• Domatinostat和免疫疗法的功效[时间范围：12周]
  DOMATINOSTAT和免疫疗法的功效，根据病理反应标准在膀胱切除术后膀胱切除术率后的病理完全缓解率（PCR）评估
• Domatinostat和免疫疗法的毒性[时间范围：12周]
  所有与免疫有关的毒性都将在组之间进行比较
• 无复发生存和总体生存期[时间范围：术后3年]
  在随访期间，将评估术后3年每6个月的无复发生存期。总体生存将通过电话评估
• 监测手术并发症[时间范围：手术后90天直接进行]
  围手术并发症和发病率将根据Clavien-Dindo分类进行分级
• 反应者与无响应者的免疫浸润差异[时间范围：12周]
  通过比较治疗前和后治疗后反应者和无反应者的免疫（细胞）浸润来探索耐药机制[多重免疫组织化学，RNA SEQ]
• 作为根治性手术后的定期随访的一部分，我们将在1年和2年后进行随访CT扫描。 [时间范围：术后6、12和24个月后，将进行CT扫描以评估疾病复发，以报告无复发生存期。这是给予的
  作为根治性手术后的定期随访的一部分，我们将在1年和2年后进行随访CT扫描。应根据当地标准进行其他扫描。

• Domatinostat和免疫疗法的功效[时间范围：12周]
  DOMATINOSTAT和免疫疗法的功效，根据病理反应标准在膀胱切除术后膀胱切除术率后的病理完全缓解率（PCR）评估
• Domatinostat和免疫疗法的毒性[时间范围：12周]
  所有与免疫有关的毒性都将在组之间进行比较
• 无复发生存和总体生存期[时间范围：术后3年]
  在随访期间，将评估术后3年每6个月的无复发生存期。总体生存将通过电话评估
• 监测手术并发症[时间范围：手术后90天直接进行]
  围手术并发症和发病率将根据Clavien-Dindo分类进行分级
• 反应者与无响应者的免疫浸润差异[时间范围：12周]
  通过比较治疗前和后治疗后反应者和无反应者的免疫（细胞）浸润来探索耐药机制[多重免疫组织化学，RNA SEQ]
• 作为根治性手术后的定期随访的一部分，我们将在1年和2年后进行随访CT扫描。 [时间范围：手术2年后的启动]
  作为根治性手术后的定期随访的一部分，我们将在1年和2年后进行随访CT扫描。应根据当地标准进行其他扫描。

这是对在术前免疫检查点抑制（CPI）中加入Domatinostat的1b期安全性，可行性和原则研究，该研究具有Nivolumab和ipilimumab。

将包括被诊断出患有的尿路上皮癌患者：

• CT2-4AN0M0或
• CT1-4AN1-3M0

PD-L1状态将决定治疗队列。在每个队列中，将随机分配患者以单独接受CPI + Domatinostat或CPI

队列A（PD-L1CPS≥10％PTS）：

• ARM A1：DOMATINOSTAT 200MG BID D1-56 + NIVOLUMAB 240 mg，Q3WK，第1天，22，43
• ARM A2：3X Nivolumab 240 mg，Q3WK，第1、22、43天

队列B（PD-L1 CP <10％PTS）：

• ARM B1：DOMATINOSTAT 200mg QD D1-56 + ipilimumab 240 mg第1天，ipilimumab 240 mg + Nivolumab 80 mg Day 22，Nivolumab 240 mg，第43天
• 手臂B2：ipilimumab 240 mg第1天，ipilimumab 240 mg + Nivolumab 80 mg天22，Nivolumab 240 mg，第43天

主要终点是新辅助DOMATINOSTAT + NIVOLUMAB +/- ipilimumab的可行性由能够在治疗开始12周内进行手术切除的患者的百分比定义，因为这对于该人群具有临床意义。

手术后，患者在第8天，第2天参加学习探访。他们进行体格检查和实验室测试的最终研究访问是在第57天（+/- 7天），预计预期会发生晚期不良事件。最后一次访问后，将根据标准临床准则遵循患者。基线和手术期间需要肿瘤活检/材料保存。

主要的次要端点是：

• 功效，定义为病理完全反应（PCR）（PT0N0或PTISN0）
• 提供所有等级毒性的估计
• 无复发生存（RFS）和总生存期（OS）一个重要的附加次要终点是转化。将确定与病理反应和RF相关的RNA特征，以及基线和切除之间免疫浸润的变化的表征。

• 药物：Domatinostat
  队列A1：第1-56天200mg竞标队列B1：第1-56天200mg QD
• 药物：Nivolumab
  队列A1：第1、22和43 240mg队列A2：第1、22和43 240mg队列B1：Day 22 80mg，第43天240mg cohort B2：Day 22 80mg，Day 43 243 240mg
  其他名称：opdivo
• 药物：ipilimumab
  队列B1：第1天240mg，第22天240mg队列B2：第1天240mg，第22 240mg
  其他名称：Yervoy

• 实验：队列A1：Domatinostat + Nivolumab
  第1-56天：DOMATINOSTAT 200 mg竞标第1天：Nivolumab 240 mg天22：Nivolumab 240 mg天43：Nivolumab 240 mg
  干预措施：

  • 药物：Domatinostat
  • 药物：Nivolumab
• 主动比较器：队列A 2：Nivolumab
  第1天：Nivolumab 240 mg天22：Nivolumab 240 mg天43：Nivolumab 240 mg
  干预：药物：Nivolumab
• 实验：队列B1：Domatinostat + ipilimumab + Nivolumab
  第1-56天：domatinostat 200 mg QD第1天：ipilimumab 240 mg天22：ipilimumab 240mg + nivolumab 80 mg天43：nivolumab 240 mg
  干预措施：

  • 药物：Domatinostat
  • 药物：Nivolumab
  • 药物：ipilimumab
• 主动比较器：队列B2：ipilimumab + Nivolumab
  第1天：ipilimumab 240 mg天22：ipilimumab 240mg + Nivolumab 80 mg天43：Nivolumab 240 mg
  干预措施：

  • 药物：Nivolumab
  • 药物：ipilimumab

纳入标准：

• 可切除的肌肉侵入UC（允许上尿路），定义为：CT2-4AN0M0或CT1-4AN1-3M0
• 世界卫生组织（WHO）绩效状态0或1。
• 尿路上皮癌是主要的组织学（> 70％）。
• 福尔马林固定的石蜡包裹（FFPE）肿瘤标本中的石蜡块中可诊断的TUR可用（或上层肿瘤的等效FFPE肿瘤标本；至少两个可用的活检核心）。
• 必须确定PD-L1状态
• 筛选实验室值必须符合以下标准：WBC≥2.0x109/L，中性粒细胞≥1.0x109/L，血小板≥100X109/L，血红蛋白≥5.5mmol/L，GFR> 30 ml/min/min，AST≤1.5x ULN，，AST≤1.5x ULN，，，，，，地Alt≤1.5x ULN，胆红素≤1.5x ULN
• 在第1天的2周内周期1的女性患者中，妊娠试验阴性测试（尿液中的βHCG）。
• 如果存在受孕的风险，则男性和女性受试者的高效避孕。在接受第一次剂量的研究药物之前，生育潜力的女性患者必须具有阴性尿液或血清妊娠试验，并且必须按照研究方案的要求遵守避孕方法

排除标准：

• 在过去的两年中，患有活性自身免疫性疾病的受试者。糖尿病患者，甲状腺功能减退症或甲状腺功能亢进症，白癜风，牛皮癣或其他轻度皮肤疾病的患者仍然可以包括在内。
• 记录了严重自身免疫性疾病的病史（例如炎症性肠病，肌无力，重症疗程）。
• 先前的CTLA-4或PD-1/PD-L1靶向免疫疗法。
• 人类免疫缺陷病毒感染，结核病或其他活性感染的已知史，需要在纳入时进行治疗。
• 丙型肝炎表面抗原或丙型肝炎核糖核酸（RNA），活性结核病或其他活性感染的阳性测试，需要在纳入时进行治疗。
• 在研究者认为，基本的医疗状况将使研究危险或掩盖不良事件的解释
• 需要使用免疫抑制药物的医疗状况，除了鼻内和吸入的皮质类固醇或全身性皮质类固醇外，其生理剂量不得超过泼尼松或等效性皮质类固醇。类固醇作为高敏反应（例如，CT扫描预科）的预性。
• 在研究药物管理前四个星期使用其他研究药物
• 在过去的两年中，恶性肿瘤，除尿路上皮癌以外，复发的可能性很大（估计> 10％）。患有低风险前列腺癌（定义为T1/T2A期，Gleason评分≤6和PSA≤10ng/ml）的患者是治疗且进行主动监测的患者。
• 怀孕和哺乳的女性患者。
• 在入学前4周内的主要手术程序或在研究过程中需要进行主要外科手术的需要，而不是进行诊断。
• 在研究前2周内的2周内，严重的感染包括但不限于感染并发症，菌血症或严重肺炎的住院治疗。
• 重大心血管疾病，例如纽约心脏协会心脏病（II级或更高），在入学前3个月内，心肌梗死，心律不齐不稳定和不稳定的绞痛。
• 需要已知可以延长QT/QTC间隔的系统性抗心律失常疗法的状况。
• QTCF间隔> 480毫秒的患者至少在筛查或长QT综合体的病史时至少有两个单独的和连续的ECG。
• 先前用于膀胱癌的静脉静脉化疗。允许先前的低剂量敏化化学疗法用于组合近代治疗或仅放射线。
• 计划使用结肠段进行尿液转移的患者。

• Domatinostat和免疫疗法的功效[时间范围：12周]
  DOMATINOSTAT和免疫疗法的功效，根据病理反应标准在膀胱切除术后膀胱切除术率后的病理完全缓解率（PCR）评估
• Domatinostat和免疫疗法的毒性[时间范围：12周]
  所有与免疫有关的毒性都将在组之间进行比较
• 无复发生存和总体生存期[时间范围：术后3年]
  在随访期间，将评估术后3年每6个月的无复发生存期。总体生存将通过电话评估
• 监测手术并发症[时间范围：手术后90天直接进行]
  围手术并发症和发病率将根据Clavien-Dindo分类进行分级
• 反应者与无响应者的免疫浸润差异[时间范围：12周]
  通过比较治疗前和后治疗后反应者和无反应者的免疫（细胞）浸润来探索耐药机制[多重免疫组织化学，RNA SEQ]
• 作为根治性手术后的定期随访的一部分，我们将在1年和2年后进行随访CT扫描。 [时间范围：术后6、12和24个月后，将进行CT扫描以评估疾病复发，以报告无复发生存期。这是给予的
  作为根治性手术后的定期随访的一部分，我们将在1年和2年后进行随访CT扫描。应根据当地标准进行其他扫描。

• Domatinostat和免疫疗法的功效[时间范围：12周]
  DOMATINOSTAT和免疫疗法的功效，根据病理反应标准在膀胱切除术后膀胱切除术率后的病理完全缓解率（PCR）评估
• Domatinostat和免疫疗法的毒性[时间范围：12周]
  所有与免疫有关的毒性都将在组之间进行比较
• 无复发生存和总体生存期[时间范围：术后3年]
  在随访期间，将评估术后3年每6个月的无复发生存期。总体生存将通过电话评估
• 监测手术并发症[时间范围：手术后90天直接进行]
  围手术并发症和发病率将根据Clavien-Dindo分类进行分级
• 反应者与无响应者的免疫浸润差异[时间范围：12周]
  通过比较治疗前和后治疗后反应者和无反应者的免疫（细胞）浸润来探索耐药机制[多重免疫组织化学，RNA SEQ]
• 作为根治性手术后的定期随访的一部分，我们将在1年和2年后进行随访CT扫描。 [时间范围：手术2年后的启动]
  作为根治性手术后的定期随访的一部分，我们将在1年和2年后进行随访CT扫描。应根据当地标准进行其他扫描。

这是对在术前免疫检查点抑制（CPI）中加入Domatinostat的1b期安全性，可行性和原则研究，该研究具有Nivolumab和ipilimumab。

将包括被诊断出患有的尿路上皮癌患者：

• CT2-4AN0M0或
• CT1-4AN1-3M0

PD-L1状态将决定治疗队列。在每个队列中，将随机分配患者以单独接受CPI + Domatinostat或CPI

队列A（PD-L1CPS≥10％PTS）：

• ARM A1：DOMATINOSTAT 200MG BID D1-56 + NIVOLUMAB 240 mg，Q3WK，第1天，22，43
• ARM A2：3X Nivolumab 240 mg，Q3WK，第1、22、43天

队列B（PD-L1 CP <10％PTS）：

• ARM B1：DOMATINOSTAT 200mg QD D1-56 + ipilimumab 240 mg第1天，ipilimumab 240 mg + Nivolumab 80 mg Day 22，Nivolumab 240 mg，第43天
• 手臂B2：ipilimumab 240 mg第1天，ipilimumab 240 mg + Nivolumab 80 mg天22，Nivolumab 240 mg，第43天

主要终点是新辅助DOMATINOSTAT + NIVOLUMAB +/- ipilimumab的可行性由能够在治疗开始12周内进行手术切除的患者的百分比定义，因为这对于该人群具有临床意义。

手术后，患者在第8天，第2天参加学习探访。他们进行体格检查和实验室测试的最终研究访问是在第57天（+/- 7天），预计预期会发生晚期不良事件。最后一次访问后，将根据标准临床准则遵循患者。基线和手术期间需要肿瘤活检/材料保存。

主要的次要端点是：

• 功效，定义为病理完全反应（PCR）（PT0N0或PTISN0）
• 提供所有等级毒性的估计
• 无复发生存（RFS）和总生存期（OS）一个重要的附加次要终点是转化。将确定与病理反应和RF相关的RNA特征，以及基线和切除之间免疫浸润的变化的表征。

• 药物：Domatinostat
  队列A1：第1-56天200mg竞标队列B1：第1-56天200mg QD
• 药物：Nivolumab
  队列A1：第1、22和43 240mg队列A2：第1、22和43 240mg队列B1：Day 22 80mg，第43天240mg cohort B2：Day 22 80mg，Day 43 243 240mg
  其他名称：opdivo
• 药物：ipilimumab
  队列B1：第1天240mg，第22天240mg队列B2：第1天240mg，第22 240mg
  其他名称：Yervoy

• 实验：队列A1：Domatinostat + Nivolumab
  第1-56天：DOMATINOSTAT 200 mg竞标第1天：Nivolumab 240 mg天22：Nivolumab 240 mg天43：Nivolumab 240 mg
  干预措施：

  • 药物：Domatinostat
  • 药物：Nivolumab
• 主动比较器：队列A 2：Nivolumab
  第1天：Nivolumab 240 mg天22：Nivolumab 240 mg天43：Nivolumab 240 mg
  干预：药物：Nivolumab
• 实验：队列B1：Domatinostat + ipilimumab + Nivolumab
  第1-56天：domatinostat 200 mg QD第1天：ipilimumab 240 mg天22：ipilimumab 240mg + nivolumab 80 mg天43：nivolumab 240 mg
  干预措施：

  • 药物：Domatinostat
  • 药物：Nivolumab
  • 药物：ipilimumab
• 主动比较器：队列B2：ipilimumab + Nivolumab
  第1天：ipilimumab 240 mg天22：ipilimumab 240mg + Nivolumab 80 mg天43：Nivolumab 240 mg
  干预措施：

  • 药物：Nivolumab
  • 药物：ipilimumab

纳入标准：

• 可切除的肌肉侵入UC（允许上尿路），定义为：CT2-4AN0M0或CT1-4AN1-3M0
• 世界卫生组织（WHO）绩效状态0或1。
• 尿路上皮癌是主要的组织学（> 70％）。
• 福尔马林固定的石蜡包裹（FFPE）肿瘤标本中的石蜡块中可诊断的TUR可用（或上层肿瘤的等效FFPE肿瘤标本；至少两个可用的活检核心）。
• 必须确定PD-L1状态
• 筛选实验室值必须符合以下标准：WBC≥2.0x109/L，中性粒细胞≥1.0x109/L，血小板≥100X109/L，血红蛋白≥5.5mmol/L，GFR> 30 ml/min/min，AST≤1.5x ULN，，AST≤1.5x ULN，，，，，，地Alt≤1.5x ULN，胆红素≤1.5x ULN
• 在第1天的2周内周期1的女性患者中，妊娠试验阴性测试（尿液中的βHCG）。
• 如果存在受孕的风险，则男性和女性受试者的高效避孕。在接受第一次剂量的研究药物之前，生育潜力的女性患者必须具有阴性尿液或血清妊娠试验，并且必须按照研究方案的要求遵守避孕方法

排除标准：

• 在过去的两年中，患有活性自身免疫性疾病的受试者。糖尿病患者，甲状腺功能减退' target='_blank'>甲状腺功能减退症或甲状腺功能亢进' target='_blank'>甲状腺功能亢进症，白癜风，牛皮癣或其他轻度皮肤疾病的患者仍然可以包括在内。
• 记录了严重自身免疫性疾病的病史（例如炎症性肠病，肌无力，重症疗程）。
• 先前的CTLA-4或PD-1/PD-L1靶向免疫疗法。
• 人类免疫缺陷病毒感染，结核病或其他活性感染的已知史，需要在纳入时进行治疗。
• 丙型肝炎表面抗原或丙型肝炎核糖核酸（RNA），活性结核病或其他活性感染的阳性测试，需要在纳入时进行治疗。
• 在研究者认为，基本的医疗状况将使研究危险或掩盖不良事件的解释
• 需要使用免疫抑制药物的医疗状况，除了鼻内和吸入的皮质类固醇或全身性皮质类固醇外，其生理剂量不得超过泼尼松或等效性皮质类固醇。类固醇作为高敏反应（例如，CT扫描预科）的预性。
• 在研究药物管理前四个星期使用其他研究药物
• 在过去的两年中，恶性肿瘤，除尿路上皮癌以外，复发的可能性很大（估计> 10％）。患有低风险前列腺癌（定义为T1/T2A期，Gleason评分≤6和PSA≤10ng/ml）的患者是治疗且进行主动监测的患者。
• 怀孕和哺乳的女性患者。
• 在入学前4周内的主要手术程序或在研究过程中需要进行主要外科手术的需要，而不是进行诊断。
• 在研究前2周内的2周内，严重的感染包括但不限于感染并发症，菌血症或严重肺炎的住院治疗。
• 重大心血管疾病，例如纽约心脏协会心脏病（II级或更高），在入学前3个月内，心肌梗死，心律不齐不稳定和不稳定的绞痛。
• 需要已知可以延长QT/QTC间隔的系统性抗心律失常疗法的状况。
• QTCF间隔> 480毫秒的患者至少在筛查或长QT综合体的病史时至少有两个单独的和连续的ECG。
• 先前用于膀胱癌的静脉静脉化疗。允许先前的低剂量敏化化学疗法用于组合近代治疗或仅放射线。
• 计划使用结肠段进行尿液转移的患者。