• 视野灵敏度：眼底周围偏差指数（FPDI，％）[时间范围：从基线FPDI变化3个月]
  在计算机外记录的24/2视野中检查了FPDI。 FPDI提供了数据，解释了100个闪烁点中有多少以及患者可以正确看到视野的百分比。对于VF分析，为了避免在测试期间犯错误，在申请之前进行了三次练习回合。
• 神经节细胞复合物厚度（GCC厚度，µm）：[时间框架：从基线GCC厚度变化3个月]
  GCC是从内部膜的内部限制膜到凹形区域3x3 mm内丛状层的厚度。八八设备自动完成的测量。 GCC是神经节细胞和视网膜神经纤维的总厚度。
• 图案视觉诱发电位（PVEP）[时间范围：从基线P100等待3个月时变化]
  PVEP是一项客观测试，可测量响应光刺激的光途径的电活动。 120'模式揭示了所有视网膜象限的响应。根据双眼的ISCEV Standarts进行测量。我们使用了将P100隐式时间和振幅结合在一起的120'Pattern VEP协议来创建数值结果。

视网膜神经节细胞的轴突结合形成视神经。视神经通过各种突触将电信号传递到视觉皮层。视神经轴突比视网膜更敏感，因为它们在血液视网膜屏障之外。甲醇，各种溶剂和重金属，二氧化碳，抗心律失常，抗癫痫药，抗生素和某些血管活性药物会引起有毒的神经性神经病。每种毒素都有不同的病理生理学。甲醇在所有类型的消毒剂中都很容易获得酒精。甲醇在肝脏中代谢时转化为甲醛和甲酸。甲醛通过阻断线粒体功能和氧化磷酸化来破坏ATP的合成。甲酸导致代谢性酸中毒导致脱髓鞘。当变性蛋白阻断轴突流动时，会发生神经炎症。所有这些过程都会导致凋亡和永久视力丧失。西地那非是一种用于勃起功能障碍的血管活性药物。西地那非降低视神经头血流。神经炎症是由于缺氧后轴突流停止而发展的。如果缺氧和神经荧光症持续存在，则会发展凋亡和永久视力丧失。胺碘酮是一种用于治疗心律不齐的离子通道阻滞剂。长期使用可能导致视神经中离子通道平衡的破坏。这种情况导致不对称的神经炎症和凋亡。

沃顿的果冻衍生的间充质干细胞（WJ-MSC）可以通过旁分泌作用增加线粒体ATP合成，并抑制神经炎症，并具有免疫调节作用。重复的电磁刺激（REMS）可以重新排列离子通道平衡和轴质流。这项前瞻性3期临床研究的目的是研究WJ-MSC和REMS组合对有毒视神经病治疗的影响。这种组合是用于治疗有毒视觉神经病的文献中的第一项研究。

这项前瞻性开放标签临床3期研究是在2019年4月至2021年4月之间在Ankara University医学院的Ankara University医学院进行的。这项研究包括186例有毒神经病患者的36例眼睛。主要的有毒视神经病（TON）诊断是在急诊或重症监护诊所进行的。在研究中包括在第一次干预后3个月内入院的患者。所有招募的患者均进行了完整的常规眼科检查，包括视网膜病变' target='_blank'>糖尿病性视网膜病变研究（ETDRS）图表（日本TopCon CC 100 XP，日本）的早期治疗，包括最校正的视力（BCVA）测量。通过RTVUE XR（Avanti，Optovue，Fremont，CA，美国）的光学相干断层扫描（八八核）进一步评估患者，以分析和测量神经节细胞复合物（GCC）层的变化，该层提供了典型的共同注册的EN - 面和横截面多模式成像平台。视神经的功能评估随后是指南针24/2视野（VF）测试（Compass，Centervue，Padova，意大利）和120'模式的视觉诱发电位（PVEP）测试（MON 2018F，METROVISION，METROVISION，PERROVISION，PERROVISION，PERNCHIES，FRANCE，FRANCE）。

该研究包括18吨患者的36例受试者眼睛。

纳入标准由几个参数组成：

• 3个月内被有毒药物中毒的病例
• BCVA的患者大于35个字母
• 任何视野损失
• 18岁以上的患者

排除标准由几个参数组成：

• 被有毒药物中毒超过3个月的病例
• BCVA的患者少于35个字母：正确执行视野测试
• 无法合作的神经后遗症
• 抽烟

在进入我们的诊所之前，所有甲醇中毒的患者均适用相同的治疗方案。对所有患者施用血液透析，碳酸氢盐和乙醇。根据类似的人口特征将案例分为3组。

第1组：由12例用WJ-MSC和REMS组合的患者组成的12只眼睛组成。 WJ-MSC仅在REMS申请前一次应用。 REMS应用程序是在WJ-MSC应用程序后10天开始的。在WJ-MSC应用程序后，使用定制设计的头盔使用REMS使用30分钟。 REMS应用程序以1周的间隔重复10次。通过比较BCVA，FPDI，GCC厚度，PVEP-P100潜伏期和幅度参数，以评估该课程。

第2组：由12例仅在一只眼睛中接受REMS治疗的患者组成的12例。将REMS施用定制设计的头盔30分钟。 REMS应用程序以1周的间隔重复10次。通过比较BCVA，FPDI，GCC厚度，PVEP-P100潜伏期和幅度参数，以评估该课程。

第3组：由6例仅在两只眼睛中接受WJ-MSC治疗的患者的12只眼睛组成。两只眼睛仅一次应用WJ-MSC。通过比较BCVA，FPDI，GCC厚度，PVEP-P100潜伏期和幅度参数，以评估该课程。

沃尔顿脐带衍生的间充质干细胞制备本研究中使用的间充质干细胞从沃顿果冻的脐带果冻中分离出来，这些脐带与母亲的同意从单个供体中同性供体收集。按照几个步骤处理脐带样品。简而言之，用磷酸盐缓冲盐水（瑞士Lonza）将绳索组织洗涤两次，并使用镊子和手术刀将沃顿果冻的果冻部分切碎。将切碎的碎片与Dulbecco修改后的Eagle的Med Medium F12（DMEM） - 低葡萄糖（无L-谷氨酰胺（以色列双重行业）和10％的人类AB（Capricord）（Capricorn，德国，德国，德国），在细胞培养皿（Greiner Bio-One，德国）中种植了碎片。 ），1％10.000 U/ml青霉素和10.000μg/ml链霉素（美国GIBCO）。所有细胞制剂和培养程序均在当前的良好制造实践（CGMP）认可的实验室（土耳其Onkim干细胞技术）中进行。使用标准冷冻保存方案在P3上冷冻保存培养的细胞，直到在以下实验中使用。 Cryosure-Dex40（德国Wak-Chemie Medical，德国），其中含有55％二甲基磺胺氧化物和5％葡萄糖40用作冷冻保存。使用流式细胞仪分析在冷冻保存时表征细胞，以确定分化簇（CD）表面标记的表达，CD90，CD105，CD73，CD44，CD29和CD34，CD45和CD11b的阴性。使用实时聚合酶链反应（QPCR），分析了几种基因的表达，例如肿瘤坏死α（TNFα）和波形蛋白（VIM）。此外，还完成了质量控制分析，例如支原体和内毒素分析（分别使用PCR和LAL测试与不育分析结合使用）。在准备注射之前，将细胞从冷冻保存中溶解。每种治疗的平均细胞活力均超过90.0％，每位患者在1.5 mL盐水溶液中接受2-6 x 106个细胞。

注入脐带WJ-MSCS培养物中的WJ-MSC悬架通过冷链传递到手术室，并在24小时内使用。总共将1.5 mL的WJ-MSC悬架注入了每只眼睛的Subtenon空间。该程序是在局部麻醉下进行的，盐酸丙丙酰胺滴（Alcaine，Alcon，USA）和无菌条件进行。将5/0漫画牵引缝合线应用于边缘，以便于访问和处理应用区域。术后，loteprednol和tobramycin组合眼滴每天四次，一周，口服阿莫西林clavulonate（1 gr）每天两次给予五天

视网膜重复电磁刺激（REMS）REMS头盔（MagnovisionTM，Bioretina Biotechnology，Ankara，Turkey）刺激了视网膜和视觉途径，其电磁场强度为2000 MILIGAUSS，频率为42 Hertz，频率为42 Hertz，并且持续30分钟。这些值先前被确定为其他临床和临床前研究有效。

大体时间

在几个研究时间点评估了患者：

• T0（基线）：在申请之前立即
• T1：申请的第一个月
• T2：申请的第3个月

主要结局度量•ETDRS敏锐度：分析了从T0和T2检查获得的视敏度评分，并使用统计测试比较了以确定有效性。

次要结果度量

•视野灵敏度：基底元偏差指数（FPDI，％）FPDI在计算机化图记录的24/2视野中进行了检查。 FPDI提供了数据，解释了100个闪烁点中有多少以及患者可以正确看到视野的百分比。对于VF分析，为了避免在测试期间犯错误，在申请之前进行了三次练习回合。

•神经节细胞复合物厚度（GCC厚度，µM）：GCC是凹入区域3x3 mm的内部限制膜到内部丛状层的厚度。八八设备自动完成的测量。 GCC是神经节细胞和视网膜神经纤维的总厚度。

•图案视觉诱发电位（PVEP）PVEP是一项客观测试，可根据光刺激的响应测量光通路的电活动。 120'模式揭示了所有视网膜象限的响应。根据双眼的ISCEV Standarts进行测量。我们使用了将P100隐式时间和振幅结合在一起的120'Pattern VEP协议来创建数值结果。

• 甲醇中毒
• 有毒视神经病变
• 干细胞酪氨酸激酶1 Y842X
• 磁场暴露

• 生物学：沃顿果冻衍生的间充质干细胞
  WJ-MSC
  其他名称：Cordosight
• 设备：重复的电磁刺激
  rems
  其他名称：Magnovision

• 主动比较器：WJ-MSC结合WITF REMS
  经过必要的准备后，首先将WJ-MSC应用于患者。 REMS申请在WJ-MSC应用程序后10天启动。
  干预措施：

  • 生物学：沃顿果冻衍生的间充质干细胞
  • 设备：重复的电磁刺激
• 主动比较器：仅REMS
  REMS应用程序以1周的间隔重复10次。
  干预：设备：重复的电磁刺激
• 主动比较器：仅WJ-MSC
  两只眼睛仅一次应用WJ-MSC。
  干预：生物学：沃顿果冻衍生的间充质干细胞

• ÖzmertE，Arslan U.沃顿果冻衍生的间充质干细胞对视网膜炎色素的管理：初步临床结果。干细胞res ther。 2020年1月13日； 11（1）：25。 doi：10.1186/s13287-020-1549-6。
• ÖzmertE，Arslan U.沃顿果冻衍生的间充质干细胞对视网膜炎色素炎的管理：1年结果的前瞻性分析。干细胞res ther。 2020年8月12日； 11（1）：353。 doi：10.1186/s13287-020-01870-W。
• Arslan U，ÖzmertE。通过富含血小板的血浆和电磁刺激治疗耐药性慢性浆液性脉络膜病变。再生医学。 2020年8月; 15（8）：2001-2014。 doi：10.2217/rme-2020-0056。 EPUB 2020年10月27日。
• ÖzmertE，Arslan U.电磁刺激和富含血小板的血浆对深视网膜毛细血管缺血的管理：初步的临床结果。 adv ther。 2019年9月; 36（9）：2273-2286。 doi：10.1007/s12325-019-01040-2。 EPUB 2019 8月5日。
• Arslan U，ÖzmertE。通过富含血小板的血浆或与电磁刺激组合进行视网膜炎色素的治疗：1年结果的回顾性分析。 adv ther。 2020年5月； 37（5）：2390-2412。 doi：10.1007/s12325-020-01308-y。 EPUB 2020年4月18日。

纳入标准：

• 3个月内被有毒药物中毒的病例
• BCVA的患者大于35个字母
• 任何视野损失
• 18岁以上的患者

排除标准：

• 被有毒药物中毒超过3个月的病例
• BCVA的患者少于35个字母：正确执行视野测试
• 无法合作的神经后遗症
• 抽烟

• 视野灵敏度：眼底周围偏差指数（FPDI，％）[时间范围：从基线FPDI变化3个月]
  在计算机外记录的24/2视野中检查了FPDI。 FPDI提供了数据，解释了100个闪烁点中有多少以及患者可以正确看到视野的百分比。对于VF分析，为了避免在测试期间犯错误，在申请之前进行了三次练习回合。
• 神经节细胞复合物厚度（GCC厚度，µm）：[时间框架：从基线GCC厚度变化3个月]
  GCC是从内部膜的内部限制膜到凹形区域3x3 mm内丛状层的厚度。八八设备自动完成的测量。 GCC是神经节细胞和视网膜神经纤维的总厚度。
• 图案视觉诱发电位（PVEP）[时间范围：从基线P100等待3个月时变化]
  PVEP是一项客观测试，可测量响应光刺激的光途径的电活动。 120'模式揭示了所有视网膜象限的响应。根据双眼的ISCEV Standarts进行测量。我们使用了将P100隐式时间和振幅结合在一起的120'Pattern VEP协议来创建数值结果。

视网膜神经节细胞的轴突结合形成视神经。视神经通过各种突触将电信号传递到视觉皮层。视神经轴突比视网膜更敏感，因为它们在血液视网膜屏障之外。甲醇，各种溶剂和重金属，二氧化碳，抗心律失常，抗癫痫药，抗生素和某些血管活性药物会引起有毒的神经性神经病。每种毒素都有不同的病理生理学。甲醇在所有类型的消毒剂中都很容易获得酒精。甲醇在肝脏中代谢时转化为甲醛和甲酸。甲醛通过阻断线粒体功能和氧化磷酸化来破坏ATP的合成。甲酸导致代谢性酸中毒导致脱髓鞘。当变性蛋白阻断轴突流动时，会发生神经炎症。所有这些过程都会导致凋亡和永久视力丧失。西地那非是一种用于勃起功能障碍的血管活性药物。西地那非降低视神经头血流。神经炎症是由于缺氧后轴突流停止而发展的。如果缺氧和神经荧光症持续存在，则会发展凋亡和永久视力丧失。胺碘酮是一种用于治疗心律不齐的离子通道阻滞剂。长期使用可能导致视神经中离子通道平衡的破坏。这种情况导致不对称的神经炎症和凋亡。

沃顿的果冻衍生的间充质干细胞（WJ-MSC）可以通过旁分泌作用增加线粒体ATP合成，并抑制神经炎症，并具有免疫调节作用。重复的电磁刺激（REMS）可以重新排列离子通道平衡和轴质流。这项前瞻性3期临床研究的目的是研究WJ-MSC和REMS组合对有毒视神经病治疗的影响。这种组合是用于治疗有毒视觉神经病的文献中的第一项研究。

这项前瞻性开放标签临床3期研究是在2019年4月至2021年4月之间在Ankara University医学院的Ankara University医学院进行的。这项研究包括186例有毒神经病患者的36例眼睛。主要的有毒视神经病（TON）诊断是在急诊或重症监护诊所进行的。在研究中包括在第一次干预后3个月内入院的患者。所有招募的患者均进行了完整的常规眼科检查，包括视网膜病变' target='_blank'>糖尿病性视网膜病变研究（ETDRS）图表（日本TopCon CC 100 XP，日本）的早期治疗，包括最校正的视力（BCVA）测量。通过RTVUE XR（Avanti，Optovue，Fremont，CA，美国）的光学相干断层扫描（八八核）进一步评估患者，以分析和测量神经节细胞复合物（GCC）层的变化，该层提供了典型的共同注册的EN - 面和横截面多模式成像平台。视神经的功能评估随后是指南针24/2视野（VF）测试（Compass，Centervue，Padova，意大利）和120'模式的视觉诱发电位（PVEP）测试（MON 2018F，METROVISION，METROVISION，PERROVISION，PERROVISION，PERNCHIES，FRANCE，FRANCE）。

该研究包括18吨患者的36例受试者眼睛。

纳入标准由几个参数组成：

• 3个月内被有毒药物中毒的病例
• BCVA的患者大于35个字母
• 任何视野损失
• 18岁以上的患者

排除标准由几个参数组成：

• 被有毒药物中毒超过3个月的病例
• BCVA的患者少于35个字母：正确执行视野测试
• 无法合作的神经后遗症
• 抽烟

在进入我们的诊所之前，所有甲醇中毒的患者均适用相同的治疗方案。对所有患者施用血液透析，碳酸氢盐和乙醇。根据类似的人口特征将案例分为3组。

第1组：由12例用WJ-MSC和REMS组合的患者组成的12只眼睛组成。 WJ-MSC仅在REMS申请前一次应用。 REMS应用程序是在WJ-MSC应用程序后10天开始的。在WJ-MSC应用程序后，使用定制设计的头盔使用REMS使用30分钟。 REMS应用程序以1周的间隔重复10次。通过比较BCVA，FPDI，GCC厚度，PVEP-P100潜伏期和幅度参数，以评估该课程。

第2组：由12例仅在一只眼睛中接受REMS治疗的患者组成的12例。将REMS施用定制设计的头盔30分钟。 REMS应用程序以1周的间隔重复10次。通过比较BCVA，FPDI，GCC厚度，PVEP-P100潜伏期和幅度参数，以评估该课程。

第3组：由6例仅在两只眼睛中接受WJ-MSC治疗的患者的12只眼睛组成。两只眼睛仅一次应用WJ-MSC。通过比较BCVA，FPDI，GCC厚度，PVEP-P100潜伏期和幅度参数，以评估该课程。

沃尔顿脐带衍生的间充质干细胞制备本研究中使用的间充质干细胞从沃顿果冻的脐带果冻中分离出来，这些脐带与母亲的同意从单个供体中同性供体收集。按照几个步骤处理脐带样品。简而言之，用磷酸盐缓冲盐水（瑞士Lonza）将绳索组织洗涤两次，并使用镊子和手术刀将沃顿果冻的果冻部分切碎。将切碎的碎片与Dulbecco修改后的Eagle的Med Medium F12（DMEM） - 低葡萄糖（无L-谷氨酰胺（以色列双重行业）和10％的人类AB（Capricord）（Capricorn，德国，德国，德国），在细胞培养皿（Greiner Bio-One，德国）中种植了碎片。 ），1％10.000 U/ml青霉素和10.000μg/ml链霉素（美国GIBCO）。所有细胞制剂和培养程序均在当前的良好制造实践（CGMP）认可的实验室（土耳其Onkim干细胞技术）中进行。使用标准冷冻保存方案在P3上冷冻保存培养的细胞，直到在以下实验中使用。 Cryosure-Dex40（德国Wak-Chemie Medical，德国），其中含有55％二甲基磺胺氧化物和5％葡萄糖40用作冷冻保存。使用流式细胞仪分析在冷冻保存时表征细胞，以确定分化簇（CD）表面标记的表达，CD90，CD105，CD73，CD44，CD29和CD34，CD45和CD11b的阴性。使用实时聚合酶链反应（QPCR），分析了几种基因的表达，例如肿瘤坏死α（TNFα）和波形蛋白（VIM）。此外，还完成了质量控制分析，例如支原体和内毒素分析（分别使用PCR和LAL测试与不育分析结合使用）。在准备注射之前，将细胞从冷冻保存中溶解。每种治疗的平均细胞活力均超过90.0％，每位患者在1.5 mL盐水溶液中接受2-6 x 106个细胞。

注入脐带WJ-MSCS培养物中的WJ-MSC悬架通过冷链传递到手术室，并在24小时内使用。总共将1.5 mL的WJ-MSC悬架注入了每只眼睛的Subtenon空间。该程序是在局部麻醉下进行的，盐酸丙丙酰胺滴（Alcaine，Alcon，USA）和无菌条件进行。将5/0漫画牵引缝合线应用于边缘，以便于访问和处理应用区域。术后，loteprednol和tobramycin组合眼滴每天四次，一周，口服阿莫西林clavulonate（1 gr）每天两次给予五天

视网膜重复电磁刺激（REMS）REMS头盔（MagnovisionTM，Bioretina Biotechnology，Ankara，Turkey）刺激了视网膜和视觉途径，其电磁场强度为2000 MILIGAUSS，频率为42 Hertz，频率为42 Hertz，并且持续30分钟。这些值先前被确定为其他临床和临床前研究有效。

大体时间

在几个研究时间点评估了患者：

• T0（基线）：在申请之前立即
• T1：申请的第一个月
• T2：申请的第3个月

主要结局度量•ETDRS敏锐度：分析了从T0和T2检查获得的视敏度评分，并使用统计测试比较了以确定有效性。

次要结果度量

•视野灵敏度：基底元偏差指数（FPDI，％）FPDI在计算机化图记录的24/2视野中进行了检查。 FPDI提供了数据，解释了100个闪烁点中有多少以及患者可以正确看到视野的百分比。对于VF分析，为了避免在测试期间犯错误，在申请之前进行了三次练习回合。

•神经节细胞复合物厚度（GCC厚度，µM）：GCC是凹入区域3x3 mm的内部限制膜到内部丛状层的厚度。八八设备自动完成的测量。 GCC是神经节细胞和视网膜神经纤维的总厚度。

•图案视觉诱发电位（PVEP）PVEP是一项客观测试，可根据光刺激的响应测量光通路的电活动。 120'模式揭示了所有视网膜象限的响应。根据双眼的ISCEV Standarts进行测量。我们使用了将P100隐式时间和振幅结合在一起的120'Pattern VEP协议来创建数值结果。

• 甲醇中毒
• 有毒视神经病变
• 干细胞酪氨酸激酶1 Y842X
• 磁场暴露

• 生物学：沃顿果冻衍生的间充质干细胞
  WJ-MSC
  其他名称：Cordosight
• 设备：重复的电磁刺激
  rems
  其他名称：Magnovision

• 主动比较器：WJ-MSC结合WITF REMS
  经过必要的准备后，首先将WJ-MSC应用于患者。 REMS申请在WJ-MSC应用程序后10天启动。
  干预措施：

  • 生物学：沃顿果冻衍生的间充质干细胞
  • 设备：重复的电磁刺激
• 主动比较器：仅REMS
  REMS应用程序以1周的间隔重复10次。
  干预：设备：重复的电磁刺激
• 主动比较器：仅WJ-MSC
  两只眼睛仅一次应用WJ-MSC。
  干预：生物学：沃顿果冻衍生的间充质干细胞

• ÖzmertE，Arslan U.沃顿果冻衍生的间充质干细胞对视网膜炎色素的管理：初步临床结果。干细胞res ther。 2020年1月13日； 11（1）：25。 doi：10.1186/s13287-020-1549-6。
• ÖzmertE，Arslan U.沃顿果冻衍生的间充质干细胞对视网膜炎色素炎的管理：1年结果的前瞻性分析。干细胞res ther。 2020年8月12日； 11（1）：353。 doi：10.1186/s13287-020-01870-W。
• Arslan U，ÖzmertE。通过富含血小板的血浆和电磁刺激治疗耐药性慢性浆液性脉络膜病变。再生医学。 2020年8月; 15（8）：2001-2014。 doi：10.2217/rme-2020-0056。 EPUB 2020年10月27日。
• ÖzmertE，Arslan U.电磁刺激和富含血小板的血浆对深视网膜毛细血管缺血的管理：初步的临床结果。 adv ther。 2019年9月; 36（9）：2273-2286。 doi：10.1007/s12325-019-01040-2。 EPUB 2019 8月5日。
• Arslan U，ÖzmertE。通过富含血小板的血浆或与电磁刺激组合进行视网膜炎色素的治疗：1年结果的回顾性分析。 adv ther。 2020年5月； 37（5）：2390-2412。 doi：10.1007/s12325-020-01308-y。 EPUB 2020年4月18日。

纳入标准：

• 3个月内被有毒药物中毒的病例
• BCVA的患者大于35个字母
• 任何视野损失
• 18岁以上的患者

排除标准：

• 被有毒药物中毒超过3个月的病例
• BCVA的患者少于35个字母：正确执行视野测试
• 无法合作的神经后遗症
• 抽烟