• ORR研究人员[时间范围：24个月]
  基于RECIST版本1.1的客观响应率（ORR）由研究者评估
• 响应持续时间（DOR）[时间范围：24个月]
  首先出现有记录的客观响应，直到任何原因复发或死亡。
• 无进展生存期（PFS）[时间范围：24个月]
  首先出现疾病进展（PER RECIST v1.1）或死亡的时间，以先到者为准。如果受试者没有经历进行性疾病（PD）或死亡，则在上次适当的肿瘤评估之日进行PFS进行审查。 PFS将由IRC评估
• 疾病控制率（DCR）[时间范围：24个月]
  由IRC评估的RECIST v1.1评估，达到CR或PR或SD的受试者的百分比
• 总生存（OS）[时间范围：24个月]
  OS定义为第一次剂量的时间（对于未接受调查药物的受试者，使用入学时间）直到死亡。如果在最后一次访问中没有死亡，那么在上次确认生存时将对OS进行审查。如果在基线周期之后没有受试者的生存数据，则将在第一次剂量时进行审查。
• 不良事件[时间范围：24个月]
  AES，TEAE，SAE，治疗中断的发病率或由于AES引起的剂量延迟的发生率
• 心脏毒性检测[时间范围：24个月]
  QTC间隔从基线的变化
• 最大血浆浓度[CMAX] [时间范围：24个月]
  TAB，RC48-ADC和免费MMAE的CMAX
• 血浆浓度下的面积[AUC] [时间范围：24个月]
  TAB，RC48-ADC和免费MMAE的AUC
• tmax [时间范围：24个月]
  TAB，RC48-ADC和免费MMAE的TMAX
• 免疫原性[时间范围：24个月]
  抗药物抗体（ADA）和中和抗体（NAB）的发生率

这项研究计划在含有铂金的方案或之后进步的局部高级或转移性尿路上皮癌招募受试者。

表达HER2的定义为原发性或转移性病变的HER2蛋白过表达，免疫组织化学（IHC）评分为2+或3+。

入学后，符合条件的受试者将每2周以2.0 mg/kg的剂量接受RC48 ADC的静脉输注（最大剂量200 mg）。受试者将继续接受该药物，直到疾病进展，无法忍受的毒性，受试者戒断，死亡或研究终止。

在研究期间，肿瘤病变的评估将基于实体瘤（Recist）1.1版的反应评估标准。建立了一个独立的审查委员会（IRC）来审查所有肿瘤评估结果。

传统的药代动力学分析将通过大约20名受试者的亚组中的非室内分析（NCA）进行，以评估单剂量和重复剂量RC48-ADC后总抗体，RC48-ADC和游离MMAE的PK谱。

为了进行总体药代动力学分析和总体研究人群的暴露反应分析，将在其他受试者中收集稀疏的药代动力学抽样。

治疗后，每个受试者将每3个月每3个月接受一次生存随访，直到死亡，随访，撤回知情同意或终止研究的研究。

纳入标准：

1. 自愿参与和知情同意
2. 男性或女性，≥18岁
3. 预期生存≥12周
4. 局部晚期或转移性但不可切除的尿路上皮癌，带有组织病理学确认（包括肾上皮癌，起源于肾脏骨盆，输尿管，膀胱或尿道）
5. 受试者被诊断为无法切除，局部或转移性疾病，他们在接受铂金或铂金之后发展疾病的进展
6. 至少一个基于RECIST版本1.1的可测量病变（通过常规CT测量，≥20mm，通过螺旋CT测量，≥10mm，并且没有对可测量病变进行放疗）。如果在入学时证明进展
7. 中央实验室确认的表达HER2表达状态：IHC 2+或3+；受试者能够为HER2测试提供原发性或转移性病变的标本
8. ECOG性能状态得分：0或1

9. 足够的心脏，骨髓，肝功能和肾功能（基于临床试验地点的正常参考范围）：

   • 左心室射血分数（LVEF）≥50％
   • QTCF <470毫秒
   • 血红蛋白≥9.0g/dL没有输血
   • 绝对中性粒细胞计数（ANC）≥1.5x 109/l
   • 血小板计数≥100x 109/l
   • 总血清胆红素≤1.5x正常的上限（ULN）
   • 没有肝转移：ALT和AST≤2.5x ULN；与肝转移：ALT和AST≤5x ULN
   • 血清肌酐≤1.5x ULN或肌酐清除率（CRCL）≥50mL/min，由Cockcroft-Gault方程计算

10. 愿意根据以下标准避免怀孕或父亲的孩子：

    1. 具有非儿童潜力的妇女（即进行子宫切除术和/或双侧卵巢切除术或化学无菌性或≥12个月闭经的妇女，如果没有化学疗法，抗雌激素或卵巢抑制）。非童子潜力的妇女不必进行怀孕测试
    2. 筛查时尿液或血清妊娠试验负阴性的育儿女性，以及在第1周期第1天学习药物之前，并且同意采取适当的预防措施，以避免通过筛查的怀孕（约99％的确定性）最后剂量研究药物后6个月
    3. 同意采取适当预防措施以避免育儿（至少有99％确定性）的男性从筛查到最后一剂研究药物后的6个月
11. 主题必须愿意并且能够遵守试验程序和后续时间表。

排除标准：

1. 已知的对二甲曲霉的超敏反应用于注射或其任何成分
2. 接受了抗肿瘤治疗（包括化学疗法，放疗，有针对性的治疗，免疫疗法等）或在研究开始前的4周内参加了另一项临床研究，或者先前尚未恢复到0-1级的疗法的毒性（除了2级脱发）
3. 接受了其他抗体 - 药物结合物（例如Enfortumab vedotin，trastuzumab emtansine等）接受治疗
4. 剂量给药前4周内尚未完全康复的大型手术
5. 在研究过程中，在剂量给药前4周内接收了实时疫苗（除剂量19）或计划接受任何疫苗的计划（COVID-19的疫苗除外）
6. 其他严重的，不受控制的伴随性疾病可能会影响方案依从性或结果的解释，包括主动的机会感染或晚期感染，不受控制的糖尿病，心血管疾病，心血管疾病（NYHA III-II-II-IV类心力衰竭，II级心脏衰竭，II级或更严重的心脏障碍或更多严重的心脏阻滞，心肌障碍，心肌障碍，心肌障碍，心肌障碍，心肌障碍在过去的12个月内，梗塞，不稳定的心律失常或不稳定的心绞痛，过去6个月内的脑梗塞等）或肺部疾病（间质性肺炎，阻塞性肺部疾病或有症状支气管疾病的病史）以及深静脉息肉或深静脉息肉或肺栓塞或肺栓塞术过去6个月

7. 剂量给药前5年内其他恶性肿瘤的病史除外：

   • 局部，低风险的前列腺癌（患者≤T2B，Gleason评分≤7和前列腺特异性抗原（PSA）≤20ng/ml（如果测量），他们接受了自由基治疗，并且没有PSA重新恢复可能参加这项研究）；
   • 可以在治疗后可以治愈的恶性肿瘤（包括但不限于足够治疗的甲状腺癌，原位宫颈癌，基础或鳞状细胞皮肤癌，或根本治疗导管癌的原位治疗）
8. 中枢神经系统转移和/或癌脑膜炎。只要受试者一直处于稳定状态至少6个月；在首次剂量之前的4周内没有疾病进展的影像学证据；所有神经系统症状都恢复到基线水平。没有脑转移的新或生长；该受试者至少在首次剂量前28天停止了放射线，手术或类固醇治疗。这不包括患有癌性脑膜炎的受试者，即使临床稳定，也不符合资格
9. 在过去的两年中，需要全身治疗的活性自身免疫性疾病（例如使用疾病改良药物（例如，使用疾病改良药物）[例如，甲氨蝶呤，磺胺丙嗪，磺胺胺，羟基氯喹]，皮质类固醇或免疫抑制剂）。允许替代疗法（例如甲状腺素，胰岛素或生理替代糖皮质激素因肾脏或垂体缺乏而替代）
10. 接受了同种异体造血干细胞移植或固体器官移植
11. 胸腔积液或腹水有症状或需要症状治疗
12. 怀孕或母乳喂养的女人
13. 阳性HIV检验，CD4+计数较低（<350个细胞/μL）
14. 患有不受控制的高血压的受试者（收缩压> 180 mmHg和/或舒张压> 100 mmHg）

15. 活跃乙型肝炎和/或丙型肝炎的受试者：

    • 对于具有阳性HBSAG的受试者，只有HBV DNA <500 IU/mL的受试者才有资格。
    • 对于具有阳性抗HCV的受试者，只有那些符合HCV RNA PCR阴性的受试者符合条件
16. 主动结核病
17. 任何其他疾病，代谢性疾病或在身体检查或实验室检查中的异常发现，这使受试者不适合接受研究药物，会影响研究结果的解释，或者对受试者的安全构成风险，如研究人员所确定
18. SARS COV-2的阳性实时逆转录酶聚合酶链反应（RT-PCR）测试。
19. 与SARS-COV-2感染一致的临床体征和症状（例如，发烧，干性咳嗽，呼吸困难，喉咙痛，疲劳）或SARS-COV-2阳性在筛查前2周内结果。
20. COVID-19的严重过程（例如，体外膜氧合，机械通风）。
21. 主题合规性值得怀疑

• ORR研究人员[时间范围：24个月]
  基于RECIST版本1.1的客观响应率（ORR）由研究者评估
• 响应持续时间（DOR）[时间范围：24个月]
  首先出现有记录的客观响应，直到任何原因复发或死亡。
• 无进展生存期（PFS）[时间范围：24个月]
  首先出现疾病进展（PER RECIST v1.1）或死亡的时间，以先到者为准。如果受试者没有经历进行性疾病（PD）或死亡，则在上次适当的肿瘤评估之日进行PFS进行审查。 PFS将由IRC评估
• 疾病控制率（DCR）[时间范围：24个月]
  由IRC评估的RECIST v1.1评估，达到CR或PR或SD的受试者的百分比
• 总生存（OS）[时间范围：24个月]
  OS定义为第一次剂量的时间（对于未接受调查药物的受试者，使用入学时间）直到死亡。如果在最后一次访问中没有死亡，那么在上次确认生存时将对OS进行审查。如果在基线周期之后没有受试者的生存数据，则将在第一次剂量时进行审查。
• 不良事件[时间范围：24个月]
  AES，TEAE，SAE，治疗中断的发病率或由于AES引起的剂量延迟的发生率
• 心脏毒性检测[时间范围：24个月]
  QTC间隔从基线的变化
• 最大血浆浓度[CMAX] [时间范围：24个月]
  TAB，RC48-ADC和免费MMAE的CMAX
• 血浆浓度下的面积[AUC] [时间范围：24个月]
  TAB，RC48-ADC和免费MMAE的AUC
• tmax [时间范围：24个月]
  TAB，RC48-ADC和免费MMAE的TMAX
• 免疫原性[时间范围：24个月]
  抗药物抗体（ADA）和中和抗体（NAB）的发生率

这项研究计划在含有铂金的方案或之后进步的局部高级或转移性尿路上皮癌招募受试者。

表达HER2的定义为原发性或转移性病变的HER2蛋白过表达，免疫组织化学（IHC）评分为2+或3+。

入学后，符合条件的受试者将每2周以2.0 mg/kg的剂量接受RC48 ADC的静脉输注（最大剂量200 mg）。受试者将继续接受该药物，直到疾病进展，无法忍受的毒性，受试者戒断，死亡或研究终止。

在研究期间，肿瘤病变的评估将基于实体瘤（Recist）1.1版的反应评估标准。建立了一个独立的审查委员会（IRC）来审查所有肿瘤评估结果。

传统的药代动力学分析将通过大约20名受试者的亚组中的非室内分析（NCA）进行，以评估单剂量和重复剂量RC48-ADC后总抗体，RC48-ADC和游离MMAE的PK谱。

为了进行总体药代动力学分析和总体研究人群的暴露反应分析，将在其他受试者中收集稀疏的药代动力学抽样。

治疗后，每个受试者将每3个月每3个月接受一次生存随访，直到死亡，随访，撤回知情同意或终止研究的研究。

纳入标准：

1. 自愿参与和知情同意
2. 男性或女性，≥18岁
3. 预期生存≥12周
4. 局部晚期或转移性但不可切除的尿路上皮癌，带有组织病理学确认（包括肾上皮癌，起源于肾脏骨盆，输尿管，膀胱或尿道）
5. 受试者被诊断为无法切除，局部或转移性疾病，他们在接受铂金或铂金之后发展疾病的进展
6. 至少一个基于RECIST版本1.1的可测量病变（通过常规CT测量，≥20mm，通过螺旋CT测量，≥10mm，并且没有对可测量病变进行放疗）。如果在入学时证明进展
7. 中央实验室确认的表达HER2表达状态：IHC 2+或3+；受试者能够为HER2测试提供原发性或转移性病变的标本
8. ECOG性能状态得分：0或1

9. 足够的心脏，骨髓，肝功能和肾功能（基于临床试验地点的正常参考范围）：

   • 左心室射血分数（LVEF）≥50％
   • QTCF <470毫秒
   • 血红蛋白≥9.0g/dL没有输血
   • 绝对中性粒细胞计数（ANC）≥1.5x 109/l
   • 血小板计数≥100x 109/l
   • 总血清胆红素≤1.5x正常的上限（ULN）
   • 没有肝转移：ALT和AST≤2.5x ULN；与肝转移：ALT和AST≤5x ULN
   • 血清肌酐≤1.5x ULN或肌酐清除率（CRCL）≥50mL/min，由Cockcroft-Gault方程计算

10. 愿意根据以下标准避免怀孕或父亲的孩子：

    1. 具有非儿童潜力的妇女（即进行子宫切除术和/或双侧卵巢切除术或化学无菌性或≥12个月闭经的妇女，如果没有化学疗法，抗雌激素或卵巢抑制）。非童子潜力的妇女不必进行怀孕测试
    2. 筛查时尿液或血清妊娠试验负阴性的育儿女性，以及在第1周期第1天学习药物之前，并且同意采取适当的预防措施，以避免通过筛查的怀孕（约99％的确定性）最后剂量研究药物后6个月
    3. 同意采取适当预防措施以避免育儿（至少有99％确定性）的男性从筛查到最后一剂研究药物后的6个月
11. 主题必须愿意并且能够遵守试验程序和后续时间表。

排除标准：

1. 已知的对二甲曲霉的超敏反应用于注射或其任何成分
2. 接受了抗肿瘤治疗（包括化学疗法，放疗，有针对性的治疗，免疫疗法等）或在研究开始前的4周内参加了另一项临床研究，或者先前尚未恢复到0-1级的疗法的毒性（除了2级脱发）
3. 接受了其他抗体 - 药物结合物（例如Enfortumab vedotin，trastuzumab emtansine等）接受治疗
4. 剂量给药前4周内尚未完全康复的大型手术
5. 在研究过程中，在剂量给药前4周内接收了实时疫苗（除剂量19）或计划接受任何疫苗的计划（COVID-19的疫苗除外）
6. 其他严重的，不受控制的伴随性疾病可能会影响方案依从性或结果的解释，包括主动的机会感染或晚期感染，不受控制的糖尿病，心血管疾病，心血管疾病（NYHA III-II-II-IV类心力衰竭，II级心脏衰竭，II级或更严重的心脏障碍或更多严重的心脏阻滞，心肌障碍，心肌障碍，心肌障碍，心肌障碍，心肌障碍在过去的12个月内，梗塞，不稳定的心律失常或不稳定的心绞痛，过去6个月内的脑梗塞等）或肺部疾病（间质性肺炎，阻塞性肺部疾病或有症状支气管疾病的病史）以及深静脉息肉或深静脉息肉或肺栓塞或肺栓塞术过去6个月

7. 剂量给药前5年内其他恶性肿瘤的病史除外：

   • 局部，低风险的前列腺癌（患者≤T2B，Gleason评分≤7和前列腺特异性抗原（PSA）≤20ng/ml（如果测量），他们接受了自由基治疗，并且没有PSA重新恢复可能参加这项研究）；
   • 可以在治疗后可以治愈的恶性肿瘤（包括但不限于足够治疗的甲状腺癌' target='_blank'>甲状腺癌，原位宫颈癌，基础或鳞状细胞皮肤癌，或根本治疗导管癌的原位治疗）
8. 中枢神经系统转移和/或癌脑膜炎。只要受试者一直处于稳定状态至少6个月；在首次剂量之前的4周内没有疾病进展的影像学证据；所有神经系统症状都恢复到基线水平。没有脑转移的新或生长；该受试者至少在首次剂量前28天停止了放射线，手术或类固醇治疗。这不包括患有癌性脑膜炎的受试者，即使临床稳定，也不符合资格
9. 在过去的两年中，需要全身治疗的活性自身免疫性疾病（例如使用疾病改良药物（例如，使用疾病改良药物）[例如，甲氨蝶呤，磺胺丙嗪，磺胺胺，羟基氯喹]，皮质类固醇或免疫抑制剂）。允许替代疗法（例如甲状腺素，胰岛素或生理替代糖皮质激素因肾脏或垂体缺乏而替代）
10. 接受了同种异体造血干细胞移植或固体器官移植
11. 胸腔积液或腹水有症状或需要症状治疗
12. 怀孕或母乳喂养的女人
13. 阳性HIV检验，CD4+计数较低（<350个细胞/μL）
14. 患有不受控制的高血压的受试者（收缩压> 180 mmHg和/或舒张压> 100 mmHg）

15. 活跃乙型肝炎和/或丙型肝炎的受试者：

    • 对于具有阳性HBSAG的受试者，只有HBV DNA <500 IU/mL的受试者才有资格。
    • 对于具有阳性抗HCV的受试者，只有那些符合HCV RNA PCR阴性的受试者符合条件
16. 主动结核病
17. 任何其他疾病，代谢性疾病或在身体检查或实验室检查中的异常发现，这使受试者不适合接受研究药物，会影响研究结果的解释，或者对受试者的安全构成风险，如研究人员所确定
18. SARS COV-2的阳性实时逆转录酶聚合酶链反应（RT-PCR）测试。
19. 与SARS-COV-2感染一致的临床体征和症状（例如，发烧，干性咳嗽，呼吸困难，喉咙痛，疲劳）或SARS-COV-2阳性在筛查前2周内结果。
20. COVID-19的严重过程（例如，体外膜氧合，机械通风）。
21. 主题合规性值得怀疑