锻炼中限制，即锻炼，这与每天的日常锻炼差异很大，在（±3天）给予每种剂量（包括每次临时访问血液样本收集）中。

排除标准：

• 肺炎球菌疾病（风湿热或肾小球肾炎）或胶原蛋白血管疾病的个人或家族病史
• 心血管疾病风险增加的证据（定义为使用弗雷明汉评分> 10％，10年风险 - 请参见附录5）。危险因素包括性别，年龄，收缩压（MM HG），吸烟状况，体重指数（BMI，KG/M2），报告的糖尿病状态和血压
• 先前使用苯丁胺（苯丙胺和苯乙胺类抑制剂），芬氟拉明或右氟胺被称为芬磷酸，抗肥胖药物（可能与心瓣膜异常相关）；
• 通过抗链球菌素O或抗DNase B水平超过200单位的抗链球菌素O或抗DNase B水平，临床诊断或最近A组链球菌感染的证据；
• 在研究产品给药的筛查或快速抗原测试时，阳性A组喉咙脉冲培养；
• 存在明显的急性感染，需要在每种产品给药前的14天内进行全身抗生素治疗；
• 孕妇或母乳喂养（所有妇女在服用每种研究产品之前的妊娠测试结果负面）；
• 在入选前30天内，在上一次研究疫苗给药后30天内，对任何疫苗或研究剂进行免疫接种或意图，除非有许可的失活流感疫苗和COVID-199疫苗除外；
• 任何先前的疫苗接种后的重大反应；
• 对任何含有疫苗的白喉或CRM197的白喉过敏史；
• 在研究产品给药前的五天内，存在急性传染病或发烧（例如，下语温度为38.5°C）；
• 当前或怀疑的严重慢性疾病（例如心脏或自身免疫性疾病（HIV或其他免疫缺陷），胰岛素依赖性糖尿病，进行性神经系统疾病，严重营养不良，急性或进行性肝疾病，急性或进行性肾脏疾病，急性或进行性肾脏疾病，急性或进行性肾脏疾病，牛皮癣，牛皮癣，丝状炎，地下关节炎，急性或进行性肝病） ，癫痫或强迫性疾病，皮肤癌不包括不可膨​​胀的皮肤癌，例如基底细胞和鳞状细胞癌；
• 证据和白血病，淋巴瘤或肿瘤的任何史；
• 存在或怀疑免疫系统功能受损。目前在过去三年内接受或患有与下丘脑 - 垂体 - 肾上腺肾上腺抑制相关的剂量，包括全身类固醇，ACTH或吸入类固醇，例如1mg/kg/kg/天的泼尼松或其等量或慢性使用或慢性使用或慢性使用，吸入的高效力皮质类固醇[Budesonide每天800 µg或Fluticasone 750 µg]；
• 在过去的12周内接受血液，血液产物或肠胃外免疫球蛋白制剂；
• 出血性核的证据或可能与长时间出血时间有关的任何条件；
• 已知的遗传遗传异常（称为细胞遗传疾病），例如唐氏综合症；
• 临床研究者认为，任何条件的证据可能会干扰对参与者的研究目标的评估或对参与者造成过多的风险；
• 确定，可能或可能的风湿性心脏病（RHD），明确或可能的急性风湿热（ARF）的发现。
• 超声心动图发现，例如：心脏室：左心室扩张（基于LV直径> 29mm/m2至BSA）；左心室功能障碍（射血分数<50％；心室肥大' target='_blank'>左心室肥大（LV壁厚> 11mm）；右心室功能障碍或扩张（主观评估）；
• 心脏瓣膜/血流动力学发现：定义了临床上显着的二尖瓣反流：由心脏病专家和/或有效的经鼻孔面积> 10mm2酌情决定；任何程度的瓣膜狭窄或左心室流出道障碍物；肺动脉高压（定义为估计的右心室收缩压> 30 mmHg，使用峰值三尖瓣流体反流射流速度法计算）；
• 任何主动脉反流；
• 心包：大于琐碎的心包液（定义为<5mm，而不是圆周）；
• 预先存在明显的结构瓣膜疾病（例如，不限于双质主动脉瓣，无论出血动力效应如何，二尖瓣脱垂，无论反流的严重程度，肺狭窄的严重程度如何）；
• 其他明显的先天性病变（例如，但不限于主动脉缩写，间隔缺陷，不包括卵子专利有孔虫（注意：发现认为正常发育变异的结果，特别是包括患者卵巢和著名的Eustachian瓣膜，都不会被视为排除标准；
• 临床或亚临床急性肌肉局肾小球肾炎（APSGN），
• 临床明显的异常实验室结果，例如，CBC具有差分和血小板，AST，ALT，肌酐，空腹血糖，电解质（包括钠，钾，氯化物和碳酸氢盐）；
• 参与者患有精神分裂症，双极疾病或其他严重（残疾）慢性精神诊断；
• 参与者在入学精神疾病，自杀未遂史或对自我或他人危险的危险之前的过去5年内已经住院；
• 参与者正在接受精神病药物，但其精神疾病尚未稳定。接受单一抗抑郁药并且在入学前至少3个月内稳定的参与者可以入学至少3个月。 *aripiprazole, clozapine, ziprasidone, haloperidol, molindone, loxapine, thioridazine, thiothixene, pimozide, fluphenazine, risperidone, mesoridazine, quetiapine, trifluoperazine, trifluopromazine, chlorprothixene, chlorpromazine, perphenazine, olanzapine, carbamazepine, divalproex sodium, lithium carbonate or lithium citrate.这不是绝对的矛盾指标，临床医生的判断将用于评估这将损害试验参与和随访的可能性。
• 参与者在入学前的5年内有酗酒或吸毒的病史。这不是绝对的矛盾指标，临床医生的判断将用于评估这将损害试验参与和随访的可能性。

A组链球菌（气体）是一种细菌，引起许多不同的感染，范围从轻度疾病到致命疾病。估计每年有500,000人死亡发生因汽油而发生。为了解决这些高疾病，研究人员希望测试一种新的潜在疫苗，以确保健康参与者的安全性和免疫反应。

为了测试新疫苗，研究人员提出了一项两阶段研究。研究的第1阶段将根据安全性进行剂量升级。 8名参与者将在2x2x2x2设计中在研究的第1阶段中接受1次注射肌肉，其中2个参与者将接收最低剂量的疫苗，并评估3周。如果没有安全问题，接下来的2名参与者将获得第二高剂量的疫苗，并评估3周。剂量增加将发生，直到所有8名患者都完成了为期3周的安全性评估期。

如果在评估了所有4个疫苗臂后没有安全问题，则该研究将进行第二阶段双盲随机临床试验。 37名健康参与者将被随机分为研究的5个臂中的1个（1个安慰剂和4阶段的4个实验治疗组）。筛选预约后，除2个随访访问外，参与者还将分别接受3次注射（基线，3周和6周），以进行约10个月的总参与。

• 生物学：P*17-K4S2（25 µg/ml）
  在0、3和6周下管理P*17-K4S225μg疫苗，并在上次注射后总共评估安全和抗体水平。所有疫苗将被肌肉内施用
• 生物学：J8-K4S2（100 µg/ml）
  在0、3和6周下，在0、3和6周中施用P*17-K4S225μg疫苗，并在上次注射后总共6个月评估安全性和抗体水平。所有疫苗将被肌肉内施用
• 生物学：P*17-K4S2（50 µg/ml）
  在0、3和6周下管理P*17-K4S250μg疫苗，并在上次注射后总共评估安全和抗体水平。所有疫苗将被肌肉内施用
• 生物学：P*17-K4S2（100 µg/ml）
  在0、3和6周下管理P*17-K4S2100μg疫苗，并在上次注射后总共评估安全和抗体水平。所有疫苗将被肌肉内施用
• 生物学：Rabavert疫苗
  在上次注射后总共6个月内，在0、3和6周下对标准的Rabavert疫苗进行标准疫苗，并评估安全性和抗体水平。所有疫苗将被肌肉内施用。 Rabavert疫苗将用作控制比较器，因为它具有与研究疫苗相似的批准给药时间表。

• 实验：疫苗P*17-K4S2（25 µg/ml）疫苗
  评估 *17-CRM197（12.5µg） + K4S2-CRM197（12.5µg）的安全性和免疫原性：总计25 µg
  干预：生物学：P*17-K4S2（25 µg/ml）
• 实验：疫苗P*17-K4S2（50 µg/ml）疫苗
  评估P*17-CRM197（25µg） + K4S2-CRM197（25µg）的安全性和免疫原性：总计50 µg
  干预：生物学：P*17-K4S2（50 µg/ml）
• 实验：疫苗P*17-K4S2（100 µg/ml）疫苗
  评估安全性和免疫原性 *17-CRM197（50µG） + K4S2-CRM197（50µG）：总100 µg
  干预：生物学：P*17-K4S2（100 µg/ml）
• 实验：J8-K4S2（100 µg/ml）疫苗
  评估安全性和免疫原性-CRM197（50µG） + K4S2 -CRM197（50µG）：总100 µg
  干预：生物学：J8-K4S2（100 µg/ml）
• 假比较器：Rabavert疫苗
  比较器疫苗（Rabavert）
  干预：生物学：Rabavert疫苗

纳入标准：

• 能够了解本研究中涉及的目的和程序并签署知情同意书。
• 男性或非怀孕的女性成年人，年龄18-45岁。
• 通过医学筛查评估确定，由PI或授权的子评估者确定，在医学筛查评估中确定，在医疗筛查评估中确定了不超过第一次剂量，以病史，临床实验室测试和体格检查形式进行了28天。
• 正常心电图（ECG）。
• 超声心动图（ECHO）是正常的，或发现被认为是微不足道和临床上微不足道的发现，例如临床上无关紧要/琐碎的二尖瓣反流
• 妇女必须同意在审判期间不要怀孕。如果它们具有性活跃，则必须使用有效的节育方法，例如可插入，可注射，透皮或组合口服避孕药，由加拿大卫生部批准，并结合屏障避孕药，并在给药之前对血清或尿液妊娠测试产生负面结果研究药物。
• 打算在接下来的10个月内居住在地理区域，并且在上次研究疫苗给药后至少30天内不打算在海外旅行。
• 同意在试验期间不参加任何其他临床试验。
• 同意在试验期间不捐血。
• 同意从强化体育锻炼中限制，即锻炼，这与每天的日常锻炼差异很大，在（±3天）给予每种剂量（包括每次临时访问血液样本收集）中。

排除标准：

• 肺炎球菌疾病（风湿热或肾小球肾炎）或胶原蛋白血管疾病的个人或家族病史
• 心血管疾病风险增加的证据（定义为使用弗雷明汉评分> 10％，10年风险 - 请参见附录5）。危险因素包括性别，年龄，收缩压（MM HG），吸烟状况，体重指数（BMI，KG/M2），报告的糖尿病状态和血压
• 先前使用苯丁胺（苯丙胺和苯乙胺类抑制剂），芬氟拉明或右氟胺被称为芬磷酸，抗肥胖药物（可能与心瓣膜异常相关）；
• 通过抗链球菌素O或抗DNase B水平超过200单位的抗链球菌素O或抗DNase B水平，临床诊断或最近A组链球菌感染的证据；
• 在研究产品给药的筛查或快速抗原测试时，阳性A组喉咙脉冲培养；
• 存在明显的急性感染，需要在每种产品给药前的14天内进行全身抗生素治疗；
• 孕妇或母乳喂养（所有妇女在服用每种研究产品之前的妊娠测试结果负面）；
• 在入选前30天内，在上一次研究疫苗给药后30天内，对任何疫苗或研究剂进行免疫接种或意图，除非有许可的失活流感疫苗和COVID-199疫苗除外；
• 任何先前的疫苗接种后的重大反应；
• 对任何含有疫苗的白喉或CRM197的白喉过敏史；
• 在研究产品给药前的五天内，存在急性传染病或发烧（例如，下语温度为38.5°C）；
• 当前或怀疑的严重慢性疾病（例如心脏或自身免疫性疾病（HIV或其他免疫缺陷），胰岛素依赖性糖尿病，进行性神经系统疾病，严重营养不良，急性或进行性肝疾病，急性或进行性肾脏疾病，急性或进行性肾脏疾病，急性或进行性肾脏疾病，牛皮癣，牛皮癣，丝状炎，地下关节炎' target='_blank'>关节炎，急性或进行性肝病） ，癫痫或强迫性疾病，皮肤癌不包括不可膨​​胀的皮肤癌，例如基底细胞和鳞状细胞癌；
• 证据和白血病，淋巴瘤或肿瘤的任何史；
• 存在或怀疑免疫系统功能受损。目前在过去三年内接受或患有与下丘脑 - 垂体 - 肾上腺肾上腺抑制相关的剂量，包括全身类固醇，ACTH或吸入类固醇，例如1mg/kg/kg/天的泼尼松或其等量或慢性使用或慢性使用或慢性使用，吸入的高效力皮质类固醇[Budesonide每天800 µg或Fluticasone 750 µg]；
• 在过去的12周内接受血液，血液产物或肠胃外免疫球蛋白制剂；
• 出血性核的证据或可能与长时间出血时间有关的任何条件；
• 已知的遗传遗传异常（称为细胞遗传疾病），例如唐氏综合症；
• 临床研究者认为，任何条件的证据可能会干扰对参与者的研究目标的评估或对参与者造成过多的风险；
• 确定，可能或可能的风湿性心脏病（RHD），明确或可能的急性风湿热（ARF）的发现。
• 超声心动图发现，例如：心脏室：左心室扩张（基于LV直径> 29mm/m2至BSA）；左心室功能障碍（射血分数<50％；心室肥大' target='_blank'>左心室肥大（LV壁厚> 11mm）；右心室功能障碍或扩张（主观评估）；
• 心脏瓣膜/血流动力学发现：定义了临床上显着的二尖瓣反流：由心脏病专家和/或有效的经鼻孔面积> 10mm2酌情决定；任何程度的瓣膜狭窄或左心室流出道障碍物；肺动脉高压（定义为估计的右心室收缩压> 30 mmHg，使用峰值三尖瓣流体反流射流速度法计算）；
• 任何主动脉反流；
• 心包：大于琐碎的心包液（定义为<5mm，而不是圆周）；
• 预先存在明显的结构瓣膜疾病（例如，不限于双质主动脉瓣，无论出血动力效应如何，二尖瓣脱垂，无论反流的严重程度，肺狭窄的严重程度如何）；
• 其他明显的先天性病变（例如，但不限于主动脉缩写，间隔缺陷，不包括卵子专利有孔虫（注意：发现认为正常发育变异的结果，特别是包括患者卵巢和著名的Eustachian瓣膜，都不会被视为排除标准；
• 临床或亚临床急性肌肉局肾小球肾炎（APSGN），
• 临床明显的异常实验室结果，例如，CBC具有差分和血小板，AST，ALT，肌酐，空腹血糖，电解质（包括钠，钾，氯化物和碳酸氢盐）；
• 参与者患有精神分裂症，双极疾病或其他严重（残疾）慢性精神诊断；
• 参与者在入学精神疾病，自杀未遂史或对自我或他人危险的危险之前的过去5年内已经住院；
• 参与者正在接受精神病药物，但其精神疾病尚未稳定。接受单一抗抑郁药并且在入学前至少3个月内稳定的参与者可以入学至少3个月。 *aripiprazole, clozapine, ziprasidone, haloperidol, molindone, loxapine, thioridazine, thiothixene, pimozide, fluphenazine, risperidone, mesoridazine, quetiapine, trifluoperazine, trifluopromazine, chlorprothixene, chlorpromazine, perphenazine, olanzapine, carbamazepine, divalproex sodium, lithium carbonate or lithium citrate.这不是绝对的矛盾指标，临床医生的判断将用于评估这将损害试验参与和随访的可能性。
• 参与者在入学前的5年内有酗酒或吸毒的病史。这不是绝对的矛盾指标，临床医生的判断将用于评估这将损害试验参与和随访的可能性。