• 确定Regonivo的影响； PFS [时间范围：5年]
  研究人群中的无进展生存率（PFS）（疾病进展或死亡）
• 确定Regonivo的影响； OTRR [时间范围：5年]
  目的肿瘤反应率（OTRR）（（根据实体瘤的反应评估标准（RECIST）版本1.1和研究人群的IRECIST，根据响应评估标准（部分或完全响应（PR或CR））
• 确定Regonivo的影响； QOL- EORTC生活质量问卷[时间范围：5年]
  研究EORTC QLQ-C30：Q1- Q28，Min 1 Max 4，更高分数=较差的生活质量（QOL）（来自参与者完成问卷的评分）
• 确定Regonivo的影响； QOL- EORTC生活质量问卷[时间范围：5年]
  研究QLQ-C30：Q29＆Q30 min 1 max 7，更高=更好
• 确定Regonivo的影响； QOL- EORTC生活质量问卷调查-Stomach Cancer [时间范围：5年]
  研究EORTC QLQ STO22 Min 1 Max 4，更高分数=较差的生活质量（QOL）（来自参与者完成问卷的评分）
• 确定Regonivo的影响； QOL-患者数据表（健康方面的疼痛自我评估）[时间范围：5年]
  研究患者数据表的参与者的生活质量（QOL）（来自参与者完成的问卷的评分）：Q1- Q17分钟0最大10，更高分数=更差
• 确定Regonivo的影响； QOL-患者数据表（健康方面的自我评级）[时间范围：5年]
  研究患者数据表的参与者的生活质量（QOL）（来自参与者完成问卷的评分）：Q18- Q24 min 0 Max 10，更高分数=更好
• 确定Regonivo的影响； QOL-患者数据表（健康方面影响自我评估）[时间范围：5年]
  研究患者数据表的参与者的生活质量（QOL）（来自参与者完成的问卷的评分）：Q25- Q47 Min 0 Max 10，更高分数=较差=较差
• 确定Regonivo的影响； QOL-健康问卷[时间范围：5年]
  研究EQ-5D-5L健康调查表最大100，更高分数=更好
• 确定Regonivo的影响；安全[时间范围：5年]
  参与者学习的安全性（不利事件率）

• AGOC的预后生物标志物鉴定[时间范围：最多可关闭研究后24个月。这是给予的
  确定研究终点的预后和预测性生物标志物（组织和循环）（与生存，反应和安全有关）。
• 地理区域范围内的雷治尼最大血浆浓度水平评估（CMAX）[时间范围：研究后长达24个月。这是给予的
  评估来自不同地理区域的患者人群中的雷莫非尼cmax（雷戈非尼水平）。
• 再丙替尼的水平和与治疗的相关性[时间范围：最多24个月。这是给予的
  评估再丙替尼的水平及其与治疗结果的相关性

这项国际研究的目的是确定雷诺非尼和尼多拉布的组合是否比标准化学疗法更有效，在延长了一群患有AGOC的参与者的总体生存方面，他们在接受标准抗癌治疗后在治疗后进展。

在综合研究中，仅雷戈非尼在标准抗癌治疗后的AGOC患者（即延迟肿瘤生长）中延长无进展时期有效，并证明了长期生存的潜在益处。最近的研究表明，这种恢复和nivolumab的这种结合的早期结果可能会改善癌症患者的预后。集成IIB将在具有AGOC的较大参与者中进一步研究这种效果。

该研究旨在确定：

一世。再氨基替尼/尼伐单抗的结合是否可能帮助AGOC患者寿命更长； ii。这种治疗对无进展生存的影响； iii。参与者对治疗IV的反应人数。这种治疗对生活质量的影响。该治疗vi的副作用和耐受性。可能解释该处理VII的作用的分子差异（例如基因或蛋白质的变化）。在这种治疗方面，人们的护理成本差异。

调查人员计划将450名参与者从但不限于该研究的参与者中；澳大利亚，新西兰，韩国，日本，台湾，加拿大，德国，比利时，西班牙，法国，瑞士，荷兰和意大利。

• 药物：雷莫非尼
  口服多靶标酪氨酸激酶抑制剂（TKI）靶向血管生成（VEGF，TIE-2），基质（PDGF-β）和致癌（RAF，RET和试剂盒）受体酪氨酸激酶
  其他名称：Stivarga
• 生物学：Nivolumab
  PD-1的人IgG4单克隆抗体抑制剂
  其他名称：opdivo
• 药物：多西他赛

  多西他赛是紫杉烷衍生化疗药物，用于治疗早期，晚期和转移性乳腺癌。它是一种抗微管剂。其他用途是治疗非小细胞肺癌，晚期胃癌，头颈癌，软组织肉瘤，卵巢癌，转移性前列腺癌等。

  微管，同时促进组装并抑制它们的拆卸

  其他名称：cantotere
• 药物：紫杉醇
  紫杉醇是靶向微管蛋白的几种细胞骨架药物之一。紫杉醇处理的细胞在有丝分裂纺锤体组件，染色体分离和细胞分裂中具有缺陷。与抑制微管组件的其他靶向微管蛋白的药物（例如秋水仙碱）不同，紫杉醇可以稳定微管聚合物并保护其免受拆卸。因此，染色体无法实现中期纺锤体构型。这阻断了有丝分裂的进展并长时间激活有丝分裂检查点会触发细胞凋亡或逆转到没有细胞分裂的细胞周期的G0期
  其他名称：Abraxane
• 药物：虹膜
  Camptothecin是植物来源的抗癌化合物的四个主要结构分类之一，是一种细胞毒性生物碱，由含有吡咯（3，4β）喹啉部分的五边形环结构组成，是S-S-CONFIGURED的乳酮形式和A羧酸盐形式。伊立替康通过水解为SN-38（拓扑异构酶I的抑制剂。活性代谢物SN-38对拓扑异构酶I的抑制最终导致抑制DNA复制和转录。
  其他名称：Camptosar
• 药物：三氟氨酸/tipracil
  该药物由细胞毒素三氟丙啶和胸苷磷酸化酶抑制剂（TPI）尖tipiracil组成。在DNA合成过程中，将三氟嘧啶掺入DNA中，并抑制肿瘤细胞的生长。三氟苷（TFT）通过胸苷激酶（TK）掺入DNA中，以TF-TMP掺入DNA；然后，TF-TMP共价结合甲基甲酯合酶（TS）活性位点的酪氨酸146，抑制酶的活性。 TS对于DNA的合成至关重要，因为它是参与脱氧核苷酸胸苷三磷酸（DTTP）合成的酶。 TS的抑制作用会耗尽DTTP的细胞，并导致脱氧尿苷单磷酸盐（DUMP）的积累，从而增加了尿嘧啶将尿嘧啶掺入DNA中的可能性。
  其他名称：Lonsurf

• 实验：Regonivo

  Regonivo Arm的参与者将；

  1. 每个28天治疗周期的恢复1-21天的自我管理90mg（3x30mg）和；
  2. 每14天周期的静脉注射Nivolumab 240 mg第1天，直到疾病进展或根据方案的疾病进展或过度不良事件，在医院注入。

  2个月后，疾病控制的患者每28天可能会服用480毫克的Nivolumab。

  干预措施：

  • 药物：雷莫非尼
  • 生物学：Nivolumab
• 主动比较器：护理标准

  控制臂的参与者将接受调查员选择化疗，以下任何代理

  • 紫杉烷（紫杉醇或多西他赛）
  • irinotecan或
  • 口服三氟烷/tipiracil（TAS102）

  所有治疗组将获得最佳的支持护理（BSC）。

  干预措施：

  • 药物：多西他赛
  • 药物：紫杉醇
  • 药物：虹膜
  • 药物：三氟氨酸/tipracil

纳入标准：

1. 成人（18岁或以上）患有转移性或局部反复发生的胃癌癌，该癌症：

   1. 在任何原发性胃食管部位（Oesophago-Gastric结（GOJ）或胃）中都出现了；和
   2. 是腺癌或未分化的癌组织学；和
   3. 根据实体瘤（RECIST版本1.1）的响应评估标准进行评估，该标准在随机化前21天内进行的计算机断层扫描（CT）扫描。只要有客观的证据表明在研究入学前有病变的进展，就有资格将先前辐照区域的病变视为可测量的疾病。和
   4. 对复发/转移性疾病至少2行的抗癌治疗失败或不耐受，这必须至少包括一种铂剂和一种氟嘧啶类似物。注意：新辅助或辅助化疗或化学放疗将被视为第一线治疗，在完成治疗后的6个月内，人们已经复发或进展；仅出于此目的而与姑息放射线同时进行的放射敏化化学疗法将不被视为治疗线。 Ramucirumab单药治疗或检查点抑制剂的免疫疗法将被视为一种治疗方法。
   5. HER2阳性参与者必须收到曲妥珠单抗
2. 东部合作肿瘤小组（ECOG）的性能状态为0或1（附录1）。
3. 能够吞咽口服药物。
4. 足够的骨髓功能（血小板≥100x109/L;绝对中性粒细胞计数（ANC）≥1.5x109/L和血红蛋白≥9.0g/dl）。
5. 基于Cockcroft-Gault公式（附录2），24小时尿液或肾小球滤过率（GFR）扫描；和血清肌酐≤1.5x正常（ULN）的上限。

6. 足够的肝功能（血清总胆红素≤1.5x ULN和INR≤1.5x ULN和丙氨酸氨基转移酶（ALT），天冬氨酸氨基转移酶（AST），碱性磷酸酶（ALP）≤2.5x ULN（for for NULN）转移））。

   如果没有先前存在这些参数中潜在异常的证据，将允许接受抗凝剂（例如华法林或肝素）进行抗凝剂治疗的参与者。

7. 愿意并且能够遵守所有研究要求，包括治疗，时间和/或所需评估和随访的性质。
8. 研究治疗既计划又能够在随机分析后的7天内开始（注意：周五随机进行的受试者应不早于下一星期一开始治疗）
9. 签名，书面知情同意书

排除标准：

1. 已知对雷莫非尼和/或nivolumab中研究产品药物类别或赋形剂的过敏
2. 控制不良的高血压（收缩压> 140mmHg或舒张压> 90mmHg，尽管医疗管理最佳）。
3. 患有已知的，不受控制的吸收不良综合征的参与者
4. 使用小分子VEGF TKI（例如apatinib）的任何先前的抗VEGF靶向治疗。允许先前的抗VEGF靶向单克隆抗体疗法（例如贝伐单抗和ramucirumab）。
5. 任何事先使用多个免疫检查点抑制剂
6. 在第一次剂量研究治疗前2周内，以前的任何药物治疗治疗。这包括任何研究疗法。
7. 在随机化前3周内，使用生物反应修饰剂，例如粒细胞落刺激因子（G-CSF）。
8. 与强CYP3A4抑制剂或诱导剂的同时处理。
9. 姑息放疗，除非在辐射完成和注册日期之间经过超过14天的时间，并且根据CTCAE V5.0，辐射造成的不良事件已解决至<2级。
10. 在随机分组前的28天内，重大手术程序，开放活检或重大外伤性损伤
11. 在随机分组前6个月内，动脉血栓形成或缺血性事件，例如脑血管事故。
12. 随机分组前3个月内血栓形成' target='_blank'>静脉血栓形成事件和肺栓塞
13. 随机分组前4周内，根据CTCAE V5.0的任何出血或出血事件≥3级。
14. 非愈合伤口，溃疡或骨折。
15. 间质肺疾病，有持续的体征和症状
16. 甲状腺功能亢进或甲状腺功能减退症。注意：被认为是由于病态的甲状腺功能障碍综合征引起的非链式明显异常TFT（异常TSH和异常T3和/或异常T4）。
17. 根据CTCAE V5.0的持续性蛋白尿（≥3级）（相当于在随机样本或24小时收集的24小时内> 3.5g蛋白质。
18. 中枢神经系统的不受控制的转移性疾病。为了符合条件，已知的中枢神经系统转移应接受手术和/或放射疗法治疗，并且在随机分组前至少2周，患者应接受稳定的类固醇剂量，在此期间，神经系统症状没有恶化。

19. 在随机分组前2年内另一种恶性肿瘤的历史。具有以下内容的参与者有资格参加这项研究：

    1. 经过经过治疗的宫颈癌原位，
    2. 皮肤的非黑质癌，
    3. 浅表膀胱肿瘤（T1A [非侵入性肿瘤]和TIS [原位癌]），
    4. 治疗的甲状腺乳头癌
20. 任何明显的活性感染，包括慢性活性丙型肝炎，丙型肝炎或HIV。除非临床指示，否则对这些测试不是强制性的。患有已知乙型肝炎感染的参与者将被允许参与，以提供病毒抑制的证据，并且患者仍接受适当的抗病毒疗法。
21. 患有急性冠状动脉综合征的患者（包括心肌梗塞和不稳定的心绞痛），并在入学前6个月内进行冠状动脉成形术或支架置换病史
22. 根据CTCAE版本5.0，患有3级活性感染的患者
23. 并发自身免疫性疾病或慢性或复发性自身免疫性病史的患者
24. 需要全身性皮质类固醇（不包括测试临时使用，预防过敏反应的预防性给药或减轻与放疗相关的肿胀；如果用作替代疗法，例如替代疗法，例如每天替代治疗，例如每天每天进行尿道尿素≤2mg在随机化前接受了这种疗法<14天
25. 需要药物治疗的癫痫疾病患者
26. 严重的医学或精神病病可能会限制患者遵守该方案的能力。
27. 怀孕，哺乳或避孕不足。妇女必须是绝经后的不育，或使用可靠的避孕方法。生育潜力的妇女必须在随机分组前7天内进行阴性妊娠试验。男性必须对手术进行灭菌或使用避孕方法。

• 拜耳
• 布里斯托尔美犬
• 悉尼大学
• 学术和社区癌症研究联合
• 台湾合作肿瘤学小组
• Krankenhaus Nordwest的FürKlinischeklinische krebsforschung ikf gmbh
• 加拿大癌症试验组