再丙替尼在转移性结直肠癌（MCRC）患者中表现出显着的总生存率。但是，超过50％的患者发生严重的不良事件（3-4级），导致治疗的暂时或确定性中断。

Reperso研究提出，首先考虑了代谢物M-2和M-5总和的测量，以适应​​雷诺非尼剂量方案，其次是治疗过程中毒性的发生。通过治疗药物监测药理剂量优化策略，这种治疗个性化旨在验证雷治疗治疗药物监测的概念证明，并使用先前定义的CSUM治疗范围来改善患者的OS益处。

在两种多中心III期随机临床试验中，再丙替尼在转移性结直肠癌（MCRC）患者中以160mg/天3周/4（3W/4）治疗的转移性结直肠癌（MCRC）患者的总生存率（OS）显着益处。然而，超过50％的患者发生严重的不良事件（3-4级），导致2/3患者的暂时或确定性终止治疗，并减少20％的剂量。因此，由于早期毒性可能与初始过度暴露有关，因此可以通过对雷莫非尼的暴露不足来解释治疗失败的一部分。最近的随机II期重做研究表明，恢复剂的剂量逐渐增加（从80 mg到160 mg/天3W/4），导致比例明显更大的患者开始了第三个恢复度的恢复型，并显示出趋势的趋势与标准给药时间表相比，患者的总体存活率提高（160 mg/第3 W/4天）。这些结果有利于剂量降低策略。但是，由于剂量和浓度之间的相关性较低，浓度控制的研究可能具有更好的相关性。

再丙替尼药代动力学的特征是肝代谢，导致产生两种主要具有药理活性代谢物（M-2和M-5），这些代谢物可能诱导治疗和不良影响。这些代谢产物的产生显示出很大的个体间变异性。来自III期研究的药代动力学数据表明，暴露于雷莫非尼及其代谢产物与某些治疗和不良反应的发生之间存在关系。在对II期前瞻性Texcan研究的一项辅助药代动力学研究中，在其MCRC指示中评估了再丙替尼，在第一（C1）和第二次（C2）之间，在MCRC指示中评估了OS在OS中具有很大的好处。 ）雷莫非尼（M2 C2/C1）的循环。在D15C1（C SUM（REGO+M-2+M-5））测量的M-2 C2/C1比与Regorafenib，M-2和M-5的低谷浓度之间存在显着相关性，可以比M-2 C2/C1比率更早地成为功效的药理标志。根据有限的立方样条分析，对C总和与OS之间的关系评估表明，该益处对于2.5 mg/L和5.5 mg/L之间的浓度是最佳的（中值OS为10.6个月，而患者为3.3和4.0个月浓度<2.5 mg/l和≥5.5mg/l）。在[≥2.5的范围内，严重不良事件的速率也较低； <5.5 mg/l]（分别为0％和43％和20％）。此间隔似乎允许限制导致治疗中断和/或早期进展的严重毒性，这些毒性可能解释了浓度在外面时死亡的过度风险。

Reperso研究提出，首先考虑了CSUM的测量，其次是治疗过程中毒性的发生，以适应雷莫非尼剂量方案。通过治疗药物监测药理剂量优化策略，这种治疗个性化旨在验证雷治疗治疗药物监测的概念证明，并使用先前定义的CSUM治疗范围来改善患者的OS益处。

纳入标准：

• - 已签署和日期知情同意书
• 在知情同意书（ICF）签名时≥18岁的男性或女性患者
• 患者必须患有组织学证明的转移性直肠癌
• 先前已接受标准疗法治疗的患者，包括氟嘧啶，奥沙利铂，伊立替康，抗VEGF（Bevacizumab或Aflibercept）和患有RAS野生型肿瘤患者的抗EGFR（cetuximab或panitumumab）
• 微卫星不稳定性高（MSI-H）或不匹配修复缺乏（DMMR）转移性结直肠癌的患者以前接受过免疫疗法。
• BRAF V600E突变的患者先前接受过BRAF抑制剂治疗。
• ECOG PS = 0或1
• 在CT上必须可见大于一厘米的成像目标

• 患者必须具有足够的骨髓，肾脏和肝功能，这是在恢复前7天内进行的治疗前检查证明的：正常器官功能如下所示：

  1. 绝对中性粒细胞计数≥1.3giga/l
  2. 血小板> 100 giga/l
  3. 血红蛋白≥9g/dL
  4. 血清肌酐≤1.5x ULN（正常的上限）或肾小球滤过率（GFR）≥30ml/min/min/1.73m2，根据肾脏疾病（MDRD）或CKD-EPI（慢性肾脏病流行病学）的修饰饮食，缩写公式
  5. AST和ALT≤2.5x ULN（肿瘤受累患者≤5.0×ULN）
  6. 总胆红素≤1.5x ULN或直接胆红素≤ULN的总胆红素水平> 1.5 uln（除了吉尔伯特氏病的患者除外，总血清胆红素≤3uln是可以接受的）
  7. 碱性磷酸酶≤3x ULN（患有肝脏癌症和/或骨转移的患者患者≤5x ULN）。如果碱性磷酸酶> 3 ULN，则必须进行肝同盟酶5-核苷酸酶或GGT测试。肝同盟酶5-核苷酸酶必须在正常范围内和/或GGT <1.5 x ULN
  8. 脂肪酶≤1.5x ULN
  9. 无蛋白尿：尿液中的尿液<1+或更多蛋白质或患者需要重复分析。如果重复尿液分析显示1+蛋白或更多蛋白
• INR/PTT≤1.5x ULN
• 如果没有先前的证据表明存在凝血参数异常的证据，则将允许接受华法林或肝素等药物治疗的患者参加。至少对每周评估进行密切监视，直到基于INR/PTT稳定，该测量是由当地护理标准定义的测量
• 恢复对不良事件的国家癌症研究所术语术语标准（NCI-CTCAE）v5.0 0级或1级或1级或回收率，或在任何先前的药物/程序相关毒性之前先前治疗之前的基线（脱发，贫血，贫血和甲状腺功能减退症除外）
• 生育潜力和男性患者的妇女必须同意在研究期间以及完成治疗后长达3个月使用足够的避孕药
• 生育潜力的妇女必须在随机进行7天内进行阴性血清β-HCG妊娠试验
• 患者必须愿意并且能够遵守预定的访问，治疗计划，实验室测试和其他研究程序
• 隶属社会保障系统的患者

排除标准：

• - 先前用再丙替尼和任何先前的抗血管生成抑制剂治疗
• 对活性物质或任何赋形剂的过敏性
• 全身性抗癌疗法，包括细胞毒性疗法，抗体，免疫疗法≤3周开始前再生培养
• 用细胞色素P450 3A4（CYP3A4）诱导剂或抑制剂或UGT1A9抑制剂的伴随治疗
• 患者无法吞咽口服药物
• 消化阻塞，慢性炎症性肠病或任何吸收不良条件
• 在纳入前5年内，在原发性部位或组织学上与结直肠癌不同的先前或并发癌症，除经过治疗的宫颈癌原位，非黑色素瘤皮肤癌和浅膀胱肿瘤（TA [非侵入性肿瘤]），TIS [原位癌]和T1 [肿瘤侵入层]）
• 持续的不受控制的感染（病毒，细菌或真菌）
• 人类免疫缺陷病毒（HIV）感染，活性或慢性丙型肝炎或C的已知史
• 哺乳
• 不受控制的高血压（收缩压> 140 mmHg或舒张压> 90 mmHg，尽管医疗管理最佳）
• 在研究药物开始之前的6个月内，动脉或血栓形成' target='_blank'>静脉血栓形成或栓塞事件，例如脑血管事故（包括短暂性缺血性攻击），深血栓形成' target='_blank'>静脉血栓形成或肺栓塞
• 不稳定的心绞痛（静止的心绞痛症状），新的心绞痛（在过去3个月内开始）
• 在学习药物开始之前不到6个月的心肌梗塞
• 在研究药物开始前4周内，任何出血或出血事件≥3，NCI-CTCAE V 5.0
• 在研究药物开始前28天内，主要手术程序，开放活检或重大创伤性损伤
• 非愈合伤口，溃疡或骨折
• 未解决的毒性高于1级，NCI-CTCAE V 5.0，归因于任何先前的疗法/程序，不包括脱发和奥沙利铂诱导的神经病
• 任何心理，家庭，社会学或地理条件都可能阻碍研究方案和后续时间表
• 成人受到法律保护（司法保护，监护或监督），被剥夺了自由的人

再丙替尼在转移性结直肠癌（MCRC）患者中表现出显着的总生存率。但是，超过50％的患者发生严重的不良事件（3-4级），导致治疗的暂时或确定性中断。

Reperso研究提出，首先考虑了代谢物M-2和M-5总和的测量，以适应​​雷诺非尼剂量方案，其次是治疗过程中毒性的发生。通过治疗药物监测药理剂量优化策略，这种治疗个性化旨在验证雷治疗治疗药物监测的概念证明，并使用先前定义的CSUM治疗范围来改善患者的OS益处。

在两种多中心III期随机临床试验中，再丙替尼在转移性结直肠癌（MCRC）患者中以160mg/天3周/4（3W/4）治疗的转移性结直肠癌（MCRC）患者的总生存率（OS）显着益处。然而，超过50％的患者发生严重的不良事件（3-4级），导致2/3患者的暂时或确定性终止治疗，并减少20％的剂量。因此，由于早期毒性可能与初始过度暴露有关，因此可以通过对雷莫非尼的暴露不足来解释治疗失败的一部分。最近的随机II期重做研究表明，恢复剂的剂量逐渐增加（从80 mg到160 mg/天3W/4），导致比例明显更大的患者开始了第三个恢复度的恢复型，并显示出趋势的趋势与标准给药时间表相比，患者的总体存活率提高（160 mg/第3 W/4天）。这些结果有利于剂量降低策略。但是，由于剂量和浓度之间的相关性较低，浓度控制的研究可能具有更好的相关性。

再丙替尼药代动力学的特征是肝代谢，导致产生两种主要具有药理活性代谢物（M-2和M-5），这些代谢物可能诱导治疗和不良影响。这些代谢产物的产生显示出很大的个体间变异性。来自III期研究的药代动力学数据表明，暴露于雷莫非尼及其代谢产物与某些治疗和不良反应的发生之间存在关系。在对II期前瞻性Texcan研究的一项辅助药代动力学研究中，在其MCRC指示中评估了再丙替尼，在第一（C1）和第二次（C2）之间，在MCRC指示中评估了OS在OS中具有很大的好处。 ）雷莫非尼（M2 C2/C1）的循环。在D15C1（C SUM（REGO+M-2+M-5））测量的M-2 C2/C1比与Regorafenib，M-2和M-5的低谷浓度之间存在显着相关性，可以比M-2 C2/C1比率更早地成为功效的药理标志。根据有限的立方样条分析，对C总和与OS之间的关系评估表明，该益处对于2.5 mg/L和5.5 mg/L之间的浓度是最佳的（中值OS为10.6个月，而患者为3.3和4.0个月浓度<2.5 mg/l和≥5.5mg/l）。在[≥2.5的范围内，严重不良事件的速率也较低； <5.5 mg/l]（分别为0％和43％和20％）。此间隔似乎允许限制导致治疗中断和/或早期进展的严重毒性，这些毒性可能解释了浓度在外面时死亡的过度风险。

Reperso研究提出，首先考虑了CSUM的测量，其次是治疗过程中毒性的发生，以适应雷莫非尼剂量方案。通过治疗药物监测药理剂量优化策略，这种治疗个性化旨在验证雷治疗治疗药物监测的概念证明，并使用先前定义的CSUM治疗范围来改善患者的OS益处。

纳入标准：

• - 已签署和日期知情同意书
• 在知情同意书（ICF）签名时≥18岁的男性或女性患者
• 患者必须患有组织学证明的转移性直肠癌
• 先前已接受标准疗法治疗的患者，包括氟嘧啶，奥沙利铂，伊立替康，抗VEGF（Bevacizumab或Aflibercept）和患有RAS野生型肿瘤患者的抗EGFR（cetuximab或panitumumab）
• 微卫星不稳定性高（MSI-H）或不匹配修复缺乏（DMMR）转移性结直肠癌的患者以前接受过免疫疗法。
• BRAF V600E突变的患者先前接受过BRAF抑制剂治疗。
• ECOG PS = 0或1
• 在CT上必须可见大于一厘米的成像目标

• 患者必须具有足够的骨髓，肾脏和肝功能，这是在恢复前7天内进行的治疗前检查证明的：正常器官功能如下所示：

  1. 绝对中性粒细胞计数≥1.3giga/l
  2. 血小板> 100 giga/l
  3. 血红蛋白≥9g/dL
  4. 血清肌酐≤1.5x ULN（正常的上限）或肾小球滤过率（GFR）≥30ml/min/min/1.73m2，根据肾脏疾病（MDRD）或CKD-EPI（慢性肾脏病流行病学）的修饰饮食，缩写公式
  5. AST和ALT≤2.5x ULN（肿瘤受累患者≤5.0×ULN）
  6. 总胆红素≤1.5x ULN或直接胆红素≤ULN的总胆红素水平> 1.5 uln（除了吉尔伯特氏病的患者除外，总血清胆红素≤3uln是可以接受的）
  7. 碱性磷酸酶≤3x ULN（患有肝脏癌症和/或骨转移的患者患者≤5x ULN）。如果碱性磷酸酶> 3 ULN，则必须进行肝同盟酶5-核苷酸酶或GGT测试。肝同盟酶5-核苷酸酶必须在正常范围内和/或GGT <1.5 x ULN
  8. 脂肪酶≤1.5x ULN
  9. 无蛋白尿：尿液中的尿液<1+或更多蛋白质或患者需要重复分析。如果重复尿液分析显示1+蛋白或更多蛋白
• INR/PTT≤1.5x ULN
• 如果没有先前的证据表明存在凝血参数异常的证据，则将允许接受华法林或肝素等药物治疗的患者参加。至少对每周评估进行密切监视，直到基于INR/PTT稳定，该测量是由当地护理标准定义的测量
• 恢复对不良事件的国家癌症研究所术语术语标准（NCI-CTCAE）v5.0 0级或1级或1级或回收率，或在任何先前的药物/程序相关毒性之前先前治疗之前的基线（脱发，贫血，贫血和甲状腺功能减退' target='_blank'>甲状腺功能减退症除外）
• 生育潜力和男性患者的妇女必须同意在研究期间以及完成治疗后长达3个月使用足够的避孕药
• 生育潜力的妇女必须在随机进行7天内进行阴性血清β-HCG妊娠试验
• 患者必须愿意并且能够遵守预定的访问，治疗计划，实验室测试和其他研究程序
• 隶属社会保障系统的患者

排除标准：

• - 先前用再丙替尼和任何先前的抗血管生成抑制剂治疗
• 对活性物质或任何赋形剂的过敏性
• 全身性抗癌疗法，包括细胞毒性疗法，抗体，免疫疗法≤3周开始前再生培养
• 用细胞色素P450 3A4（CYP3A4）诱导剂或抑制剂或UGT1A9抑制剂的伴随治疗
• 患者无法吞咽口服药物
• 消化阻塞，慢性炎症性肠病或任何吸收不良条件
• 在纳入前5年内，在原发性部位或组织学上与结直肠癌不同的先前或并发癌症，除经过治疗的宫颈癌原位，非黑色素瘤皮肤癌和浅膀胱肿瘤（TA [非侵入性肿瘤]），TIS [原位癌]和T1 [肿瘤侵入层]）
• 持续的不受控制的感染（病毒，细菌或真菌）
• 人类免疫缺陷病毒（HIV）感染，活性或慢性丙型肝炎或C的已知史
• 哺乳
• 不受控制的高血压（收缩压> 140 mmHg或舒张压> 90 mmHg，尽管医疗管理最佳）
• 在研究药物开始之前的6个月内，动脉或血栓形成' target='_blank'>血栓形成' target='_blank'>静脉血栓形成' target='_blank'>血栓形成或栓塞事件，例如脑血管事故（包括短暂性缺血性攻击），深血栓形成' target='_blank'>血栓形成' target='_blank'>静脉血栓形成' target='_blank'>血栓形成或肺栓塞
• 不稳定的心绞痛（静止的心绞痛症状），新的心绞痛（在过去3个月内开始）
• 在学习药物开始之前不到6个月的心肌梗塞
• 在研究药物开始前4周内，任何出血或出血事件≥3，NCI-CTCAE V 5.0
• 在研究药物开始前28天内，主要手术程序，开放活检或重大创伤性损伤
• 非愈合伤口，溃疡或骨折
• 未解决的毒性高于1级，NCI-CTCAE V 5.0，归因于任何先前的疗法/程序，不包括脱发和奥沙利铂诱导的神经病
• 任何心理，家庭，社会学或地理条件都可能阻碍研究方案和后续时间表
• 成人受到法律保护（司法保护，监护或监督），被剥夺了自由的人