• 客观响应率[时间范围：通过研究完成，平均1年]
  基于横截面成像。根据实体瘤（RECIST）1.1标准的响应评估标准进行分类。在完整分析集（FAS）中，使用Clopper-Pearson方法将ORR用2面95％置信区间（CI）进行总结。
• 无进展生存期[时间范围：从随机日期到首先记录的进展日期或死亡日期，以最高100个月的首先评估。这是给予的
  Kaplan-Meier方法将使用95％的置信区间来估计中值生存时间或特定时间的生存率。
• 总生存期[时间范围：从随机日期到首次记录的进展日期或死亡日期，以任何原因的速度（以第一个为准）评估长达100个月。这是给予的
  Kaplan-Meier方法将使用95％的置信区间来估计中值生存时间或特定时间的生存率。
• 疾病控制率（DCR）[时间范围：用于研究完成（估计5年）]
  定义为根据RECIST v1.1获得完全反应，部分反应和稳定疾病的患者百分比。 DCR将使用FAS中的Clopper-Pearson方法用2侧95％CI总结。

• 最大血浆浓度[CMAX] [时间范围：用于研究完成（估计5年）]
  Cabozantinib的药代动力学在用Enfortumab Vedotin治疗期间将进行分析
• 生物标志物分析[时间范围：学习完成（估计5年）]
  将评估不限于nectin-4，Met和pdl1的分子生物标志物，评估来自基线前1、8和15的相关外周血样本的肿瘤组织，在基线时收集的相关外周血样本，第1、8和15天。粪便样品将在基线，第3周期和治疗访问期间收集，以评估治疗过程中肠道菌群的变化。
• 生活质量评估[时间范围：通过学习完成，平均1年]
  癌症治疗的功能评估 - 膀胱癌调查表将在基线和每8周（+/- 7天）的治疗中填写
• 脆弱评估[时间范围：通过学习完成，平均1年]
  在治疗的第1年，将在基线和每8周（+/- 7天）时获得油炸脆弱评估。
• 肌肉减少症评估[时间范围：通过研究完成，平均1年]
  在获得的成像研究中，将使用Tomovision的比较v5.0来测量肌肉/脂肪组织的变化。

主要目标：

I.确定Cabozantinib S-麦芽酸（Cabozantinib）和Enfortumab vedotin的建议的II期剂量（RP2D），在28天周期的第1、8和15天，基于安全性和耐受性，第1、8和15天。 （第一阶段剂量升级）ii。评估Cabozantinib和Enfortumab Vedotin在剂量扩张队列中的持续安全性和耐受性。 （IB期扩展）

次要目标：

I.通过使用实体瘤（RECIST）版本（v）1.1的响应评估标准评估客观响应率（ORR），获得Cabozantinib和Enfortumab Vedotin组合的抗肿瘤活性的初步证据。

ii。无进展生存（PFS）。 iii。总生存（OS）。 iv。 RECIST V1.1的疾病控制率。

探索性目标：

I.评估Cabozantinib在Enfortumab Vedotin治疗过程中的药代动力学（PK）谱。

ii。为了评估组合对肿瘤微环境，全身循环和肠道微生物组及其与组合功效的关系中所选生物标志物的影响。

iii。为了评估生活质量，在治疗完成之前，期间和时期。

大纲：这是Cabozantinib的剂量提升研究。

患者每天在第1-28天接受口服Cabozantinib（PO）一次（QD），并在第1、8和15天静脉内（IV）接受Enfortumab vedotin（IV）。在没有疾病进展或不可接受的毒性的情况下每28天重复一次周期。

完成研究治疗后，患者在30天，然后每12周进行随访。

• 浸润膀胱尿路上皮癌与鳞状分化
• 局部高级尿路上皮癌
• 转移性尿路上皮癌
• 不可切除的尿路上皮癌

• 药物：cabozantinib s maleate
  给定po
  其他名称：

  • BMS-907351
  • Cabometyx
  • Cometriq
  • XL-184
  • XL184
• 药物：Enfortumab Vedotin
  给定iv
  其他名称：

  • Ags 22me
  • AGS-22M6E
  • 抗新蛋白4 ADC ASG-22CE
  • 抗Nectin-4单克隆抗体 - 药物缀合物AGS-22M6E
  • ASG-22CE
  • enfortumab vedotin-ejfv
  • PADCEV
• 其他：生活质量评估
  辅助研究
  其他名称：生活质量评估
• 其他：问卷管理
  辅助研究

纳入标准：

• 组织学证明的尿路上皮癌（如果存在尿路上皮癌，则允许使用鳞状分化或混合细胞类型）
• 转移性疾病或不可切除的局部疾病
• 必须先接受检查点抑制剂（CPI）的事先治疗。 CPI单独或与任何其他组合的CPI定义为编程的细胞死亡蛋白1（PD-1）或编程死亡凸式1（PD-L1）抑制剂
• 必须先对含白铂化疗的治疗或在入学时没有资格
• 从与任何先前治疗相关的毒性中恢复至基线或1级公共术语标准（CTCAE）v5.0，除非AE（S）在临床上不显着和/或稳定支持治疗
• 肿瘤组织样品必须在开始研究之前或患者必须愿意进行重复肿瘤活检之前提交。
• 必须根据实体瘤的反应评估标准（Recist）患有可测量的疾病（版本1.1）
• 东部合作肿瘤学组（ECOG）的性能状态得分为= <2
• 必须年满18岁
• 绝对嗜中性粒细胞计数（ANC）> = 1500/UL，没有粒细胞群刺激因子支持（在第一次剂量的研究治疗前28天内）
• 白血细胞计数> = 2500/ul（在第一次剂量的研究治疗前28天内）
• 血小板> = 100,000/UL无输血（在第一次剂量的研究治疗前28天内）
• 血红蛋白> = 9 g/dL（在第一次剂量的研究治疗前28天内）
• 丙氨酸氨基转移酶（ALT），天冬氨酸氨基转移酶（AST）和碱性磷酸酶（ALP）= <3 x正常（ULN）的上限。 ALP = <5 x ULN具有记录的骨转移（在第一次剂量的研究治疗前28天内）
• 总胆红素= <1.5 x ULN（对于吉尔伯特氏病= <3 x ULN的受试者）（在第一次剂量的研究治疗前28天内）
• 凝血酶原（PT）/国际归一化比率（INR）或部分血栓形成蛋白时间（PTT）测试<1.3 X <1.3 x，除非参与者接受抗凝治疗，否则只要在PT或激活的部分凝血蛋白（APTT）中接受抗凝治疗，除非接受抗凝治疗（APTT）抗凝剂（在第一次剂量研究治疗之前的28天内）
• 使用Cockcroft-Gault方程计算出的肌酐清除率> = 30 ml/min（> = 0.5 mL/sec）（在第一次剂量的研究治疗前28天内）
• 尿液蛋白/肌酐比（UPCR）= <1 mg/mg（= <113.2 mg/mmol）或24小时（H）尿蛋白= <1 g（在第一次剂量的研究治疗前28天内）
• 能够理解和遵守协议要求，并且必须签署知情同意文件
• 性活跃的肥沃受试者及其伴侣必须同意在研究过程中使用医学上接受的避孕方法（例如，屏障方法，包括雄性避孕套，女性避孕套或带有精子凝胶的膜片），在研究过程中，在最后一个剂量后4个月研究治疗
• 筛查时不得怀孕的生育潜力的女性受试者。除非满足以下标准，否则女性受试者被认为具有生育潜力：记录的永久性灭菌（子宫切除术，双边分式切除术或双侧卵巢切除术）或记录的绝经后状态（定义为妇女的12个月的妇女> 45年的女性> 45年> 45年 - 在没有其他生物学或生理原因的情况下。此外，女性<55岁的女性必须具有血清卵泡刺激（FSH）> 40 miU/ml的水平才能确认更年期）。注意：文档可能包括研究网站的病历，体检或病史访谈的审查

排除标准：

• 先前用cabozantinib治疗
• 事先在Enfortumab vedotin研究或其他单甲基甲氨酸E（MMAE）基于基于抗体的抗体 - 药物缀合物（ADC）进行了治疗
• 在第一次剂量研究治疗前2周内，收到任何类型的小分子激酶抑制剂（包括研究激酶抑制剂）
• 在第一次剂量的研究治疗前2周内，接受任何类型的细胞毒性，生物学或其他全身性抗癌疗法（包括研究）
• 放射治疗在第一次剂量研究治疗前2周内。首次剂量研究治疗前的6周内，在6周内用放射性核素进行全身治疗
• 除非接受放疗和/或手术（包括放射外科手术）进行充分治疗，否则已知的脑转移或颅性硬膜外疾病，并且在放射治疗后的第一次剂量研究治疗之前或在主要剂量之前至少4周之前，至少稳定了4周手术（例如，脑转移的去除或活检）。在第一次剂量的研究治疗之前，受试者必须通过大手术或轻微手术进行完全的伤口愈合。符合条件的受试者必须是神经系统无症状的，并且在第一次剂量治疗时不接受皮质类固醇治疗

• 与香豆素剂（例如WARFARIN），直接凝血酶抑制剂（例如，dabigatran），直接因子XA抑制剂βBABAN或血小板抑制剂（例如Clopidogrel）伴随抗凝剂。允许的抗凝剂如下：

  • 低剂量阿司匹林的预防性使用对心脏保护（根据局部适用的指南）和低剂量的低分子量肝素（LMWH）。
  • 具有直接因子XA抑制剂Rivaroxaban，Edoxaban或Apixaban的治疗剂量LMWH或抗凝治疗的受试者中没有已知脑转移的受试者，这些受试者至少在稳定剂量的抗凝剂中，至少1周，在没有临床上明显的出血并发症之前，至少1周抗凝治疗方案或肿瘤

• 该受试者不受控制，大量的间流或近期疾病，包括但不限于以下条件：

  • 心血管疾病：

    • 心力衰竭' target='_blank'>充血性心力衰竭纽约心脏协会3或4类，不稳定的心绞痛，严重的心律不齐。
    • 尽管最佳降压治疗，但不受控制的高血压被定义为持续血压（BP）> 140 mm Hg收缩压或> 90 mm Hg舒张压。

    • 中风（包括短暂性缺血性攻击[TIA]），心肌梗塞（MI）或其他缺血性事件或血栓栓塞事件（例如，在首次服用研究治疗之前6个月内6个月内的6个月内（例如，深静脉血栓，肺栓塞，肺栓塞）

      • 如果稳定，无症状，无症状，并用稳定剂量的允许抗凝治疗，则允许在6个月内诊断出偶然，亚段肺栓塞（PE）或深血栓形成' target='_blank'>静脉血栓形成（DVT）的受试者，至少在第一次剂量的研究治疗前1周进行治疗。

  • 胃肠道（GI）疾病，包括与穿孔或瘘管形成的高风险相关的疾病：

    • 该受试者有肿瘤入侵胃肠道，活跃的消化性溃疡疾病，炎症性肠病（例如，克罗恩病），憩室炎，胆囊炎，症状性胆管炎或阑尾炎，胰腺炎' target='_blank'>急性胰腺炎，急性胰腺导管或胰腺导管急性阻塞胃出口阻塞。
    • 腹部瘘，胃肠道穿孔，肠梗阻或腹腔内脓肿在第一次剂量的研究治疗前6个月内。
    • 注意：必须在第一次剂量研究治疗之前确认腹腔内脓肿的完全愈合
• 临床上显着的血尿，血液或血液症> 0.5茶匙（2.5毫升）红血或其他明显出血（例如肺出血）的其他病史，在第一次剂量进行研究治疗之前
• 肺病变（S）或已知的气管或支气管疾病表现
• 病变入侵或包裹任何主要血管
• 持续的感觉或运动神经病等级> = 2

• 其他具有临床意义的疾病将排除安全研究的参与。

  • 严重的非愈合伤口/溃疡/骨折。
  • 无补偿/症状性甲状腺功能减退症。
  • 中度至重度肝损伤（Child-Pugh B或C）。
  • 不受控制的糖尿病被定义为血红蛋白A1C> = 8％
• 大手术（例如，腹腔镜肾切除术，胃肠道手术，去除或对脑转移的活检）在第一次剂量的研究治疗前2周内。在第一次剂量的研究治疗前10天内进行了较小的手术。在第一次剂量的研究治疗之前，受试者必须通过大手术或轻微手术进行完全的伤口愈合。具有临床相关的持续性并发症的受试者不符合资格
• 通过Fridericia公式（QTCF）计算的QT间隔> 500 ms，在第一次剂量的研究治疗前14天内，每个心电图（ECG）> 500 ms。注意：如果单个ECG显示一个绝对值> 500毫秒的QTCF，则必须在初始ECG后30分钟内进行大约3分钟的间隔两个ECG，并且将使用这三个连续结果的平均值QTCF的平均值。确定资格
• 怀孕或哺乳的女性
• 无法吞咽平板电脑
• 先前鉴定出对研究处理配方的成分过敏或过敏性过敏
• 在第一次剂量治疗或诊断出在第一次剂量的研究治疗之前，需要进行主动治疗的其他任何其他活性恶性肿瘤，除了显然已经治愈的局部可治愈的癌症（例如基础或鳞状细胞皮肤）外癌症，浅膀胱癌或前列腺，子宫颈或乳房

• 客观响应率[时间范围：通过研究完成，平均1年]
  基于横截面成像。根据实体瘤（RECIST）1.1标准的响应评估标准进行分类。在完整分析集（FAS）中，使用Clopper-Pearson方法将ORR用2面95％置信区间（CI）进行总结。
• 无进展生存期[时间范围：从随机日期到首先记录的进展日期或死亡日期，以最高100个月的首先评估。这是给予的
  Kaplan-Meier方法将使用95％的置信区间来估计中值生存时间或特定时间的生存率。
• 总生存期[时间范围：从随机日期到首次记录的进展日期或死亡日期，以任何原因的速度（以第一个为准）评估长达100个月。这是给予的
  Kaplan-Meier方法将使用95％的置信区间来估计中值生存时间或特定时间的生存率。
• 疾病控制率（DCR）[时间范围：用于研究完成（估计5年）]
  定义为根据RECIST v1.1获得完全反应，部分反应和稳定疾病的患者百分比。 DCR将使用FAS中的Clopper-Pearson方法用2侧95％CI总结。

• 最大血浆浓度[CMAX] [时间范围：用于研究完成（估计5年）]
  Cabozantinib的药代动力学在用Enfortumab Vedotin治疗期间将进行分析
• 生物标志物分析[时间范围：学习完成（估计5年）]
  将评估不限于nectin-4，Met和pdl1的分子生物标志物，评估来自基线前1、8和15的相关外周血样本的肿瘤组织，在基线时收集的相关外周血样本，第1、8和15天。粪便样品将在基线，第3周期和治疗访问期间收集，以评估治疗过程中肠道菌群的变化。
• 生活质量评估[时间范围：通过学习完成，平均1年]
  癌症治疗的功能评估 - 膀胱癌调查表将在基线和每8周（+/- 7天）的治疗中填写
• 脆弱评估[时间范围：通过学习完成，平均1年]
  在治疗的第1年，将在基线和每8周（+/- 7天）时获得油炸脆弱评估。
• 肌肉减少症评估[时间范围：通过研究完成，平均1年]
  在获得的成像研究中，将使用Tomovision的比较v5.0来测量肌肉/脂肪组织的变化。

主要目标：

I.确定Cabozantinib S-麦芽酸（Cabozantinib）和Enfortumab vedotin的建议的II期剂量（RP2D），在28天周期的第1、8和15天，基于安全性和耐受性，第1、8和15天。 （第一阶段剂量升级）ii。评估Cabozantinib和Enfortumab Vedotin在剂量扩张队列中的持续安全性和耐受性。 （IB期扩展）

次要目标：

I.通过使用实体瘤（RECIST）版本（v）1.1的响应评估标准评估客观响应率（ORR），获得Cabozantinib和Enfortumab Vedotin组合的抗肿瘤活性的初步证据。

ii。无进展生存（PFS）。 iii。总生存（OS）。 iv。 RECIST V1.1的疾病控制率。

探索性目标：

I.评估Cabozantinib在Enfortumab Vedotin治疗过程中的药代动力学（PK）谱。

ii。为了评估组合对肿瘤微环境，全身循环和肠道微生物组及其与组合功效的关系中所选生物标志物的影响。

iii。为了评估生活质量，在治疗完成之前，期间和时期。

大纲：这是Cabozantinib的剂量提升研究。

患者每天在第1-28天接受口服Cabozantinib（PO）一次（QD），并在第1、8和15天静脉内（IV）接受Enfortumab vedotin（IV）。在没有疾病进展或不可接受的毒性的情况下每28天重复一次周期。

完成研究治疗后，患者在30天，然后每12周进行随访。

• 浸润膀胱尿路上皮癌与鳞状分化
• 局部高级尿路上皮癌
• 转移性尿路上皮癌
• 不可切除的尿路上皮癌

• 药物：cabozantinib s maleate
  给定po
  其他名称：

  • BMS-907351
  • Cabometyx
  • Cometriq
  • XL-184
  • XL184
• 药物：Enfortumab Vedotin
  给定iv
  其他名称：

  • Ags 22me
  • AGS-22M6E
  • 抗新蛋白4 ADC ASG-22CE
  • 抗Nectin-4单克隆抗体 - 药物缀合物AGS-22M6E
  • ASG-22CE
  • enfortumab vedotin-ejfv
  • PADCEV
• 其他：生活质量评估
  辅助研究
  其他名称：生活质量评估
• 其他：问卷管理
  辅助研究

纳入标准：

• 组织学证明的尿路上皮癌（如果存在尿路上皮癌，则允许使用鳞状分化或混合细胞类型）
• 转移性疾病或不可切除的局部疾病
• 必须先接受检查点抑制剂（CPI）的事先治疗。 CPI单独或与任何其他组合的CPI定义为编程的细胞死亡蛋白1（PD-1）或编程死亡凸式1（PD-L1）抑制剂
• 必须先对含白铂化疗的治疗或在入学时没有资格
• 从与任何先前治疗相关的毒性中恢复至基线或1级公共术语标准（CTCAE）v5.0，除非AE（S）在临床上不显着和/或稳定支持治疗
• 肿瘤组织样品必须在开始研究之前或患者必须愿意进行重复肿瘤活检之前提交。
• 必须根据实体瘤的反应评估标准（Recist）患有可测量的疾病（版本1.1）
• 东部合作肿瘤学组（ECOG）的性能状态得分为= <2
• 必须年满18岁
• 绝对嗜中性粒细胞计数（ANC）> = 1500/UL，没有粒细胞群刺激因子支持（在第一次剂量的研究治疗前28天内）
• 白血细胞计数> = 2500/ul（在第一次剂量的研究治疗前28天内）
• 血小板> = 100,000/UL无输血（在第一次剂量的研究治疗前28天内）
• 血红蛋白> = 9 g/dL（在第一次剂量的研究治疗前28天内）
• 丙氨酸氨基转移酶（ALT），天冬氨酸氨基转移酶（AST）和碱性磷酸酶（ALP）= <3 x正常（ULN）的上限。 ALP = <5 x ULN具有记录的骨转移（在第一次剂量的研究治疗前28天内）
• 总胆红素= <1.5 x ULN（对于吉尔伯特氏病= <3 x ULN的受试者）（在第一次剂量的研究治疗前28天内）
• 凝血酶原（PT）/国际归一化比率（INR）或部分血栓形成' target='_blank'>血栓形成蛋白时间（PTT）测试<1.3 X <1.3 x，除非参与者接受抗凝治疗，否则只要在PT或激活的部分凝血蛋白（APTT）中接受抗凝治疗，除非接受抗凝治疗（APTT）抗凝剂（在第一次剂量研究治疗之前的28天内）
• 使用Cockcroft-Gault方程计算出的肌酐清除率> = 30 ml/min（> = 0.5 mL/sec）（在第一次剂量的研究治疗前28天内）
• 尿液蛋白/肌酐比（UPCR）= <1 mg/mg（= <113.2 mg/mmol）或24小时（H）尿蛋白= <1 g（在第一次剂量的研究治疗前28天内）
• 能够理解和遵守协议要求，并且必须签署知情同意文件
• 性活跃的肥沃受试者及其伴侣必须同意在研究过程中使用医学上接受的避孕方法（例如，屏障方法，包括雄性避孕套，女性避孕套或带有精子凝胶的膜片），在研究过程中，在最后一个剂量后4个月研究治疗
• 筛查时不得怀孕的生育潜力的女性受试者。除非满足以下标准，否则女性受试者被认为具有生育潜力：记录的永久性灭菌（子宫切除术，双边分式切除术或双侧卵巢切除术）或记录的绝经后状态（定义为妇女的12个月的妇女> 45年的女性> 45年> 45年 - 在没有其他生物学或生理原因的情况下。此外，女性<55岁的女性必须具有血清卵泡刺激（FSH）> 40 miU/ml的水平才能确认更年期）。注意：文档可能包括研究网站的病历，体检或病史访谈的审查

排除标准：

• 先前用cabozantinib治疗
• 事先在Enfortumab vedotin研究或其他单甲基甲氨酸E（MMAE）基于基于抗体的抗体 - 药物缀合物（ADC）进行了治疗
• 在第一次剂量研究治疗前2周内，收到任何类型的小分子激酶抑制剂（包括研究激酶抑制剂）
• 在第一次剂量的研究治疗前2周内，接受任何类型的细胞毒性，生物学或其他全身性抗癌疗法（包括研究）
• 放射治疗在第一次剂量研究治疗前2周内。首次剂量研究治疗前的6周内，在6周内用放射性核素进行全身治疗
• 除非接受放疗和/或手术（包括放射外科手术）进行充分治疗，否则已知的脑转移或颅性硬膜外疾病，并且在放射治疗后的第一次剂量研究治疗之前或在主要剂量之前至少4周之前，至少稳定了4周手术（例如，脑转移的去除或活检）。在第一次剂量的研究治疗之前，受试者必须通过大手术或轻微手术进行完全的伤口愈合。符合条件的受试者必须是神经系统无症状的，并且在第一次剂量治疗时不接受皮质类固醇治疗

• 与香豆素剂（例如WARFARIN），直接凝血酶抑制剂（例如，dabigatran），直接因子XA抑制剂βBABAN或血小板抑制剂（例如pidogrel' target='_blank'>Clopidogrel）伴随抗凝剂。允许的抗凝剂如下：

  • 低剂量阿司匹林的预防性使用对心脏保护（根据局部适用的指南）和低剂量的低分子量肝素（LMWH）。
  • 具有直接因子XA抑制剂Rivaroxaban，Edoxaban或Apixaban的治疗剂量LMWH或抗凝治疗的受试者中没有已知脑转移的受试者，这些受试者至少在稳定剂量的抗凝剂中，至少1周，在没有临床上明显的出血并发症之前，至少1周抗凝治疗方案或肿瘤

• 该受试者不受控制，大量的间流或近期疾病，包括但不限于以下条件：

  • 心血管疾病：

    • 心力衰竭' target='_blank'>充血性心力衰竭纽约心脏协会3或4类，不稳定的心绞痛，严重的心律不齐。
    • 尽管最佳降压治疗，但不受控制的高血压被定义为持续血压（BP）> 140 mm Hg收缩压或> 90 mm Hg舒张压。

    • 中风（包括短暂性缺血性攻击[TIA]），心肌梗塞（MI）或其他缺血性事件或血栓栓塞事件（例如，在首次服用研究治疗之前6个月内6个月内的6个月内（例如，深静脉血栓，肺栓塞，肺栓塞）

      • 如果稳定，无症状，无症状，并用稳定剂量的允许抗凝治疗，则允许在6个月内诊断出偶然，亚段肺栓塞（PE）或深血栓形成' target='_blank'>血栓形成' target='_blank'>静脉血栓形成' target='_blank'>血栓形成（DVT）的受试者，至少在第一次剂量的研究治疗前1周进行治疗。

  • 胃肠道（GI）疾病，包括与穿孔或瘘管形成的高风险相关的疾病：

    • 该受试者有肿瘤入侵胃肠道，活跃的消化性溃疡疾病，炎症性肠病（例如，克罗恩病），憩室炎，胆囊炎，症状性胆管炎或阑尾炎，胰腺炎' target='_blank'>急性胰腺炎，急性胰腺导管或胰腺导管急性阻塞胃出口阻塞。
    • 腹部瘘，胃肠道穿孔，肠梗阻或腹腔内脓肿在第一次剂量的研究治疗前6个月内。
    • 注意：必须在第一次剂量研究治疗之前确认腹腔内脓肿的完全愈合
• 临床上显着的血尿，血液或血液症> 0.5茶匙（2.5毫升）红血或其他明显出血（例如肺出血）的其他病史，在第一次剂量进行研究治疗之前
• 肺病变（S）或已知的气管或支气管疾病表现
• 病变入侵或包裹任何主要血管
• 持续的感觉或运动神经病等级> = 2

• 其他具有临床意义的疾病将排除安全研究的参与。

  • 严重的非愈合伤口/溃疡/骨折。
  • 无补偿/症状性甲状腺功能减退' target='_blank'>甲状腺功能减退症。
  • 中度至重度肝损伤（Child-Pugh B或C）。
  • 不受控制的糖尿病被定义为血红蛋白A1C> = 8％
• 大手术（例如，腹腔镜肾切除术，胃肠道手术，去除或对脑转移的活检）在第一次剂量的研究治疗前2周内。在第一次剂量的研究治疗前10天内进行了较小的手术。在第一次剂量的研究治疗之前，受试者必须通过大手术或轻微手术进行完全的伤口愈合。具有临床相关的持续性并发症的受试者不符合资格
• 通过Fridericia公式（QTCF）计算的QT间隔> 500 ms，在第一次剂量的研究治疗前14天内，每个心电图（ECG）> 500 ms。注意：如果单个ECG显示一个绝对值> 500毫秒的QTCF，则必须在初始ECG后30分钟内进行大约3分钟的间隔两个ECG，并且将使用这三个连续结果的平均值QTCF的平均值。确定资格
• 怀孕或哺乳的女性
• 无法吞咽平板电脑
• 先前鉴定出对研究处理配方的成分过敏或过敏性过敏
• 在第一次剂量治疗或诊断出在第一次剂量的研究治疗之前，需要进行主动治疗的其他任何其他活性恶性肿瘤，除了显然已经治愈的局部可治愈的癌症（例如基础或鳞状细胞皮肤）外癌症，浅膀胱癌或前列腺，子宫颈或乳房