这是一项I期临床研究，评估了新型汽车T细胞产物的安全性和最大耐受剂量：同种异体记忆（CD45RA-负）T表达CD19特异性CAR 41BBZ（CD19-CAR.CD45RA-负T--负T-）T细胞细胞）用于治疗≤21岁的患者，患有复发和/或难治性CD19阳性白血病。

主要目标

确定最大耐受剂量（MTD）并表征与同种异体CD19-CAR治疗的安全性和剂量限制毒性（DLT）。复发和/或难治性CD19阳性白血病。

次要目标

• 评估同种异体CD19-CAR.CD45RA阴性T细胞的抗白血病活性。
• 确定用同种异体CD19-CAR.CD45RA阴性T细胞处理后移植物抗宿主 - 疾病（GVHD）的速率和严重程度。

探索性目标

• 研究同种异体CD19-CAR.CD45RA阴性T细胞的膨胀，持久性和表型。
• 用同种异体CD19-Car.CD45RA阴性T细胞处理后，表征外周血和CSF中的细胞因子谱。
• 为了评估同种异体CD19-CAR.CD45RA阴性T细胞是否获得功能性与疲惫相关的表观遗传程序。
• 确定同种异体CD19-CAR.CD45RA阴性T细胞的克隆结构和内源性曲目，并将推断的特异性与CAR响应曲线相关联。
• 为了表征与同种异体CD19-CAR.CD45RA阴性T细胞的发生后复发的发生率和机制。

这是使用3+3研究设计的I期剂量升级研究。在这项研究中将评估两组患者：A组 - 患者已从其T细胞供体进行了先前的干细胞移植； B组 - 患者尚未从其T细胞供体中接受先前的干细胞移植。每组最多将有30名参与者，每个患者将有一个捐助者/家庭成员。

。

• 白血病' target='_blank'>急性淋巴细胞白血病，复发
• 白血病' target='_blank'>急性淋巴细胞白血病，难治性
• 儿科全部

• 生物学：CD19卡车（MEM）T细胞
  同种异体CD19-CAR.CD45RA阴性T细胞静脉输注
• 药物：环磷酰胺
  环磷酰胺是一种氮芥末衍生物。它充当烷基化剂，通过与核酸和其他细胞内结构结合，导致DNA链的交联，从而干扰DNA的正常功能。
  其他名称：Cytoxan
• 药物：氟达拉滨
  氟达拉滨磷酸盐是一种合成嘌呤核苷类似物。它通过抑制DNA聚合酶，核糖核苷酸还原酶和DNA培养酶的作用，通过与生理底物脱氧腺苷三磷酸竞争，从而抑制DNA合成。
  其他名称：弗拉达拉
• 药物：梅纳
  Mesna是一种合成的硫醇（硫醇）化合物。 Mesna包含游离硫酰基基团，这些基团与奥沙疗 - 磷酸衍生物（如环磷酰胺和ifosfamide）化学相互作用。
  其他名称：Mesnex
• 设备：Clinimacs
  Clinimacs设备用于选择用于制造存储车T细胞产品的供体T细胞。
• 过程：白细胞术
  进行白细胞术以收集生成CD19-Car.CD45RA阴性T细胞的T细胞进行临床研究。

• 实验：A组
  A组的参与者已从其T-Cell供体的先前的干细胞移植中接受了先前的干细胞移植。
  干预措施：

  • 生物学：CD19卡车（MEM）T细胞
  • 药物：环磷酰胺
  • 药物：氟达拉滨
  • 药物：梅纳
  • 设备：Clinimacs
  • 过程：白细胞术
• 实验：B组
  B组的参与者尚未从其T细胞供体中接受先前的干细胞移植。
  干预措施：

  • 生物学：CD19卡车（MEM）T细胞
  • 药物：环磷酰胺
  • 药物：氟达拉滨
  • 药物：梅纳
  • 设备：Clinimacs
  • 过程：白细胞术

纳入标准：捐助者：格言和制造

• 年龄≥18岁
• 至少单倍型匹配（≥3/6）家庭成员
• 艾滋病毒阴性
• 对于育龄的女性：
• 在入学前14天内未通过阴性血清或尿液妊娠测试确认，而不是哺乳的目的

关于捐赠资格，被确定为：

1. 如21 CFR 1271和代理指导完成了捐助者资格确定的过程；要么
2. 不符合21 CFR 1271的资格要求，但每21 CFR 1271宣布由首席研究员或医师子研究员完成紧急医疗需求。

鉴定出患有复发和/或难治性CD19阳性白血病的接受者，他们不适合接受以下定义的自体CD19卡车T细胞疗法：

1. 尽管事先治疗了自体CD19卡车T细胞疗法，但复发和/或难治性疾病
2. 先前自体白细胞术失败的历史
3. 先前的自动汽车T细胞制造故障的历史

4. 在研究意见中无法进行自体性白细胞术：例子可能包括 - 患者大小/低体重，T细胞计数不足，迅速进行性白血病，临床状态不适合放置术纳入标准：治疗：治疗

   • 年龄≤21岁
   • 不适合接受第3.1.6节中定义的自体CD19卡车T细胞疗法
   • 复发和/或难治性CD19阳性白血病 *： *CD19阳性在2个月内确认，并在收到任何CD19定向治疗后得到证实

难治性疾病（定义为以下任何一种）：

1.原发性难治性疾病，尽管至少有2个旨在诱导缓解的强化化疗方案的循环2.尽管挽救疗法

复发性疾病（定义为以下任何一个）：

1. 第二或更大的复发
2. 同种异体造血细胞移植（HCT）后的任何复发
3. 第一复发如果患者需要同种异体HCT作为护理标准复发疗法的一部分，但发现不合格和/或不适合HCT

纳入标准：患者队列：

• 队列A：患者以前已经从选定的CAR T细胞供体中收到HCT
• 队列B-患者以前尚未从选定的T细胞供体中收到HCT。
• 可检测的髓质CD19阳性白血病
• 估计预期寿命≥8周
• Karnofsky或Lansky性能得分≥50（附录A）
• 没有CNS-3疾病或与神经系统症状相关的中枢神经系统中的任何水平可检测的白血病

如果同种异体HCT的历史（无论供体类型如何），在计划的CAR T-细胞输注之前，必须符合以下标准：

1. HCT≥3个月≥3个月
2. 已经从先前的HCT治疗中恢复过来
3. 没有证据表明先前2个月内有活跃的GVHD

4. 在计划的汽车T细胞输注之前的28天内尚未收到供体淋巴细胞输注（DLI）•足够的心脏功能：左心室射血分数≥40％或缩短分数≥25％

   •心电图，没有临床意义上的心律不齐的证据

   •足够的肾功能：肌酐清除率或放射性同位素GFR

   ≥50mL/min/1.73m2（GFR≥40mL/min/1.73m2，如果年龄<2岁）

   •足够的肺功能：强迫生命力（FVC）≥50％的预测值；如果患者无法进行肺功能测试

   •胆红素的总年龄上限是年龄正常上限的3倍，除了吉尔伯特综合征的受试者外

   • 丙氨酸氨基转移酶（ALT）或天冬氨酸氨基转移酶（AST）≤5倍的年龄上限的5倍
   • 没有艾滋病毒感染史
   • 没有证据表明严重，不受控制的细菌，病毒或真菌感染
   • 已从所有NCI CTAE III-IV级，从先前治疗

   对于育龄的女性：

1.入学前7天未怀孕血清或尿液妊娠试验≤7天，而不是出于母乳喂养而哺乳

• 如果性活跃，请同意使用节育直到汽车T细胞输注后6个月
• 没有对含鼠蛋白质产物的过敏反应的史
• 未接受全身类固醇疗法超过0.5 mg/kg/天的甲基丙糖酮≤7天，在CAR T细胞输注前7天
• 在CAR T细胞输注前未接受全身疗法≤14天，这会干扰体内CAR T细胞产物的活性（研究PI（S））
• 在CAR T细胞输注前7天未接受鞘内化疗≤
• 协议参加长期随访NCT00695279

排除标准：

•NA

这是一项I期临床研究，评估了新型汽车T细胞产物的安全性和最大耐受剂量：同种异体记忆（CD45RA-负）T表达CD19特异性CAR 41BBZ（CD19-CAR.CD45RA-负T--负T-）T细胞细胞）用于治疗≤21岁的患者，患有复发和/或难治性CD19阳性白血病。

主要目标

确定最大耐受剂量（MTD）并表征与同种异体CD19-CAR治疗的安全性和剂量限制毒性（DLT）。复发和/或难治性CD19阳性白血病。

次要目标

• 评估同种异体CD19-CAR.CD45RA阴性T细胞的抗白血病活性。
• 确定用同种异体CD19-CAR.CD45RA阴性T细胞处理后移植物抗宿主 - 疾病（GVHD）的速率和严重程度。

探索性目标

• 研究同种异体CD19-CAR.CD45RA阴性T细胞的膨胀，持久性和表型。
• 用同种异体CD19-Car.CD45RA阴性T细胞处理后，表征外周血和CSF中的细胞因子谱。
• 为了评估同种异体CD19-CAR.CD45RA阴性T细胞是否获得功能性与疲惫相关的表观遗传程序。
• 确定同种异体CD19-CAR.CD45RA阴性T细胞的克隆结构和内源性曲目，并将推断的特异性与CAR响应曲线相关联。
• 为了表征与同种异体CD19-CAR.CD45RA阴性T细胞的发生后复发的发生率和机制。

这是使用3+3研究设计的I期剂量升级研究。在这项研究中将评估两组患者：A组 - 患者已从其T细胞供体进行了先前的干细胞移植； B组 - 患者尚未从其T细胞供体中接受先前的干细胞移植。每组最多将有30名参与者，每个患者将有一个捐助者/家庭成员。

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• 白血病' target='_blank'>急性淋巴细胞白血病，复发
• 白血病' target='_blank'>急性淋巴细胞白血病，难治性
• 儿科全部

• 生物学：CD19卡车（MEM）T细胞
  同种异体CD19-CAR.CD45RA阴性T细胞静脉输注
• 药物：环磷酰胺
  环磷酰胺是一种氮芥末衍生物。它充当烷基化剂，通过与核酸和其他细胞内结构结合，导致DNA链的交联，从而干扰DNA的正常功能。
  其他名称：Cytoxan
• 药物：氟达拉滨' target='_blank'>氟达拉滨
  氟达拉滨' target='_blank'>氟达拉滨磷酸盐是一种合成嘌呤核苷类似物。它通过抑制DNA聚合酶，核糖核苷酸还原酶和DNA培养酶的作用，通过与生理底物脱氧腺苷三磷酸竞争，从而抑制DNA合成。
  其他名称：弗拉达拉
• 药物：梅纳
  Mesna是一种合成的硫醇（硫醇）化合物。 Mesna包含游离硫酰基基团，这些基团与奥沙疗 - 磷酸衍生物（如环磷酰胺和ifosfamide）化学相互作用。
  其他名称：Mesnex
• 设备：Clinimacs
  Clinimacs设备用于选择用于制造存储车T细胞产品的供体T细胞。
• 过程：白细胞术
  进行白细胞术以收集生成CD19-Car.CD45RA阴性T细胞的T细胞进行临床研究。

• 实验：A组
  A组的参与者已从其T-Cell供体的先前的干细胞移植中接受了先前的干细胞移植。
  干预措施：

  • 生物学：CD19卡车（MEM）T细胞
  • 药物：环磷酰胺
  • 药物：氟达拉滨' target='_blank'>氟达拉滨
  • 药物：梅纳
  • 设备：Clinimacs
  • 过程：白细胞术
• 实验：B组
  B组的参与者尚未从其T细胞供体中接受先前的干细胞移植。
  干预措施：

  • 生物学：CD19卡车（MEM）T细胞
  • 药物：环磷酰胺
  • 药物：氟达拉滨' target='_blank'>氟达拉滨
  • 药物：梅纳
  • 设备：Clinimacs
  • 过程：白细胞术

纳入标准：捐助者：格言和制造

• 年龄≥18岁
• 至少单倍型匹配（≥3/6）家庭成员
• 艾滋病毒阴性
• 对于育龄的女性：
• 在入学前14天内未通过阴性血清或尿液妊娠测试确认，而不是哺乳的目的

关于捐赠资格，被确定为：

1. 如21 CFR 1271和代理指导完成了捐助者资格确定的过程；要么
2. 不符合21 CFR 1271的资格要求，但每21 CFR 1271宣布由首席研究员或医师子研究员完成紧急医疗需求。

鉴定出患有复发和/或难治性CD19阳性白血病的接受者，他们不适合接受以下定义的自体CD19卡车T细胞疗法：

1. 尽管事先治疗了自体CD19卡车T细胞疗法，但复发和/或难治性疾病
2. 先前自体白细胞术失败的历史
3. 先前的自动汽车T细胞制造故障的历史

4. 在研究意见中无法进行自体性白细胞术：例子可能包括 - 患者大小/低体重，T细胞计数不足，迅速进行性白血病，临床状态不适合放置术纳入标准：治疗：治疗

   • 年龄≤21岁
   • 不适合接受第3.1.6节中定义的自体CD19卡车T细胞疗法
   • 复发和/或难治性CD19阳性白血病 *： *CD19阳性在2个月内确认，并在收到任何CD19定向治疗后得到证实

难治性疾病（定义为以下任何一种）：

1.原发性难治性疾病，尽管至少有2个旨在诱导缓解的强化化疗方案的循环2.尽管挽救疗法

复发性疾病（定义为以下任何一个）：

1. 第二或更大的复发
2. 同种异体造血细胞移植（HCT）后的任何复发
3. 第一复发如果患者需要同种异体HCT作为护理标准复发疗法的一部分，但发现不合格和/或不适合HCT

纳入标准：患者队列：

• 队列A：患者以前已经从选定的CAR T细胞供体中收到HCT
• 队列B-患者以前尚未从选定的T细胞供体中收到HCT。
• 可检测的髓质CD19阳性白血病
• 估计预期寿命≥8周
• Karnofsky或Lansky性能得分≥50（附录A）
• 没有CNS-3疾病或与神经系统症状相关的中枢神经系统中的任何水平可检测的白血病

如果同种异体HCT的历史（无论供体类型如何），在计划的CAR T-细胞输注之前，必须符合以下标准：

1. HCT≥3个月≥3个月
2. 已经从先前的HCT治疗中恢复过来
3. 没有证据表明先前2个月内有活跃的GVHD

4. 在计划的汽车T细胞输注之前的28天内尚未收到供体淋巴细胞输注（DLI）•足够的心脏功能：左心室射血分数≥40％或缩短分数≥25％

   •心电图，没有临床意义上的心律不齐的证据

   •足够的肾功能：肌酐清除率或放射性同位素GFR

   ≥50mL/min/1.73m2（GFR≥40mL/min/1.73m2，如果年龄<2岁）

   •足够的肺功能：强迫生命力（FVC）≥50％的预测值；如果患者无法进行肺功能测试

   •胆红素的总年龄上限是年龄正常上限的3倍，除了吉尔伯特综合征的受试者外

   • 丙氨酸氨基转移酶（ALT）或天冬氨酸氨基转移酶（AST）≤5倍的年龄上限的5倍
   • 没有艾滋病毒感染史
   • 没有证据表明严重，不受控制的细菌，病毒或真菌感染
   • 已从所有NCI CTAE III-IV级，从先前治疗

   对于育龄的女性：

1.入学前7天未怀孕血清或尿液妊娠试验≤7天，而不是出于母乳喂养而哺乳

• 如果性活跃，请同意使用节育直到汽车T细胞输注后6个月
• 没有对含鼠蛋白质产物的过敏反应的史
• 未接受全身类固醇疗法超过0.5 mg/kg/天的甲基丙糖酮≤7天，在CAR T细胞输注前7天
• 在CAR T细胞输注前未接受全身疗法≤14天，这会干扰体内CAR T细胞产物的活性（研究PI（S））
• 在CAR T细胞输注前7天未接受鞘内化疗≤
• 协议参加长期随访NCT00695279

排除标准：

•NA