• 总体曲折死亡率[时间范围：抗真菌治疗开始后12周]
  抗真菌治疗开始后12周，曲霉的总体可归因于死亡率。
• 总生存期12周[时间范围：抗真菌治疗开始后12周]
  抗真菌疗法开始在手套疗法开始后12周
• 总生存率为6周（基线时血清半乳糖量的亚组）[时间范围：开始治疗后6周]
  在基线时，在米特人群中，在米特人群的患者亚组开始治疗后6周，总体存活率。
• 总生存期6周（满足EORTC/MSG可能性或经过证明的定义的亚组非ICU患者）[时间范围：开始治疗后6周]
  在开始治疗后6周，在符合EORTC/MSG可能或经过验证的定义（MITT人群）的非ICU患者的亚组中进行了总体生存。
• 总生存率为6周（非ICU的非ICU患者亚组患者（MITT人群）[时间范围：开始治疗后6周]
  在开始治疗后6周，非ICU患有潜在血液学疾病（MITT人群）的亚组6周
• 总生存率为6周（没有潜在血液学疾病的非ICU患者（MITT人群）[时间范围：开始治疗后6周]
  在没有潜在血液学疾病（MITT人群）的非ICU患者亚组治疗后6周，总体生存率（MITT）
• 从三唑单一疗法开始的患者的总生存率为6周，在随访期（MITT人群）中检测到三唑耐药性[时间范围：治疗开始后6周]
  开始治疗后6周，从三唑单一疗法开始治疗后6周，在随访期间检测到三唑耐药性（MITT种群）
• 开始治疗后6周的总生存期开始接受三唑 - 氨基氟芬素组合疗法，并且在随访期间（MITT人群）检测到三唑耐药性[时间范围：开始治疗后6周]
  开始治疗后6周，从三唑 - 氨基氟芬素组合疗法开始治疗，在随访期间检测到三唑耐药性（MITT种群）
• 血清半乳糖水平的动力学[时间范围：开始治疗后6周]
  在阳性血清半乳糖盆的患者亚组中；血清半乳糖量与单一疗法的动力学
• 阻力测试失败的患者的死亡率[开始治疗后12周]
  阻力测试未能成功的患者的死亡率
• 出院的时间[时间范围：开始治疗后24周]
  是时候出院了（在基线时被送往医院的患者的指示子组中）

这项研究的目标是三个：

首先，主要研究和主要终点将评估与三唑单药治疗的IA和伏立康唑敏感性相比，与三唑单一疗法相比，与初始azole-echinocandin联合疗法相比，总体死亡率是否可以降低。

其次，所描述的研究设计还将允许研究其他几个亚群。实际上，也将评估以下亚组的结果。一种。患者开始了唑单药治疗，但在很明显感染是由抗唑杆菌曲霉引起的，但他们切换到定向治疗。 b。最终与接受治疗有关的患者最终没有抵抗数据。

第三，该研究将评估患者的结果是什么，这些患者受到抗三唑抗烟曲霉的感染，后者是从三唑 - 呼吸呼吸蛋白联合疗法开始的。

研究的背景：

由于其他各种原因，具有潜在血液系统恶性肿瘤或免疫功能低下的患者容易受到真菌感染。侵袭性曲霉菌病（IA）是缓解过程中常见的并发症，诱发急性白血病或其他血液系统恶性肿瘤的化学疗法，以及患有同种异体造血干细胞移植（HSCT）或固体器官移植（SOT）的人（SOT）。

在三唑类类的药物中，伏立康唑（Voriconazole）在一项关键的随机试验后，推荐对这种威胁生命的感染的治疗方法提高了与两性霉素B脱氧胆酸相比的生存率提高。然而，同样有了伏立康唑，总的6周死亡率仍然不可接受，为25-30％。

因此，一项随机对照试验使Voriconazole在血液学患者中使用或不使用Anidulafungin治疗IA的疗效，以证明联合治疗可以改善结果。比单一疗法（27.5％）低30％（19.3％），p = 0.087。在对222例射线照相异常和阳性半乳糖量抗原检测的222例患者的事后分析中，观察到死亡率的统计学意义显着差异（P = 0.037）。不过，这项研究并未产生有利于联合疗法的最终证据，但这是一项可靠的研究，它增加了已经存在的体外和动物研究，以支持IA的echinocandin triashin Compination疗法，从而为IA铺平了一秒钟的方法和务实的临床试验。关于IA管理的另一个重要和新的考虑是，抗三唑抗性的烟曲霉的感染即将到来。这越来越多地成为全球问题，导致住院时间更长，成本更高，并且与死亡率非常高有关。

在农业中过度使用三唑类的抗真菌剂很可能构成了该问题的基础。

自2018年以来，荷兰抗生素治疗工作党（SWAB）关于侵入性真菌感染的管理指南，因此建议您进行预先联合疗法（Azole Plus Echinocandins或脂质体 - 芳香氨基肽B），直到可以将抗性排除在抗药性中。鉴于有利于伏立康唑 - 呼毒素联合疗法的证据，以及比利时和荷兰的伏立康唑啉抗毒素的发生率的增加，迫切需要一项关于联合疗法价值的大型临床研究。

研究的目的：

主要目标

1.评估当初始疗法由三唑和棘齿素组合疗法而不是三唑单药治疗时，可以改善三唑易感IA的患者的生存率。

次要目标

1. 评估三唑/棘齿素组合疗法是否可以提高整体生活质量以及是否是一种经济有效的干预措施
2. 评估与初始抗真菌治疗患者相关的患者（即三唑单唑单一疗法或联合疗法）检测到的耐三唑抗烟曲霉的患者的结果。
3. 评估他们接受的抗真菌疗法的功能不成功的患者的结果。
4. 评估基线血清半乳糖量值和血清半乳糖动力学是否可以预测总体6周的生存。

学习规划：

一项非盲期3期随机务实临床试验。

研究人群：

符合EORTC/MSG宿主因子和侵入性曲霉菌病ICU患者流感侵入性的EORTC/MSG宿主因子和真菌学标准的免疫功能低下的患者，他们满足了针对该人群的IA定义

干涉：

用三唑（伏立康唑或伊沙唑康唑或postaconazole） + anidulafungin IV处理。将三唑至少施用6周，而给予至少7天，最多28天。

比较器：

用三唑（伏立康唑或伊沙唑康唑或寄生虫）治疗至少6周。

• 药物：硫唑
  根据SPC的剂量
  其他名称：

  • 伏立康唑
  • Isavuconazole
  • popaconazole
• 药物：anidulafungin
  200mg加载剂量在第1天和100mg QD之后
  其他名称：ecalta

• 主动比较器：硫唑单一疗法

  Azole单一疗法

  Voriconazole或Isavuconazole或postaconazole将根据SPC和治疗医师首选的给药途径（IV或口服）进行给药。但是，根据当地护理标准，可以根据治疗药物监测水平更改剂量。

  干预：药物：唑
• 实验：硫唑 + Anidulafungin

  Azole + Anidulafungin

  Voriconazole或Isavuconazole或postaconazole将根据SPC和治疗医师首选的给药途径（IV或口服）进行给药。但是，根据当地护理标准，可以根据治疗药物监测水平更改剂量。

  Anidulafungin（Ecalta）仅作为静脉配方提供。它将在第1天的200mg加载剂量和100mg QD的许可剂量中使用。任何年级的肾脏或肝功能不全患者无需调整剂量。

  干预措施：

  • 药物：硫唑
  • 药物：anidulafungin

纳入标准：

1. 18岁以上
2. 已经开始或将启动伏立康唑或Isavuconazole（如果不能根据治疗医师的决定给出伏立康唑或伊沙唑酮）作为基线访问中的抗真菌疗法。
3. 对于所有患者：附录1中定义的EORTC/MSG宿主因子之一或流感ICU的存在之一
4. 对于没有流感的非ICU患者或ICU患者：符合EORTC/MSG临床标准（附录1）
5. 对于没有流感的非ICU患者或ICU患者：符合真菌学标准（附录1）或满足纳入标准7
6. 对于ICU流感患者，我们考虑曲霉属的孤立呈阳性痰培养。不足以作为A池学标准。因此，在这些患者中，只有以下真菌学标准之一是可以接受的。血清半乳糖量≥0.5，balalactomannan≥1.0或曲霉属。在BAL液中培养。
7. 请注意，在过去的4周内，AML接受化学疗法的患者或接受过皮质类固醇治疗的患者在相期，诱导，巩固，强化或相间治疗以及接受GVHD的全身免疫治疗的情况可以在符合EORTC/MSG肺CT放射学标准（HALO符号，描述良好的结节，附录1中描述的腔）的条件下实现真菌学标准之前包含在真菌学标准之前包括预计纳入后的7天内，结果预计将在96次内获得。如果这些测试结果被证明是阴性的，则将从研究中撤回患者，并由医师酌情决定进一步治疗。
8. 患者或法律代表的书面知情同意书。

排除标准：

1. 已知的过敏，高敏性或对硫代蛋白抗真菌蛋白的严重反应的史；
2. 患有慢性浸润性曲霉病或慢性非侵入性曲霉感染（例如曲霉瘤）的患者被定义为临床或放射学的感染迹象> 28天。
3. 在曲霉感染的第一个放射学迹象之前的14天内，在14天内至少7天，接收伊曲康唑，voriconazole，postaconazole或isavuconazole作为预防。可以包括给定为预防性的三唑水平的最新血清水平的患者（可以包括在内的预防症）（*）。
4. 在前7天内，收到echinocandin预防量> 96小时
5. 在当前的浸润性曲霉菌病中，用棘突或唑的接受全身性抗真菌治疗，持续时间> 96小时。
6. 仅对于荷兰的患者：不可能排除偶氮抗性的诊断测试（痰液培养为阴性，不会进行BAL采样）
7. 仅ICU患者：排除研究时具有顺序器官衰竭评估（SOFA）评分> 11的患者被排除在外。如果在筛选后> 24小时进行随机分组，则应在患者进行随机分组之前重复计算（附录3）
8. 仅ICU患者：从呼吸机或ECMO系统中断奶的患者认为不可逆转的肺损伤不太可能
9. 在研究者认为可能会影响患者安全的任何状况的患者都排除了对反应的评估（例如，由于生存率超过6周，因此不太可能由于潜在的疾病状况）
10. 先前包括在本研究中的患者

• KCE
• ZONMW：荷兰卫生研发组织
• 刺耳的血统沃尔瓦斯宁·内德兰德（Voor Voor Voor）

• 总体曲折死亡率[时间范围：抗真菌治疗开始后12周]
  抗真菌治疗开始后12周，曲霉的总体可归因于死亡率。
• 总生存期12周[时间范围：抗真菌治疗开始后12周]
  抗真菌疗法开始在手套疗法开始后12周
• 总生存率为6周（基线时血清半乳糖量的亚组）[时间范围：开始治疗后6周]
  在基线时，在米特人群中，在米特人群的患者亚组开始治疗后6周，总体存活率。
• 总生存期6周（满足EORTC/MSG可能性或经过证明的定义的亚组非ICU患者）[时间范围：开始治疗后6周]
  在开始治疗后6周，在符合EORTC/MSG可能或经过验证的定义（MITT人群）的非ICU患者的亚组中进行了总体生存。
• 总生存率为6周（非ICU的非ICU患者亚组患者（MITT人群）[时间范围：开始治疗后6周]
  在开始治疗后6周，非ICU患有潜在血液学疾病（MITT人群）的亚组6周
• 总生存率为6周（没有潜在血液学疾病的非ICU患者（MITT人群）[时间范围：开始治疗后6周]
  在没有潜在血液学疾病（MITT人群）的非ICU患者亚组治疗后6周，总体生存率（MITT）
• 从三唑单一疗法开始的患者的总生存率为6周，在随访期（MITT人群）中检测到三唑耐药性[时间范围：治疗开始后6周]
  开始治疗后6周，从三唑单一疗法开始治疗后6周，在随访期间检测到三唑耐药性（MITT种群）
• 开始治疗后6周的总生存期开始接受三唑 - 氨基氟芬素组合疗法，并且在随访期间（MITT人群）检测到三唑耐药性[时间范围：开始治疗后6周]
  开始治疗后6周，从三唑 - 氨基氟芬素组合疗法开始治疗，在随访期间检测到三唑耐药性（MITT种群）
• 血清半乳糖水平的动力学[时间范围：开始治疗后6周]
  在阳性血清半乳糖盆的患者亚组中；血清半乳糖量与单一疗法的动力学
• 阻力测试失败的患者的死亡率[开始治疗后12周]
  阻力测试未能成功的患者的死亡率
• 出院的时间[时间范围：开始治疗后24周]
  是时候出院了（在基线时被送往医院的患者的指示子组中）

这项研究的目标是三个：

首先，主要研究和主要终点将评估与三唑单药治疗的IA和伏立康唑敏感性相比，与三唑单一疗法相比，与初始azole-echinocandin联合疗法相比，总体死亡率是否可以降低。

其次，所描述的研究设计还将允许研究其他几个亚群。实际上，也将评估以下亚组的结果。一种。患者开始了唑单药治疗，但在很明显感染是由抗唑杆菌曲霉引起的，但他们切换到定向治疗。 b。最终与接受治疗有关的患者最终没有抵抗数据。

第三，该研究将评估患者的结果是什么，这些患者受到抗三唑抗烟曲霉的感染，后者是从三唑 - 呼吸呼吸蛋白联合疗法开始的。

研究的背景：

由于其他各种原因，具有潜在血液系统恶性肿瘤或免疫功能低下的患者容易受到真菌感染。侵袭性曲霉菌病（IA）是缓解过程中常见的并发症，诱发急性白血病或其他血液系统恶性肿瘤的化学疗法，以及患有同种异体造血干细胞移植（HSCT）或固体器官移植（SOT）的人（SOT）。

在三唑类类的药物中，伏立康唑（Voriconazole）在一项关键的随机试验后，推荐对这种威胁生命的感染的治疗方法提高了与两性霉素B脱氧胆酸相比的生存率提高。然而，同样有了伏立康唑，总的6周死亡率仍然不可接受，为25-30％。

因此，一项随机对照试验使Voriconazole在血液学患者中使用或不使用Anidulafungin治疗IA的疗效，以证明联合治疗可以改善结果。比单一疗法（27.5％）低30％（19.3％），p = 0.087。在对222例射线照相异常和阳性半乳糖量抗原检测的222例患者的事后分析中，观察到死亡率的统计学意义显着差异（P = 0.037）。不过，这项研究并未产生有利于联合疗法的最终证据，但这是一项可靠的研究，它增加了已经存在的体外和动物研究，以支持IA的echinocandin triashin Compination疗法，从而为IA铺平了一秒钟的方法和务实的临床试验。关于IA管理的另一个重要和新的考虑是，抗三唑抗性的烟曲霉的感染即将到来。这越来越多地成为全球问题，导致住院时间更长，成本更高，并且与死亡率非常高有关。

在农业中过度使用三唑类的抗真菌剂很可能构成了该问题的基础。

自2018年以来，荷兰抗生素治疗工作党（SWAB）关于侵入性真菌感染的管理指南，因此建议您进行预先联合疗法（Azole Plus Echinocandins或脂质体 - 芳香氨基肽B），直到可以将抗性排除在抗药性中。鉴于有利于伏立康唑 - 呼毒素联合疗法的证据，以及比利时和荷兰的伏立康唑啉抗毒素的发生率的增加，迫切需要一项关于联合疗法价值的大型临床研究。

研究的目的：

主要目标

1.评估当初始疗法由三唑和棘齿素组合疗法而不是三唑单药治疗时，可以改善三唑易感IA的患者的生存率。

次要目标

1. 评估三唑/棘齿素组合疗法是否可以提高整体生活质量以及是否是一种经济有效的干预措施
2. 评估与初始抗真菌治疗患者相关的患者（即三唑单唑单一疗法或联合疗法）检测到的耐三唑抗烟曲霉的患者的结果。
3. 评估他们接受的抗真菌疗法的功能不成功的患者的结果。
4. 评估基线血清半乳糖量值和血清半乳糖动力学是否可以预测总体6周的生存。

学习规划：

一项非盲期3期随机务实临床试验。

研究人群：

符合EORTC/MSG宿主因子和侵入性曲霉菌病ICU患者流感侵入性的EORTC/MSG宿主因子和真菌学标准的免疫功能低下的患者，他们满足了针对该人群的IA定义

干涉：

用三唑（伏立康唑或伊沙唑康唑或postaconazole） + anidulafungin IV处理。将三唑至少施用6周，而给予至少7天，最多28天。

比较器：

用三唑（伏立康唑或伊沙唑康唑或寄生虫）治疗至少6周。

• 药物：硫唑
  根据SPC的剂量
  其他名称：

  • 伏立康唑
  • Isavuconazole
  • popaconazole
• 药物：anidulafungin
  200mg加载剂量在第1天和100mg QD之后
  其他名称：ecalta

• 主动比较器：硫唑单一疗法

  Azole单一疗法

  Voriconazole或Isavuconazole或postaconazole将根据SPC和治疗医师首选的给药途径（IV或口服）进行给药。但是，根据当地护理标准，可以根据治疗药物监测水平更改剂量。

  干预：药物：唑
• 实验：硫唑 + Anidulafungin

  Azole + Anidulafungin

  Voriconazole或Isavuconazole或postaconazole将根据SPC和治疗医师首选的给药途径（IV或口服）进行给药。但是，根据当地护理标准，可以根据治疗药物监测水平更改剂量。

  Anidulafungin（Ecalta）仅作为静脉配方提供。它将在第1天的200mg加载剂量和100mg QD的许可剂量中使用。任何年级的肾脏或肝功能不全患者无需调整剂量。

  干预措施：

  • 药物：硫唑
  • 药物：anidulafungin

纳入标准：

1. 18岁以上
2. 已经开始或将启动伏立康唑或Isavuconazole（如果不能根据治疗医师的决定给出伏立康唑或伊沙唑酮）作为基线访问中的抗真菌疗法。
3. 对于所有患者：附录1中定义的EORTC/MSG宿主因子之一或流感ICU的存在之一
4. 对于没有流感的非ICU患者或ICU患者：符合EORTC/MSG临床标准（附录1）
5. 对于没有流感的非ICU患者或ICU患者：符合真菌学标准（附录1）或满足纳入标准7
6. 对于ICU流感患者，我们考虑曲霉属的孤立呈阳性痰培养。不足以作为A池学标准。因此，在这些患者中，只有以下真菌学标准之一是可以接受的。血清半乳糖量≥0.5，balalactomannan≥1.0或曲霉属。在BAL液中培养。
7. 请注意，在过去的4周内，AML接受化学疗法的患者或接受过皮质类固醇治疗的患者在相期，诱导，巩固，强化或相间治疗以及接受GVHD的全身免疫治疗的情况可以在符合EORTC/MSG肺CT放射学标准（HALO符号，描述良好的结节，附录1中描述的腔）的条件下实现真菌学标准之前包含在真菌学标准之前包括预计纳入后的7天内，结果预计将在96次内获得。如果这些测试结果被证明是阴性的，则将从研究中撤回患者，并由医师酌情决定进一步治疗。
8. 患者或法律代表的书面知情同意书。

排除标准：

1. 已知的过敏，高敏性或对硫代蛋白抗真菌蛋白的严重反应的史；
2. 患有慢性浸润性曲霉病或慢性非侵入性曲霉感染（例如曲霉瘤）的患者被定义为临床或放射学的感染迹象> 28天。
3. 在曲霉感染的第一个放射学迹象之前的14天内，在14天内至少7天，接收伊曲康唑，voriconazole，postaconazole或isavuconazole作为预防。可以包括给定为预防性的三唑水平的最新血清水平的患者（可以包括在内的预防症）（*）。
4. 在前7天内，收到echinocandin预防量> 96小时
5. 在当前的浸润性曲霉菌病中，用棘突或唑的接受全身性抗真菌治疗，持续时间> 96小时。
6. 仅对于荷兰的患者：不可能排除偶氮抗性的诊断测试（痰液培养为阴性，不会进行BAL采样）
7. 仅ICU患者：排除研究时具有顺序器官衰竭评估（SOFA）评分> 11的患者被排除在外。如果在筛选后> 24小时进行随机分组，则应在患者进行随机分组之前重复计算（附录3）
8. 仅ICU患者：从呼吸机或ECMO系统中断奶的患者认为不可逆转的肺损伤不太可能
9. 在研究者认为可能会影响患者安全的任何状况的患者都排除了对反应的评估（例如，由于生存率超过6周，因此不太可能由于潜在的疾病状况）
10. 先前包括在本研究中的患者

• KCE
• ZONMW：荷兰卫生研发组织
• 刺耳的血统沃尔瓦斯宁·内德兰德（Voor Voor Voor）