• 血液学反应[时间范围：2年]
  定义为将WBC归一化为≥4000/µl或从基线的WBC加倍，和/或血小板计数的归一化到≥150,000/µL或从基线到三个月的血小板数量≥150,000/µL或血小板计数的两倍。
• 3级以上不良事件的发生[时间范围：最多2年]
  不良事件将使用CTCAE V5测量。

• 血细胞计数的变化[时间范围：2年]
  完整的血细胞计数将每3个月测量一次，总计24个月
• 外周血端粒长度的变化[时间范围：2年]
  端粒长度将在基线和24个月时测量。将测量端粒损耗率，并将其与年龄和性匹配对照组进行比较。
• 肝纤维化的变化[时间范围：2年]
  肝纤维化将在基线和24个月时使用瞬态弹力仪（纤维斯坦）测量
• 肝功能的更改 - 白蛋白[时间范围：最多2年]
  白蛋白水平将每3个月从基线到24个月测量一次
• 无移植生存[时间范围：2年]
  定义为从研究进入到肝移植的时间。在上次接触时，未接受移植的患者将受到审查。
• 总体生存[时间范围：2年]
  定义为从学习进入到死亡的时间。最终随访的患者将受到审查。
• 临床代偿事件的发生[时间范围：2年]
  在24个月的研究期内将计算代偿事件的数量（即静脉曲张出血，需要干预的腹水和肝脑病）

大多数研究估计，所有肝硬化患者中有6％至77％的血液学指数（AHI），包括贫血，血小板减少症和白细胞减少症。在具有补偿儿童PUGH类别（CPC）A/B肝硬化患者的同质人群中，多达84％的患者患有AHI。18,19AHI的存在在很大一部分的肝硬化患者中有助于提高发病率和死亡率。例如，由于出血风险增加，血小板减少症在考虑侵入性手术程序时可能是一个限制因素。白细胞减少增加感染的风险和慢性贫血在出血性发作后导致较差的结果。18血小板减少症和白细胞减少症与死亡，移植，临床分解和肝细胞癌（HCC）（HCC）.19相关。19

肝硬化患者AHI的发病机制通常是多因素，具有脾隔离，门静脉高压，骨髓抑制以及造血刺激因子的变化，导致病因，胞菌的严重程度与胞质的严重程度并不与cirrhhosis的程度保持一致肝移植后不正确。当前的疗法在改善细胞质的疗效方面具有可变的功效，管理主要关注输血和生长因素的支持性护理。

端粒是位于线性染色体自然末端的重复DNA序列。它们的功能可以限制和保护染色体末端免于被识别为受损或感染的DNA。3在细胞分裂期间，由于端粒不断缩短，因此出现了“最终复制问题”，因为DNA聚合酶无法完全复制染色体的3'端。端粒酶复合物通过在每个细胞分裂之后拉长端粒DNA来抵消端粒损耗。端粒维持和修复中的种系遗传缺陷会导致脑膜炎，骨髓衰竭，肝硬化，肺纤维化，以及对各种癌症的敏感性增加。 4-5，24-25

作为肝病的主要并发症，肝硬化是进行性肝衰竭和HCC的主要危险因素。为了更好地了解肝硬化的发病机理，在临床前研究中已经检查了端粒损耗与肝硬化之间的联系。 Rudolph等。发现端粒酶逆转录酶（TERT）缺陷小鼠在部分肝切除术后肝脏再生降低，四氯化碳暴露后肝纤维化增加。恢复端粒酶活性后，肝功能和肝硬化的降低得到了改善。21同样，对人类的研究发现，与正常肝脏的肝硬化和慢性肝炎相比，肝硬化和慢性肝炎的肝脏中的端粒缩短和更多的端粒突变。 ，性贫血和短端粒也显示出肝纤维化和肝硬化的频率增加。

在对1992年至2009年监测，流行病学和最终结果（SEER） - 米德医学数据库的分析中，比较了82,938名前列腺癌男性的肝病的发展，他们确实经历了雄激素剥夺疗法（ADT）。12暴露。12 ADT与随后的非脂肪肝' target='_blank'>酒精性脂肪肝疾病（54％），肝硬化（35％）和任何肝病47％的风险显着相关。这些数据支持雄激素和肝脏健康之间的关系，其机制可能是多因素的

• 肝硬化，肝脏
• 细胞质

纳入标准：

• 年龄18岁以上，能够提供知情同意
• ECOG 0-2

• 除慢性丙型肝炎外，任何病因的补偿儿童A类A级A类具有以下一个或多个细胞质的慢性乙型肝炎

  1. 白细胞减少症定义为白细胞计数<2000/mm3或绝对中性粒细胞计数<1000/mm3，以及血小板减少症<150,000/mm3，在两次分别测量至少3个月内，在招募的6个月内相隔3个月
  2. 血小板减少症定义为血小板计数<50,000/mm3以及白细胞计数<4000/mm3，两次分别测量至少在入学后6个月内相隔3个月

• 除慢性丙型肝炎外，还具有以下一个或多个细胞质的慢性丙型肝炎，赔偿任何病因的B级肝硬化：

  1.白细胞减少定义为白细胞计数≤3500/mm3，在两次分别测量的情况下，至少在入学率的6个月内相隔3个月3.血小板细胞减少定义为血小板计数≤100,000/mm3入学六个月

• 入学的患者必须具有以下一项或多项：

  • 在以下至少一个基因中，存在遗传变体（定义为已知突变，可能是致病性或未确定意义的变体，对转录或翻译的可能有害影响） NHP2，TINF2，WRAP53
  • 外周血单核细胞的端粒长度缩短（定义为在第5个百分位以下的年龄调整后的端粒长度）
  • 值得注意的是，发现患者的端粒突变已知要赋予功能的增益将被排除在外

• 对于生育潜力的妇女：同意戒酒（避免异性交往）或使用避孕方法，在治疗期间每年的失败率<1％

  • 如果妇女在经历后，她没有达到绝经后状态（> = = 12个连续的闭经症，没有任何鉴定的原因），并且没有进行手术绝育（去除卵巢和/或卵巢，则没有发现的原因（子宫）
  • 每年失效率<1％的避孕方法的示例包括双侧输卵管结扎，男性灭菌，适当使用抑制排卵的激素避孕药，释放宫内的激素和铜内设备
  • 性禁欲的可靠性应与临床试验的持续时间以及患者的首选和通常的生活方式有关；周期性禁欲（例如，日历，排卵，症状热或排卵方法）和戒断是不可接受的避孕方法
• 生育潜力的女性（WOCBP）必须在治疗开始前72小时内72小时内72小时内的72小时内，必须进行负血清测试（最小敏感性25 IU/L或人绒毛膜促性腺激素[HCG]）

排除标准：

• 继发于慢性丙型肝炎或任何乙型肝炎病史的肝硬化
• 端粒相关突变的患者知道将排除发挥功能增益
• 已知感染艾滋病毒的患者
• 任何激素敏感的恶性肿瘤的病史，包括乳腺癌，前列腺癌，肝细胞癌或肝腺瘤，以及任何被认为患有恶性肿瘤的高风险的患者（例如，家族性癌症的病史，包括一级相对）
• 积极接受抗癌治疗的患者
• 在过去6个月内的肝脏代偿事件（即静脉曲张，腹水，需要超牙术，肝性脑病）
• 活跃的血栓形成或无端血栓栓塞疾病的病史，包括心血管事件。如果患者已接受并完成了足够的抗凝血栓形成，则可以将其包括在研究中。
• 怀孕或计划怀孕
• 母乳喂养的女性患者
• 使用Danazol的任何禁忌症
• 不受控制的合并症状况将使Danazol的管理不安全，包括不安的心力衰竭或已知的EF小于40％，不稳定的心绞痛，不受控制的心律不齐，肝功能不足，肝衰竭，肾功能衰竭，肾功能衰竭，定义为肌酐大于> 1.6或精神病，这将限制遵守研究要求
• 丙氨酸氨基转移酶和/或天冬氨酸氨基转移酶>正常的3倍
• 碱性磷酸酶> 2.5 x正常的上限
• 总胆红素或直接胆红素> 2.5 x正常的上限
• 去年有已知酒精或吸毒的患者
• 同时使用激素刺激剂或激素阻断剂。
• 伴随使用其他骨髓刺激剂可能影响白细胞和血小板计数（即G-CSF，Romiplostim，Eltrombopag，皮质类固醇）。可以接受每次护理标准的生长因子的短期使用，以准备手术或其他医学适应症。服用稳定剂量至少8周的泼尼松或同等剂量的患者可以包括在入学前至少8周。
• 与全身免疫抑制药物（包括但不限于环磷酰胺，硫唑嘌呤，甲氨蝶呤，沙利度胺和抗肿瘤坏死因子[抗TNF]）的同时治疗

• 血液学反应[时间范围：2年]
  定义为将WBC归一化为≥4000/µl或从基线的WBC加倍，和/或血小板计数的归一化到≥150,000/µL或从基线到三个月的血小板数量≥150,000/µL或血小板计数的两倍。
• 3级以上不良事件的发生[时间范围：最多2年]
  不良事件将使用CTCAE V5测量。

• 血细胞计数的变化[时间范围：2年]
  完整的血细胞计数将每3个月测量一次，总计24个月
• 外周血端粒长度的变化[时间范围：2年]
  端粒长度将在基线和24个月时测量。将测量端粒损耗率，并将其与年龄和性匹配对照组进行比较。
• 肝纤维化的变化[时间范围：2年]
  肝纤维化将在基线和24个月时使用瞬态弹力仪（纤维斯坦）测量
• 肝功能的更改 - 白蛋白[时间范围：最多2年]
  白蛋白水平将每3个月从基线到24个月测量一次
• 无移植生存[时间范围：2年]
  定义为从研究进入到肝移植的时间。在上次接触时，未接受移植的患者将受到审查。
• 总体生存[时间范围：2年]
  定义为从学习进入到死亡的时间。最终随访的患者将受到审查。
• 临床代偿事件的发生[时间范围：2年]
  在24个月的研究期内将计算代偿事件的数量（即静脉曲张出血，需要干预的腹水和肝脑病）

大多数研究估计，所有肝硬化患者中有6％至77％的血液学指数（AHI），包括贫血，血小板减少症和白细胞减少症。在具有补偿儿童PUGH类别（CPC）A/B肝硬化患者的同质人群中，多达84％的患者患有AHI。18,19AHI的存在在很大一部分的肝硬化患者中有助于提高发病率和死亡率。例如，由于出血风险增加，血小板减少症在考虑侵入性手术程序时可能是一个限制因素。白细胞减少增加感染的风险和慢性贫血在出血性发作后导致较差的结果。18血小板减少症和白细胞减少症与死亡，移植，临床分解和肝细胞癌（HCC）（HCC）.19相关。19

肝硬化患者AHI的发病机制通常是多因素，具有脾隔离，门静脉高压，骨髓抑制以及造血刺激因子的变化，导致病因，胞菌的严重程度与胞质的严重程度并不与cirrhhosis的程度保持一致肝移植后不正确。当前的疗法在改善细胞质的疗效方面具有可变的功效，管理主要关注输血和生长因素的支持性护理。

端粒是位于线性染色体自然末端的重复DNA序列。它们的功能可以限制和保护染色体末端免于被识别为受损或感染的DNA。3在细胞分裂期间，由于端粒不断缩短，因此出现了“最终复制问题”，因为DNA聚合酶无法完全复制染色体的3'端。端粒酶复合物通过在每个细胞分裂之后拉长端粒DNA来抵消端粒损耗。端粒维持和修复中的种系遗传缺陷会导致脑膜炎，骨髓衰竭，肝硬化，肺纤维化，以及对各种癌症的敏感性增加。 4-5，24-25

作为肝病的主要并发症，肝硬化是进行性肝衰竭和HCC的主要危险因素。为了更好地了解肝硬化的发病机理，在临床前研究中已经检查了端粒损耗与肝硬化之间的联系。 Rudolph等。发现端粒酶逆转录酶（TERT）缺陷小鼠在部分肝切除术后肝脏再生降低，四氯化碳暴露后肝纤维化增加。恢复端粒酶活性后，肝功能和肝硬化的降低得到了改善。21同样，对人类的研究发现，与正常肝脏的肝硬化和慢性肝炎相比，肝硬化和慢性肝炎的肝脏中的端粒缩短和更多的端粒突变。 ，性贫血和短端粒也显示出肝纤维化和肝硬化的频率增加。

在对1992年至2009年监测，流行病学和最终结果（SEER） - 米德医学数据库的分析中，比较了82,938名前列腺癌男性的肝病的发展，他们确实经历了雄激素剥夺疗法（ADT）。12暴露。12 ADT与随后的非脂肪肝' target='_blank'>酒精性脂肪肝疾病（54％），肝硬化（35％）和任何肝病47％的风险显着相关。这些数据支持雄激素和肝脏健康之间的关系，其机制可能是多因素的

• 肝硬化，肝脏
• 细胞质

纳入标准：

• 年龄18岁以上，能够提供知情同意
• ECOG 0-2

• 除慢性丙型肝炎外，任何病因的补偿儿童A类A级A类具有以下一个或多个细胞质的慢性乙型肝炎

  1. 白细胞减少症定义为白细胞计数<2000/mm3或绝对中性粒细胞计数<1000/mm3，以及血小板减少症<150,000/mm3，在两次分别测量至少3个月内，在招募的6个月内相隔3个月
  2. 血小板减少症定义为血小板计数<50,000/mm3以及白细胞计数<4000/mm3，两次分别测量至少在入学后6个月内相隔3个月

• 除慢性丙型肝炎外，还具有以下一个或多个细胞质的慢性丙型肝炎，赔偿任何病因的B级肝硬化：

  1.白细胞减少定义为白细胞计数≤3500/mm3，在两次分别测量的情况下，至少在入学率的6个月内相隔3个月3.血小板细胞减少定义为血小板计数≤100,000/mm3入学六个月

• 入学的患者必须具有以下一项或多项：

  • 在以下至少一个基因中，存在遗传变体（定义为已知突变，可能是致病性或未确定意义的变体，对转录或翻译的可能有害影响） NHP2，TINF2，WRAP53
  • 外周血单核细胞的端粒长度缩短（定义为在第5个百分位以下的年龄调整后的端粒长度）
  • 值得注意的是，发现患者的端粒突变已知要赋予功能的增益将被排除在外

• 对于生育潜力的妇女：同意戒酒（避免异性交往）或使用避孕方法，在治疗期间每年的失败率<1％

  • 如果妇女在经历后，她没有达到绝经后状态（> = = 12个连续的闭经症，没有任何鉴定的原因），并且没有进行手术绝育（去除卵巢和/或卵巢，则没有发现的原因（子宫）
  • 每年失效率<1％的避孕方法的示例包括双侧输卵管结扎，男性灭菌，适当使用抑制排卵的激素避孕药，释放宫内的激素和铜内设备
  • 性禁欲的可靠性应与临床试验的持续时间以及患者的首选和通常的生活方式有关；周期性禁欲（例如，日历，排卵，症状热或排卵方法）和戒断是不可接受的避孕方法
• 生育潜力的女性（WOCBP）必须在治疗开始前72小时内72小时内72小时内的72小时内，必须进行负血清测试（最小敏感性25 IU/L或人绒毛膜促性腺激素[HCG]）

排除标准：

• 继发于慢性丙型肝炎或任何乙型肝炎病史的肝硬化
• 端粒相关突变的患者知道将排除发挥功能增益
• 已知感染艾滋病毒的患者
• 任何激素敏感的恶性肿瘤的病史，包括乳腺癌，前列腺癌，肝细胞癌或肝腺瘤，以及任何被认为患有恶性肿瘤的高风险的患者（例如，家族性癌症的病史，包括一级相对）
• 积极接受抗癌治疗的患者
• 在过去6个月内的肝脏代偿事件（即静脉曲张，腹水，需要超牙术，肝性脑病）
• 活跃的血栓形成' target='_blank'>血栓形成或无端血栓栓塞疾病的病史，包括心血管事件。如果患者已接受并完成了足够的抗凝血栓形成' target='_blank'>血栓形成，则可以将其包括在研究中。
• 怀孕或计划怀孕
• 母乳喂养的女性患者
• 使用Danazol的任何禁忌症
• 不受控制的合并症状况将使Danazol的管理不安全，包括不安的心力衰竭或已知的EF小于40％，不稳定的心绞痛，不受控制的心律不齐，肝功能不足，肝衰竭，肾功能衰竭，肾功能衰竭，定义为肌酐大于> 1.6或精神病，这将限制遵守研究要求
• 丙氨酸氨基转移酶和/或天冬氨酸氨基转移酶>正常的3倍
• 碱性磷酸酶> 2.5 x正常的上限
• 总胆红素或直接胆红素> 2.5 x正常的上限
• 去年有已知酒精或吸毒的患者
• 同时使用激素刺激剂或激素阻断剂。
• 伴随使用其他骨髓刺激剂可能影响白细胞和血小板计数（即G-CSF，Romiplostim，Eltrombopag，皮质类固醇）。可以接受每次护理标准的生长因子的短期使用，以准备手术或其他医学适应症。服用稳定剂量至少8周的泼尼松或同等剂量的患者可以包括在入学前至少8周。
• 与全身免疫抑制药物（包括但不限于环磷酰胺，硫唑嘌呤，甲氨蝶呤，沙利度胺和抗肿瘤坏死因子[抗TNF]）的同时治疗