• 乳房的PCR [时间框架：手术时。这是给予的
  YPT0/IS，在手术乳房标本中没有组织学证据的参与者数量。
• ORR（客观响应率）[时间范围：手术时。这是给予的
  相对于适当的分析集，CR或PR最终反应的患者百分比。临床反应将通过乳房MRI评估。
• 3和5年的EFS（无事件生存）[时间范围：EFS将在随机分组后的3和5年确定]
  EFS被定义为从随机分组到进展日期（根据recist 1.1）的时间（根据1.1），排除手术，局部复发，区域复发，远处复发，第二个原发性侵入性乳腺癌，包括对侧乳腺癌或因任何原因而导致的第二个原发性浸润性乳腺癌，或曾经首先发生的。
• OS（总生存率）在3年和5年[时间范围：OS在随机分组后的3年和5年确定]
  OS定义为从随机分组到死亡日期的时间。
• 探索潜在的生物标志物作为TPCR，乳房和ORR的PCR的预测因子。 [时间范围：当对最后一个入学的患者进行手术时，将评估与PCR的相关性。这是给予的
  我们将使用免疫组织化学（IHC）方法来评估ER，PR，KI67％以及HER4评分的正百分比，以及基础核心活检的标本的状态EGFR，HER3和PD-L1。 IHC4分数将使用我们的修改方法计算（Jin等人肿瘤学家。2020年8月； 25（8）：E1170-E1180。）。这些生物标志物与TPCR，乳房PCR和ORR之间的关联将被探索。这些生物标志物之间的关联与新辅助化疗（相互作用/效应修饰效应）之间的益处也将被探索。
• 探索潜在的生物标志物作为EFS和OS的预测因素。 [时间范围：与EFS和OS的关联将在最后一个患者入学后的5年进行。这是给予的
  我们将使用免疫组织化学（IHC）方法来评估ER，PR，KI67％以及HER4评分的正百分比，以及基础核心活检的标本的状态EGFR，HER3和PD-L1，如基线时，如以及新辅助化疗后残留的手术标本。 IHC4分数将使用我们的修改方法计算（Jin等人肿瘤学家。2020年8月； 25（8）：E1170-E1180。）。这些生物标志物与EFS和OS之间的关联将被探索。这些生物标志物之间的关联与新辅助化疗（相互作用/效应修饰效应）之间的益处也将被探索。
• 根据NCI CTCAE v4.03所有等级和III/IV级的毒性。 [时间范围：毒性将从开始治疗后30天的开始治疗评估。这是给予的
  根据NCI CTCAE v4.03对毒性进行分级。
• 探索NGS测序与CTDNA数据与临床结果（可选）之间的关联。 [时间范围：当对最后一个入学的患者进行手术时，将评估与PCR的相关性。与EFS和OS的关联将在最后一名患者入学后的5年进行。这是给予的
  NGS测序将使用原发性核心活检和手术残留标本的病理截面进行，如果与参与者达成协议，则将在基线和手术日期中从患者的血清和手术日期中提取CTDNA。这些生物标志物与临床结果（PCR和EFS）之间的关联将在可能的情况下进行评估。

瓜尼尼是一种口服，不可逆的PAN-ERBB受体酪氨酸激酶抑制剂（TKI），具有针对表皮生长因子受体HER1（EGFR），HER2和HER4的活性。在HER2阳性乳腺癌中的新辅助和转移环境中，几项II和III期临床试验表明了化学疗法功效和良好的耐受性的提高。然而，尚未确定硫替尼尼的抗肿瘤作用。临床前研究表明，HER4在激素受体阳性和HER2阴性（HR+/HER2-）乳腺癌中相对高度表达。在MCF7细胞系中，烟灰替尼有效地抑制了MAPK和AKT信号转导途径的磷酸化，以抑制肿瘤细胞增殖。在HR+/HER2-肿瘤异种移植物中，已经观察到烟毒素以剂量依赖性方式抑制肿瘤生长（未发表的数据）。综上所述，数据支持烟丁在HER4高表达的HR+/HER2-乳腺癌以及与化学疗法结合使用的基本原理可能会导致新辅助设置的PCR率更高。

这项研究是一种两臂设计，分配比例为1：1（随机分配到ARM 1、2）的患者数量相等。样本量最多将为140名患者，每只手臂中有约70名可评估患者。预计应计24个月内发生。患者将被随机分为两种新辅助治疗方案之一：ARM 1中的患者将分配每天接受400 mg拟南芥口服400 mg拟南芥，并使用四个周期的表蛋白蛋白表蛋白（100 mg/m2）（或阿霉素盐酸盐盐酸盐盐酸脂蛋白脂质注射30mg/m2）每3周一次，每3周，每3周（每3周），每3周（或每3周）（或每周12个周期NAB-PACLITAXEL 120 mg/m2）。如果经历了烟丁替尼相关的AE，则允许将烟丁剂量降低到400 mg至320 mg或240 mg。在ARM 2（控制）中，烟灰替尼将被同一药房公司提供的400毫克安慰剂所取代。

总的来说，临床反应将通过乳房MRI评估。主要终点将通过手术收集的石蜡嵌入病理标本进行评估。对于所有患者，提交相关科学研究的肿瘤样品将是可选的。对于同意的患者，治疗前的核心活检标本的病理切片（患者签署了同意书并已筛查了资格），并收集了手术残留疾病标本的病理切片。此外，相关研究也需要随机分组后（在学习治疗开始之前和新辅助治疗完成后）收集的血液样本。

• 乳腺癌
• 激素受体阳性乳腺癌

• 药物：瓜托尼
  每天400毫克口服一次
• 药物：表柔软菌
  100 mg/m2，Q3W*4
  其他名称：e
• 药物：阿霉素盐酸盐脂质体注射
  30mg/m2，Q3W*4
  其他名称：a
• 药物：环磷酰胺
  600 mg/m2，Q3W*4
  其他名称：C
• 药物：多西他赛
  100 mg/m2，Q3W*4
  其他名称：t
• 药物：NAB紫杉醇
  120mg/m2 QW*12
• 药物：安慰剂
  每天400毫克口服一次

• 实验：ARM 1：烟灰替尼+ AC/EC，然后是T
  400 mg烟丁每天口服四个循环，四个循环（100 mg/m2）（或盐酸羟基氯化物盐酸脂蛋白注射30mg/m2）和环磷酰胺（600 mg/m2），每3周一次，随后是四个周期（持续了四个周期）静脉注射100 mg/m2），每3周一次（或每周的Nab-paclitaxel 120mg/m2静脉注射）。
  干预措施：

  • 药物：瓜托尼
  • 药物：表柔软菌
  • 药物：阿霉素盐酸盐脂质体注射
  • 药物：环磷酰胺
  • 药物：多西他赛
  • 药物：NAB紫杉醇
• 安慰剂比较器：手臂2：安慰剂+ AC/EC，其次是T
  每天400毫克安慰剂口服一次，四个循环的半纤维蛋白（100 mg/m2）（或阿霉素盐酸盐盐酸盐脂质体注射30mg/m2）和环磷酰胺（600 mg/m2），每3周一次，随后是四个周期的Docetaxelaxel（Doceetaxelaxel（Docetetaxel）（静脉注射100 mg/m2），每3周一次（或每周的Nab-paclitaxel 120mg/m2静脉注射）。
  干预措施：

  • 药物：表柔软菌
  • 药物：阿霉素盐酸盐脂质体注射
  • 药物：环磷酰胺
  • 药物：多西他赛
  • 药物：NAB紫杉醇
  • 药物：安慰剂

纳入标准：

• 呈现组织学（通过核心针活检或有限的切除活检）证明了激素受体阳性（ER≥10％和/或PR≥1％），HER2阴性（IHC≤2+和/或FISH-），II/III期）乳腺癌。
• 具有新辅助治疗的临床指示。
• HER4 IHC得分≥4。
• 可测量的疾病（乳腺癌和/或淋巴结）。
• 东部合作肿瘤学组（ECOG）的性能状态必须为0或1。
• 足够的骨髓功能（在注册前4周内）：WBC≥3.0x109/L，中性粒细胞≥1.5x 109/L，血小板≥100x 109/l。
• 足够的肝功能（在注册前4周内）：胆红素≤1.5x正常（UNL）范围的上限，ALAT和/或ASAT≤2.5x UNL，碱性磷酸酶≤5x UNL。
• 足够的肾功能（在注册前4周内）：计算出的肌酐清除率应≥50mL/min。
• 患者必须具有吞咽口服药物的能力。
• 没有对已知恶性肿瘤（实体瘤或血液学）的任何治疗史。
• 书面知情同意。
• 可用于治疗和随访。

排除标准：

• IV期乳腺癌的证据。
• 对侧浸润性乳腺癌或炎性乳腺癌。
• 在随机分组前的5年内，非胸腺恶性肿瘤的病史（除了通过局部切除和基底细胞和皮肤的鳞状细胞癌治疗的原位癌的病史。
• 来自任何恶性肿瘤（实体瘤或血液学）的已知转移性疾病。
• 严重的其他疾病作为感染（丙型肝炎，C和HIV），最近的心肌梗塞，心脏衰竭的临床症状或临床上显着的心律失常或筛查，以下任何心脏参数：心动过缓（心脏速率<50）或QTCF≥50 450毫秒。
• 已知对治疗的任何成分的超敏反应。
• 随机分组时的怀孕或泌乳。
• 研究人员认为，医学或心理状况不允许患者完成研究或签署有意义的知情同意。

• 乳房的PCR [时间框架：手术时。这是给予的
  YPT0/IS，在手术乳房标本中没有组织学证据的参与者数量。
• ORR（客观响应率）[时间范围：手术时。这是给予的
  相对于适当的分析集，CR或PR最终反应的患者百分比。临床反应将通过乳房MRI评估。
• 3和5年的EFS（无事件生存）[时间范围：EFS将在随机分组后的3和5年确定]
  EFS被定义为从随机分组到进展日期（根据recist 1.1）的时间（根据1.1），排除手术，局部复发，区域复发，远处复发，第二个原发性侵入性乳腺癌，包括对侧乳腺癌或因任何原因而导致的第二个原发性浸润性乳腺癌，或曾经首先发生的。
• OS（总生存率）在3年和5年[时间范围：OS在随机分组后的3年和5年确定]
  OS定义为从随机分组到死亡日期的时间。
• 探索潜在的生物标志物作为TPCR，乳房和ORR的PCR的预测因子。 [时间范围：当对最后一个入学的患者进行手术时，将评估与PCR的相关性。这是给予的
  我们将使用免疫组织化学（IHC）方法来评估ER，PR，KI67％以及HER4评分的正百分比，以及基础核心活检的标本的状态EGFR，HER3和PD-L1。 IHC4分数将使用我们的修改方法计算（Jin等人肿瘤学家。2020年8月； 25（8）：E1170-E1180。）。这些生物标志物与TPCR，乳房PCR和ORR之间的关联将被探索。这些生物标志物之间的关联与新辅助化疗（相互作用/效应修饰效应）之间的益处也将被探索。
• 探索潜在的生物标志物作为EFS和OS的预测因素。 [时间范围：与EFS和OS的关联将在最后一个患者入学后的5年进行。这是给予的
  我们将使用免疫组织化学（IHC）方法来评估ER，PR，KI67％以及HER4评分的正百分比，以及基础核心活检的标本的状态EGFR，HER3和PD-L1，如基线时，如以及新辅助化疗后残留的手术标本。 IHC4分数将使用我们的修改方法计算（Jin等人肿瘤学家。2020年8月； 25（8）：E1170-E1180。）。这些生物标志物与EFS和OS之间的关联将被探索。这些生物标志物之间的关联与新辅助化疗（相互作用/效应修饰效应）之间的益处也将被探索。
• 根据NCI CTCAE v4.03所有等级和III/IV级的毒性。 [时间范围：毒性将从开始治疗后30天的开始治疗评估。这是给予的
  根据NCI CTCAE v4.03对毒性进行分级。
• 探索NGS测序与CTDNA数据与临床结果（可选）之间的关联。 [时间范围：当对最后一个入学的患者进行手术时，将评估与PCR的相关性。与EFS和OS的关联将在最后一名患者入学后的5年进行。这是给予的
  NGS测序将使用原发性核心活检和手术残留标本的病理截面进行，如果与参与者达成协议，则将在基线和手术日期中从患者的血清和手术日期中提取CTDNA。这些生物标志物与临床结果（PCR和EFS）之间的关联将在可能的情况下进行评估。

瓜尼尼是一种口服，不可逆的PAN-ERBB受体酪氨酸激酶抑制剂（TKI），具有针对表皮生长因子受体HER1（EGFR），HER2和HER4的活性。在HER2阳性乳腺癌中的新辅助和转移环境中，几项II和III期临床试验表明了化学疗法功效和良好的耐受性的提高。然而，尚未确定硫替尼尼的抗肿瘤作用。临床前研究表明，HER4在激素受体阳性和HER2阴性（HR+/HER2-）乳腺癌中相对高度表达。在MCF7细胞系中，烟灰替尼有效地抑制了MAPK和AKT信号转导途径的磷酸化，以抑制肿瘤细胞增殖。在HR+/HER2-肿瘤异种移植物中，已经观察到烟毒素以剂量依赖性方式抑制肿瘤生长（未发表的数据）。综上所述，数据支持烟丁在HER4高表达的HR+/HER2-乳腺癌以及与化学疗法结合使用的基本原理可能会导致新辅助设置的PCR率更高。

这项研究是一种两臂设计，分配比例为1：1（随机分配到ARM 1、2）的患者数量相等。样本量最多将为140名患者，每只手臂中有约70名可评估患者。预计应计24个月内发生。患者将被随机分为两种新辅助治疗方案之一：ARM 1中的患者将分配每天接受400 mg拟南芥口服400 mg拟南芥，并使用四个周期的表蛋白蛋白表蛋白（100 mg/m2）（或阿霉素盐酸盐盐酸盐盐酸脂蛋白脂质注射30mg/m2）每3周一次，每3周，每3周（每3周），每3周（或每3周）（或每周12个周期NAB-PACLITAXEL 120 mg/m2）。如果经历了烟丁替尼相关的AE，则允许将烟丁剂量降低到400 mg至320 mg或240 mg。在ARM 2（控制）中，烟灰替尼将被同一药房公司提供的400毫克安慰剂所取代。

总的来说，临床反应将通过乳房MRI评估。主要终点将通过手术收集的石蜡嵌入病理标本进行评估。对于所有患者，提交相关科学研究的肿瘤样品将是可选的。对于同意的患者，治疗前的核心活检标本的病理切片（患者签署了同意书并已筛查了资格），并收集了手术残留疾病标本的病理切片。此外，相关研究也需要随机分组后（在学习治疗开始之前和新辅助治疗完成后）收集的血液样本。

• 乳腺癌
• 激素受体阳性乳腺癌

• 药物：瓜托尼
  每天400毫克口服一次
• 药物：表柔软菌
  100 mg/m2，Q3W*4
  其他名称：e
• 药物：阿霉素盐酸盐脂质体注射
  30mg/m2，Q3W*4
  其他名称：a
• 药物：环磷酰胺
  600 mg/m2，Q3W*4
  其他名称：C
• 药物：多西他赛
  100 mg/m2，Q3W*4
  其他名称：t
• 药物：NAB紫杉醇
  120mg/m2 QW*12
• 药物：安慰剂
  每天400毫克口服一次

• 实验：ARM 1：烟灰替尼+ AC/EC，然后是T
  400 mg烟丁每天口服四个循环，四个循环（100 mg/m2）（或盐酸羟基氯化物盐酸脂蛋白注射30mg/m2）和环磷酰胺（600 mg/m2），每3周一次，随后是四个周期（持续了四个周期）静脉注射100 mg/m2），每3周一次（或每周的Nab-paclitaxel 120mg/m2静脉注射）。
  干预措施：

  • 药物：瓜托尼
  • 药物：表柔软菌
  • 药物：阿霉素盐酸盐脂质体注射
  • 药物：环磷酰胺
  • 药物：多西他赛
  • 药物：NAB紫杉醇
• 安慰剂比较器：手臂2：安慰剂+ AC/EC，其次是T
  每天400毫克安慰剂口服一次，四个循环的半纤维蛋白（100 mg/m2）（或阿霉素盐酸盐盐酸盐脂质体注射30mg/m2）和环磷酰胺（600 mg/m2），每3周一次，随后是四个周期的Docetaxelaxel（Doceetaxelaxel（Docetetaxel）（静脉注射100 mg/m2），每3周一次（或每周的Nab-paclitaxel 120mg/m2静脉注射）。
  干预措施：

  • 药物：表柔软菌
  • 药物：阿霉素盐酸盐脂质体注射
  • 药物：环磷酰胺
  • 药物：多西他赛
  • 药物：NAB紫杉醇
  • 药物：安慰剂

纳入标准：

• 呈现组织学（通过核心针活检或有限的切除活检）证明了激素受体阳性（ER≥10％和/或PR≥1％），HER2阴性（IHC≤2+和/或FISH-），II/III期）乳腺癌。
• 具有新辅助治疗的临床指示。
• HER4 IHC得分≥4。
• 可测量的疾病（乳腺癌和/或淋巴结）。
• 东部合作肿瘤学组（ECOG）的性能状态必须为0或1。
• 足够的骨髓功能（在注册前4周内）：WBC≥3.0x109/L，中性粒细胞≥1.5x 109/L，血小板≥100x 109/l。
• 足够的肝功能（在注册前4周内）：胆红素≤1.5x正常（UNL）范围的上限，ALAT和/或ASAT≤2.5x UNL，碱性磷酸酶≤5x UNL。
• 足够的肾功能（在注册前4周内）：计算出的肌酐清除率应≥50mL/min。
• 患者必须具有吞咽口服药物的能力。
• 没有对已知恶性肿瘤（实体瘤或血液学）的任何治疗史。
• 书面知情同意。
• 可用于治疗和随访。

排除标准：

• IV期乳腺癌的证据。
• 对侧浸润性乳腺癌或炎性乳腺癌。
• 在随机分组前的5年内，非胸腺恶性肿瘤的病史（除了通过局部切除和基底细胞和皮肤的鳞状细胞癌治疗的原位癌的病史。
• 来自任何恶性肿瘤（实体瘤或血液学）的已知转移性疾病。
• 严重的其他疾病作为感染（丙型肝炎，C和HIV），最近的心肌梗塞，心脏衰竭的临床症状或临床上显着的心律失常或筛查，以下任何心脏参数：心动过缓（心脏速率<50）或QTCF≥50 450毫秒。
• 已知对治疗的任何成分的超敏反应。
• 随机分组时的怀孕或泌乳。
• 研究人员认为，医学或心理状况不允许患者完成研究或签署有意义的知情同意。