• Rivaroxaban的血浆浓度时间曲线（AUC）下的面积[时间范围：最多12小时]
• Rivaroxaban的最大血浆浓度（CMAX）[时间范围：最多12小时]
• 时间到Rivaroxaban的最大血浆浓度（TMAX）[时间范围：最多12小时]
• Rivaroxaban的终端半衰期（T1/2）[时间范围：最多12小时]
• 利伐沙班（Rivaroxaban
  申请后24小时时的CMIN值定义为预剂量0.5小时的相同值。
• Apixaban的AUC [时间范围：最多12小时]
• Apixaban的CMAX [时间范围：最多12小时]
• apixaban的Tmax [时间范围：最多12小时]
• Apixaban的T1/2 [时间范围：最多12小时]
• Apixaban应用后24小时（估算）[时间范围：0.5小时预剂量]的CMIN
  申请后24小时时的CMIN值定义为预剂量0.5小时的相同值。

• 凝血酶原片段的CMAX（F1+2）在给药后[时间范围：最多12小时]
• Rivaroxaban给药后F1+2的TMAX [时间范围：最多12小时]
• 给药后凝血酶 - 抗凝血酶复合物（TAT）的CMAX [时间范围：最多12小时]
• 电动叶沙班班的给药后TMAX [时间范围：最多12小时]
• Rivaroxaban给药后D-Dimers（DD）的CMAX [时间范围：最多12小时]
• 电动司伐班施用后DD的TMAX [时间范围：最多12小时]
• apixaban给药后F1+2的CMAX [时间范围：最多12小时]
• apixaban给药后F1+2的TMAX [时间范围：最多12小时]
• 给药后TAT的CMAX [时间范围：最多12小时]
• 给药后TAT的TMAX [时间范围：最多12小时]
• 给药后DD的CMAX [时间范围：最多12小时]
• 给药后DD的TMAX [时间范围：最多12小时]

这项研究的目的是研究Rivaroxaban和Apixaban的药代动力学和药效学参数，以补偿肝硬化（Child-Pugh A和B类）。

在试验之日，注册的参与者在早上8点左右接受预防性的单一口服Rivaroxaban（10 mg）或Apixaban（2.5 mg）。剂量前剂量和1、2、3、4、6、8、12小时的血液样本进行0.5小时。

研究干预后5天进行后续电话以收集安全数据。

背景：

肝硬化是越来越发达国家发病率和死亡率的越来越多的原因，是全球第14个最常见的死亡原因，但在中欧第四。肝硬化患者经常需要抗凝治疗，肝硬化患者抗凝的主要指示是门血栓形成' target='_blank'>静脉血栓形成。

到目前为止，针对肝硬化患者的研究和使用最多的抗凝剂是低分子量肝素（LMWH）和WARFARIN（维生素K拮抗剂，VKA）。 LMWH在肝硬化患者中是安全且有效的，降低了门血栓形成' target='_blank'>静脉血栓形成和肝脏代偿失调的风险，并改善肝功能和儿童pugh评分以及整体生存率。另一方面，由于华法林具有高血浆蛋白结合（〜99％），因此VKA治疗在肝病患者中具有挑战性，并且主要通过细胞色素P450依赖性代谢消除，并且在基线时的INR经常升高。因此，在该人群中，华法林和目标国际标准化比率（INR）的定义不当。他们两个，LMWH和VKA都有一些重要的缺点。一方面，LMWH需要每天皮下注射。另一方面，口中摄入的VKA需要监视INR值。肝硬化患者的INR值的测量不足以指导抗凝抗凝，因为与肝肝硬化有关INR值的改变。

由于上述原因，可能希望在肝硬化患者中使用直接的口服抗凝剂（DOAC）。 DOAC不需要常规的INR监测，可以在固定剂量下口服，因此不需要注射。此外，DOAC的动作比华法林更快，并且出血的风险较低。

DOAC rivaroxaban和apixaban被批准用于预防接受过髋关节或膝关节置换手术的患者中静脉血栓栓塞事件，用于治疗深血栓形成' target='_blank'>静脉血栓形成（DVT）和肺栓塞（PE）并防止经常出现的DVT和PE。此外，在非瓣膜房颤的情况下，它们被批准用于预防中风和全身栓塞。重要的是要注意，DOAC已在儿童A类和B级的ciRRHOTOT患者中已使用。

然而，由于大多数随机试验DOAC的大多数随机试验排除了患有明显的肝病和肝硬化的患者，因此在肝硬化患者中使用DOAC的科学证据是稀缺的。因此，只有关于DOAC在该特定人群中的功效和安全性的有限数据。然而，一些有关在肝硬化患者中使用DOAC的研究。就目前而言，研究说，在肝硬化补偿的患者中，将DOAC视为替代方案是合理的。根据他们的说法，DOAC似乎像经过补偿肝硬化患者中的传统抗凝剂一样安全有效，但前提更多细节，尤其是确定其在肝硬化中使用的未来准则。

由于多种原因，出现了有关在肝硬化患者中使用DOAC的担忧。一个重要的一点是，肝硬化患者表现出止血改变，这会影响促凝状态和抗凝剂状态。止血改变的影响是原发性止血，凝结和纤维蛋白溶解。原发性止血性发生，促血栓性（增加的von willebrand因子）和prohamorrhagic（血小板减少症和体外血小板病）都会发生变化，并可能导致反平衡的原发性降异质。凝血转移到了一个相当凝聚的状态。 VIII因子增加，天然抗凝剂的降低，循环微粒的复杂变化，无细胞DNA和中性粒细胞外陷阱的复杂变化来抵消凝血因子的活性减少。关于纤维蛋白溶解，尚不清楚这些变化是否会改变纤维蛋白溶解。总而言之，总体变化导致血栓性状态相当。引起关注的另一个原因是，DOAC通过肝脏在各个程度上被代谢。这项试验中将研究的两种药物分别通过细胞色素P450进行了部分代谢。考虑到这一点，这些DOAC的药代动力学和药效学可能会根据肝硬化阶段而改变。这可能会导致肝硬化患者的DOAC风险/福利率变化。

到目前为止，还没有比较DOAC与传统抗凝剂的安全性和功效的随机试验。此外，如上所述，肝硬化患者被排除在大多数随机试验中，对DOAC进行了研究。该第1阶段的临床试验提供了研究肝硬化患者DOAC的药代动力学和药效学的机会。这项试验的结果可能有助于在该特定患者人群中设计较大的试验，最终的目标是在肝硬化的肝脏肝硬化患者中安全有效地利用利伐沙班和阿apixaban。

• 药物：利伐沙班10毫克口服片剂
  以片剂形式给药一种单剂量的利伐沙班（10 mg）。
  其他名称：Xarelto
• 药物：Apixaban 2.5 mg口服片剂
  以片剂形式给药一种单剂量的apixaban（2.5 mg）。
  其他名称：Eliquis

• 实验：里瓦洛沙班
  Rivaroxaban的药代动力学和药效学
  干预：药物：Rivaroxaban 10 mg口服片剂
• 实验：apixaban
  Apixaban的药代动力学和药效学
  干预：药物：Apixaban 2.5 mg口服片剂

• Tsochatzis EA，Bosch J，Burroughs AK。肝肝硬化。柳叶刀。 2014年5月17日; 383（9930）：1749-61。 doi：10.1016/s0140-6736（14）60121-5。 EPUB 2014年1月28日。评论。
• Zermatten MG，Fraga M，Moradpour D，Bertaggia Calderara D，Aliotta A，Stirnimann G，De Gottardi A，Alberio L.肝硬化患者的止血改变：从原发性止血到纤维蛋白溶解。肝病学。 2020 Jun; 71（6）：2135-2148。 doi：10.1002/hep.31201。审查。
• Weinberg EM，Palecki J，Reddy Kr。直接作用口服抗凝剂（DOAC）在肝硬化和肝硬化相关的门血栓形成' target='_blank'>静脉血栓形成中。 Semin Liver Dis。 2019年5月； 39（2）：195-208。 doi：10.1055/s-0039-1679934。 EPUB 2019年4月12日。评论。
• Elhosseiny S，Al Moussawi H，Chalhoub JM，Lafferty J，Deeb L.肝硬化患者的直接口服抗凝剂：当前的证据和临床观察。可以J胃肠道乙醇。 2019年1月8日; 2019：4383269。 doi：10.1155/2019/4383269。 2019年的生态收获。评论。
• Villa E，CammàC，Marietta M，Luongo M，Critelli R，Colopi S，Tata C，Zecchini R，Gitto S，Petta S，Lei B，Bernabucci V，Vukotic R，De Maria N，Schepis F，Schepis F，Karampatou A，Caporali A，Caporali A，Caporali A，Caporali C，Simoni L，Del Buono M，Zambotto B，Turola E，Fornaciari G，Schianchi S，Ferrari A，Valla D. Enoxaparin D. Enoxaparin可预防晚期肝硬化患者的门血栓形成' target='_blank'>静脉血栓形成和肝功能不全。胃肠病学。 2012年11月； 143（5）：1253-1260.e4。 doi：10.1053/j.gastro.2012.07.018。 Epub 2012年7月20日。
• Turco L，De Raucourt E，Valla DC，VillaE。肝硬化患者的抗凝治疗。 JHEP众议员2019年7月16日； 1（3）：227-239。 doi：10.1016/j.jhepr.2019.02.006。 2019年9月评论。
• de Gottardi A，Trebicka J，Klinger C，Plessier A，Seijo S，Terziroli B，Magenta L，Semela D，Semela D，Buscarini E，Langlet P，GörtzenJ，Puente A，Puente A，Puente A，MüllhauptB，MüllhauptB，Nerery F，Deltenre P，Deltenre P，Turon p，Turon p，Turon p，Turon turon，Turon turon turon turon p，Turon turon turon F，Engelmann C，Arya R，Caca K，Peck-Radosavljevic M，Leebeek FWG，Valla D，Garcia-Pagan JC；瓦尔迪格调查员。诊断性血栓形成' target='_blank'>静脉血栓形成和肝硬化患者的直接作用口服抗凝剂的抗血栓治疗。肝int。 2017年5月； 37（5）：694-699。 doi：10.1111/liv.13285。 EPUB 2016 11月19日。

纳入标准：

• 年龄18岁以上
• 患有先前诊断的肝硬化患者（儿童pugh成绩A和B）。
• 书面知情同意

排除标准：

• 妊娠试验阳性（仅适用于育龄的子宫的育龄），妊娠或护理妇女
• 在纳入研究之前2周
• 肠胃外抗凝剂的应用，例如未分离的肝素，低分子量肝素，肝素衍生物（fondaparinux等）。
• 在纳入研究之前2周内的药理学血小板抑制
• 已知的凝血障碍（例如von​​ Willebrand病，血友病）
• 活跃的，临床意义的出血
• 先天性或后血出血障碍
• 出血的高风险（例如主动溃疡性胃肠道疾病）
• 不受控制的严重高血压
• 血管视网膜病变
• 急性感染
• 急性细菌性心内膜炎
• 严重的贫血（血红蛋白≤100g/L）
• 遗传性半乳糖不耐症，拉普乳糖酶缺乏症，葡萄糖 - 半乳糖吸收不良
• 严重的肝功能障碍（Child-Pugh成绩C级）
• 肝脑病≥3级
• 严重的肾脏损伤，肌酐清除率（GFR）<30 mL/min
• 已知对研究药物的不耐受性Rivaroxaban和/或Apixaban
• 与强的CYP3A4抑制剂（例如，酮康唑，伊曲康唑，洛皮纳维尔，利托纳维尔，indinavir）同时处理。
• 伴随P-糖蛋白抑制剂和弱或中度CYP3A4抑制剂的同时治疗（例如红霉素，阿奇霉素，diltiazem，diltiazem，dilapamil，quinidine，quinidine，ranolazine，ranolazine，dronedarone，dronedarone，amiodarone，felodipine）。
• 伴随P-糖蛋白诱导蛋白和强CYP3A4诱导剂（例如，卡马西平，苯妥英钠，利福平）的伴随治疗。
• 在应用研究药物之前不到两周的情况下，如果先前使用强CYP3A4抑制剂或P-糖蛋白抑制剂，弱或中度CYP3A4抑制剂或P-糖蛋白诱导剂或强CYP3A4诱导剂进行治疗。

• Rivaroxaban的血浆浓度时间曲线（AUC）下的面积[时间范围：最多12小时]
• Rivaroxaban的最大血浆浓度（CMAX）[时间范围：最多12小时]
• 时间到Rivaroxaban的最大血浆浓度（TMAX）[时间范围：最多12小时]
• Rivaroxaban的终端半衰期（T1/2）[时间范围：最多12小时]
• 利伐沙班（Rivaroxaban
  申请后24小时时的CMIN值定义为预剂量0.5小时的相同值。
• Apixaban的AUC [时间范围：最多12小时]
• Apixaban的CMAX [时间范围：最多12小时]
• apixaban的Tmax [时间范围：最多12小时]
• Apixaban的T1/2 [时间范围：最多12小时]
• Apixaban应用后24小时（估算）[时间范围：0.5小时预剂量]的CMIN
  申请后24小时时的CMIN值定义为预剂量0.5小时的相同值。

• 凝血酶原片段的CMAX（F1+2）在给药后[时间范围：最多12小时]
• Rivaroxaban给药后F1+2的TMAX [时间范围：最多12小时]
• 给药后凝血酶 - 凝血酶' target='_blank'>抗凝血酶复合物（TAT）的CMAX [时间范围：最多12小时]
• 电动叶沙班班的给药后TMAX [时间范围：最多12小时]
• Rivaroxaban给药后D-Dimers（DD）的CMAX [时间范围：最多12小时]
• 电动司伐班施用后DD的TMAX [时间范围：最多12小时]
• apixaban给药后F1+2的CMAX [时间范围：最多12小时]
• apixaban给药后F1+2的TMAX [时间范围：最多12小时]
• 给药后TAT的CMAX [时间范围：最多12小时]
• 给药后TAT的TMAX [时间范围：最多12小时]
• 给药后DD的CMAX [时间范围：最多12小时]
• 给药后DD的TMAX [时间范围：最多12小时]

这项研究的目的是研究Rivaroxaban和Apixaban的药代动力学和药效学参数，以补偿肝硬化（Child-Pugh A和B类）。

在试验之日，注册的参与者在早上8点左右接受预防性的单一口服Rivaroxaban（10 mg）或Apixaban（2.5 mg）。剂量前剂量和1、2、3、4、6、8、12小时的血液样本进行0.5小时。

研究干预后5天进行后续电话以收集安全数据。

背景：

肝硬化是越来越发达国家发病率和死亡率的越来越多的原因，是全球第14个最常见的死亡原因，但在中欧第四。肝硬化患者经常需要抗凝治疗，肝硬化患者抗凝的主要指示是门血栓形成' target='_blank'>血栓形成' target='_blank'>静脉血栓形成' target='_blank'>血栓形成。

到目前为止，针对肝硬化患者的研究和使用最多的抗凝剂是低分子量肝素（LMWH）和WARFARIN（维生素K拮抗剂，VKA）。 LMWH在肝硬化患者中是安全且有效的，降低了门血栓形成' target='_blank'>血栓形成' target='_blank'>静脉血栓形成' target='_blank'>血栓形成和肝脏代偿失调的风险，并改善肝功能和儿童pugh评分以及整体生存率。另一方面，由于华法林具有高血浆蛋白结合（〜99％），因此VKA治疗在肝病患者中具有挑战性，并且主要通过细胞色素P450依赖性代谢消除，并且在基线时的INR经常升高。因此，在该人群中，华法林和目标国际标准化比率（INR）的定义不当。他们两个，LMWH和VKA都有一些重要的缺点。一方面，LMWH需要每天皮下注射。另一方面，口中摄入的VKA需要监视INR值。肝硬化患者的INR值的测量不足以指导抗凝抗凝，因为与肝肝硬化有关INR值的改变。

由于上述原因，可能希望在肝硬化患者中使用直接的口服抗凝剂（DOAC）。 DOAC不需要常规的INR监测，可以在固定剂量下口服，因此不需要注射。此外，DOAC的动作比华法林更快，并且出血的风险较低。

DOAC rivaroxaban和apixaban被批准用于预防接受过髋关节或膝关节置换手术的患者中静脉血栓栓塞事件，用于治疗深血栓形成' target='_blank'>血栓形成' target='_blank'>静脉血栓形成' target='_blank'>血栓形成（DVT）和肺栓塞（PE）并防止经常出现的DVT和PE。此外，在非瓣膜房颤的情况下，它们被批准用于预防中风和全身栓塞。重要的是要注意，DOAC已在儿童A类和B级的ciRRHOTOT患者中已使用。

然而，由于大多数随机试验DOAC的大多数随机试验排除了患有明显的肝病和肝硬化的患者，因此在肝硬化患者中使用DOAC的科学证据是稀缺的。因此，只有关于DOAC在该特定人群中的功效和安全性的有限数据。然而，一些有关在肝硬化患者中使用DOAC的研究。就目前而言，研究说，在肝硬化补偿的患者中，将DOAC视为替代方案是合理的。根据他们的说法，DOAC似乎像经过补偿肝硬化患者中的传统抗凝剂一样安全有效，但前提更多细节，尤其是确定其在肝硬化中使用的未来准则。

由于多种原因，出现了有关在肝硬化患者中使用DOAC的担忧。一个重要的一点是，肝硬化患者表现出止血改变，这会影响促凝状态和抗凝剂状态。止血改变的影响是原发性止血，凝结和纤维蛋白溶解。原发性止血性发生，促血栓性（增加的von willebrand因子）和prohamorrhagic（血小板减少症和体外血小板病）都会发生变化，并可能导致反平衡的原发性降异质。凝血转移到了一个相当凝聚的状态。 VIII因子增加，天然抗凝剂的降低，循环微粒的复杂变化，无细胞DNA和中性粒细胞外陷阱的复杂变化来抵消凝血因子的活性减少。关于纤维蛋白溶解，尚不清楚这些变化是否会改变纤维蛋白溶解。总而言之，总体变化导致血栓性状态相当。引起关注的另一个原因是，DOAC通过肝脏在各个程度上被代谢。这项试验中将研究的两种药物分别通过细胞色素P450进行了部分代谢。考虑到这一点，这些DOAC的药代动力学和药效学可能会根据肝硬化阶段而改变。这可能会导致肝硬化患者的DOAC风险/福利率变化。

到目前为止，还没有比较DOAC与传统抗凝剂的安全性和功效的随机试验。此外，如上所述，肝硬化患者被排除在大多数随机试验中，对DOAC进行了研究。该第1阶段的临床试验提供了研究肝硬化患者DOAC的药代动力学和药效学的机会。这项试验的结果可能有助于在该特定患者人群中设计较大的试验，最终的目标是在肝硬化的肝脏肝硬化患者中安全有效地利用利伐沙班和阿apixaban。

• 药物：利伐沙班10毫克口服片剂
  以片剂形式给药一种单剂量的利伐沙班（10 mg）。
  其他名称：Xarelto
• 药物：Apixaban 2.5 mg口服片剂
  以片剂形式给药一种单剂量的apixaban（2.5 mg）。
  其他名称：Eliquis

• 实验：里瓦洛沙班
  Rivaroxaban的药代动力学和药效学
  干预：药物：Rivaroxaban 10 mg口服片剂
• 实验：apixaban
  Apixaban的药代动力学和药效学
  干预：药物：Apixaban 2.5 mg口服片剂

• Tsochatzis EA，Bosch J，Burroughs AK。肝肝硬化。柳叶刀。 2014年5月17日; 383（9930）：1749-61。 doi：10.1016/s0140-6736（14）60121-5。 EPUB 2014年1月28日。评论。
• Zermatten MG，Fraga M，Moradpour D，Bertaggia Calderara D，Aliotta A，Stirnimann G，De Gottardi A，Alberio L.肝硬化患者的止血改变：从原发性止血到纤维蛋白溶解。肝病学。 2020 Jun; 71（6）：2135-2148。 doi：10.1002/hep.31201。审查。
• Weinberg EM，Palecki J，Reddy Kr。直接作用口服抗凝剂（DOAC）在肝硬化和肝硬化相关的门血栓形成' target='_blank'>血栓形成' target='_blank'>静脉血栓形成' target='_blank'>血栓形成中。 Semin Liver Dis。 2019年5月； 39（2）：195-208。 doi：10.1055/s-0039-1679934。 EPUB 2019年4月12日。评论。
• Elhosseiny S，Al Moussawi H，Chalhoub JM，Lafferty J，Deeb L.肝硬化患者的直接口服抗凝剂：当前的证据和临床观察。可以J胃肠道乙醇。 2019年1月8日; 2019：4383269。 doi：10.1155/2019/4383269。 2019年的生态收获。评论。
• Villa E，CammàC，Marietta M，Luongo M，Critelli R，Colopi S，Tata C，Zecchini R，Gitto S，Petta S，Lei B，Bernabucci V，Vukotic R，De Maria N，Schepis F，Schepis F，Karampatou A，Caporali A，Caporali A，Caporali A，Caporali C，Simoni L，Del Buono M，Zambotto B，Turola E，Fornaciari G，Schianchi S，Ferrari A，Valla D. Enoxaparin D. Enoxaparin可预防晚期肝硬化患者的门血栓形成' target='_blank'>血栓形成' target='_blank'>静脉血栓形成' target='_blank'>血栓形成和肝功能不全。胃肠病学。 2012年11月； 143（5）：1253-1260.e4。 doi：10.1053/j.gastro.2012.07.018。 Epub 2012年7月20日。
• Turco L，De Raucourt E，Valla DC，VillaE。肝硬化患者的抗凝治疗。 JHEP众议员2019年7月16日； 1（3）：227-239。 doi：10.1016/j.jhepr.2019.02.006。 2019年9月评论。
• de Gottardi A，Trebicka J，Klinger C，Plessier A，Seijo S，Terziroli B，Magenta L，Semela D，Semela D，Buscarini E，Langlet P，GörtzenJ，Puente A，Puente A，Puente A，MüllhauptB，MüllhauptB，Nerery F，Deltenre P，Deltenre P，Turon p，Turon p，Turon p，Turon turon，Turon turon turon turon p，Turon turon turon F，Engelmann C，Arya R，Caca K，Peck-Radosavljevic M，Leebeek FWG，Valla D，Garcia-Pagan JC；瓦尔迪格调查员。诊断性血栓形成' target='_blank'>血栓形成' target='_blank'>静脉血栓形成' target='_blank'>血栓形成和肝硬化患者的直接作用口服抗凝剂的抗血栓治疗。肝int。 2017年5月； 37（5）：694-699。 doi：10.1111/liv.13285。 EPUB 2016 11月19日。

纳入标准：

• 年龄18岁以上
• 患有先前诊断的肝硬化患者（儿童pugh成绩A和B）。
• 书面知情同意

排除标准：

• 妊娠试验阳性（仅适用于育龄的子宫的育龄），妊娠或护理妇女
• 在纳入研究之前2周
• 肠胃外抗凝剂的应用，例如未分离的肝素，低分子量肝素，肝素衍生物（fondaparinux等）。
• 在纳入研究之前2周内的药理学血小板抑制
• 已知的凝血障碍（例如von​​ Willebrand病，血友病）
• 活跃的，临床意义的出血
• 先天性或后血出血障碍
• 出血的高风险（例如主动溃疡性胃肠道疾病）
• 不受控制的严重高血压
• 血管视网膜病变
• 急性感染
• 急性细菌性心内膜炎
• 严重的贫血（血红蛋白≤100g/L）
• 遗传性半乳糖不耐症，拉普乳糖酶缺乏症，葡萄糖 - 半乳糖吸收不良
• 严重的肝功能障碍（Child-Pugh成绩C级）
• 肝脑病≥3级
• 严重的肾脏损伤，肌酐清除率（GFR）<30 mL/min
• 已知对研究药物的不耐受性Rivaroxaban和/或Apixaban
• 与强的CYP3A4抑制剂（例如，酮康唑，伊曲康唑，洛皮纳维尔，利托纳维尔，indinavir）同时处理。
• 伴随P-糖蛋白抑制剂和弱或中度CYP3A4抑制剂的同时治疗（例如红霉素，阿奇霉素，diltiazem，diltiazem，dilapamil，quinidine，quinidine，ranolazine，ranolazine，dronedarone，dronedarone，amiodarone，felodipine）。
• 伴随P-糖蛋白诱导蛋白和强CYP3A4诱导剂（例如，卡马西平，苯妥英钠，利福平）的伴随治疗。
• 在应用研究药物之前不到两周的情况下，如果先前使用强CYP3A4抑制剂或P-糖蛋白抑制剂，弱或中度CYP3A4抑制剂或P-糖蛋白诱导剂或强CYP3A4诱导剂进行治疗。